Sepheo Ho lekola liketsahalo tse mpe tse amanang le fosfomycin (AEs) le pharmacokinetics le liphetoho tsa maemo a sodium ho masea a sa tsoa tsoaloa a nang le sepsis ea bongaka.
Pakeng tsa Hlakubele 2018 le Hlakola 2019, masea a 120 a lilemo tse ≤28 a fumane lithibela-mafu tse tloaelehileng tsa tlhokomelo (SOC) bakeng sa sepsis: ampicillin le gentamicin.
Ho kenella Re ile ra abela halofo ea barupeluoa ho fumana intravenous fosfomycin e eketsehileng e lateloang ke oral fosfomycin ka tekanyo ea 100 mg/kg habeli ka letsatsi bakeng sa matsatsi a 7 (SOC-F) le ho lateloa ka matsatsi a 28.
Liphetho tsa masea a 61 le 59 a lilemo tse 0-23 li ile tsa abeloa SOC-F le SOC, ka ho latellana.Ha hona bopaki ba hore fosfomycin e na le phello ho serum.sodiumkapa litla-morao tsa gastrointestinal.Nakong ea 1560 le 1565 ea ho shebella matsatsi a masea, re hlokometse 50 AEs ho barupeluoa ba 25 ba SOC-F le ba 34 ba SOC, ka ho latellana (liketsahalo tsa 2.2 vs 3.2 / matsatsi a 100 a masea; phapang ea tekanyo -0.95 liketsahalo tsa masea / masea ) letsatsi (95% CI -2.1 ho 0.20)).Barupeluoa ba bane ba SOC-F le ba bararo ba SOC ba shoele.Ho tloha ho 238 pharmacokinetic sampuli, mohlala o bontšitse hore bana ba bangata ba hloka tekanyo ea 150 mg / kg ka methapo ka makhetlo a mabeli ka letsatsi ho finyella lipakane tsa pharmacodynamic, le bakeng sa masea a <matsatsi a 7 kapa boima ba <1500 g letsatsi le letsatsi Tekanyetso e fokotsehile ho 100 mg/kg habeli.
Qetello le Bohlokoa ba Fosfomycin e ka khona e le khetho e theko e tlaase ea kalafo bakeng sa neonatal sepsis ka mokhoa o bonolo oa tekanyetso.Tsireletso ea eona e hloka ho ithutoa ka sehlopha se seholoanyane sa masea a kenang sepetlele, ho kenyeletsoa masea a pele ho nako kapa bakuli ba kulang haholo. khahlanong le likokoana-hloko tse nang le kutloelo-bohloko, kahoo ho kgothaletswa ho sebelisa fosfomycin hammoho le moemeli e mong oa antibacterial.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ena ke sengoloa sa phihlello se bulehileng se ajoa tlasa laesense ea Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), e lumellang ba bang ho kopitsa, ho aba bocha, ho remix, ho fetola le ho aha mosebetsi ona molemong ofe kapa ofe, ha feela o qotsitsoe ka nepo Mosebetsi oa mantlha. ho fanoe, ho fanoe ka sehokelo sa laesense, le pontšo ea hore na ho entsoe liphetoho.Bona: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Ho hanyetsa likokoana-hloko ho baka tšokelo bophelong ba masea a sa tsoa tsoaloa 'me ho na le tlhokahalo e potlakileng ea mekhoa e mecha ea phekolo e ka rekoang.
Ho na le moroalo o moholo oa sodium ka intravenous fosfomycin, 'me litokisetso tsa molomo tsa fosfomycin li na le fructose e ngata, empa ho na le lintlha tse fokolang tsa polokeho ho masea a sa tsoa tsoaloa.
Litlhahiso tsa litekanyetso tsa bana le tsa masea bakeng sa intravenous fosfomycin lia fapana, 'me ha ho na mekhoa e hatisitsoeng ea ho noa ka molomo.
Intravenous le molomo fosfomycin ka 100 mg/kg habeli ka letsatsi, ka ho latellana, ha e na phello ho serum.sodiumkapa litla-morao tsa mala.
Bana ba bangata ba ka hloka intravenous fosfomycin 150 mg/kg habeli ka letsatsi ho fihlela sepheo sa katleho, 'me ho masea a ka tlase ho matsatsi a 7 kapa boima bo ka tlase ho 1500 g, intravenous fosfomycin 100 mg/kg habeli ka letsatsi.
Fosfomycin e na le monyetla oa ho kopanngoa le li-antimicrobial tse ling ho phekola neonatal sepsis ntle le tšebeliso ea carbapenems sebakeng sa ho eketseha ha antimicrobial resistance.
Antimicrobial resistance (AMR) e ama ka tsela e sa lekanyetsoang baahi ba linaha tse nang le chelete e tlaase le e bohareng (LMICs). Phokotso ea ho shoa ha masea a masea e ne e le tlaase ho feta bana ba baholoanyane, bonyane kotara ea mafu a masea a bakoang ke tšoaetso.1 AMR e mpefatsa moroalo ona, e nang le likokoana-hloko tse hanyetsanang le lithethefatsi tse ngata (MDR) tse etsang karolo ea 30 lekholong ea mafu a neonatal sepsis lefatšeng ka bophara.2
WHO e khothaletsa ampicillin,penicillin, kapa cloxacillin (haeba tšoaetso ea S. aureus e belaelloa) hammoho le gentamicin (mola oa pele) le cephalosporins ea moloko oa boraro (mola oa bobeli) bakeng sa phekolo ea matla ea neonatal sepsis.3 Hammoho le extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) le carbapenemase, li-isolates tsa kliniki tsa 4 hangata li tlalehoa hore ha li na kutloelo-bohloko ho mofuta ona.5 Ho boloka carbapenems ke habohlokoa bakeng sa taolo ea MDR, 6 le ho tsosolosoa ha lithibela-mafu tsa setso ho buelloa ho sebetsana le ho hloka lithibela-mafu tse ncha tse theko e tlaase.7
Fosfomycin ke motsoako oa phosphonic acid e seng mong'a ntlo e nkuoeng e le "bohlokoa" ke WHO.8 Fosfomycin ke bactericidal9 mme e bonts'a ts'ebetso khahlano le libaktheria tsa Gram-positive le Gram-negative, ho kenyeletsoa Staphylococcus aureus e hananang le methicillin, vancomycin-resistant ESBL bahlahisi mme e ka 'na ea kenella ka biofilm.10 Fosfomycin e bontšitse in vitro synergy le aminoglycosides le carbapenems 11 12 'me e atisa ho sebelisoa ho batho ba baholo ba nang le tšoaetso ea MDR ea moroto.13
Hona joale ho na le litlhahiso tse hanyetsanang bakeng sa dosing ea intravenous fosfomycin ho bana, ho tloha ho 100 ho ea ho 400 mg / kg / letsatsi, ho se na mokhoa o hatisitsoeng oa ho noa ka molomo. 25-50 mg / kg.14 15 Protein e tlamang e ne e le nyenyane, 'me likhahla tse phahameng li ne li lumellana le lintlha tsa batho ba baholo.16 17 Liphello tsa likokoana-hloko li ne li nkoa li amahanngoa le nako e ka holimo ho bonyane ba inhibitory concentration (MIC) 16 kapa sebaka se tlas'a lekhalo. (AUC): karo-karolelano ea MIC.18 19
Kakaretso ea litlaleho tsa linyeoe tse 84 tsa masea a fumanang intravenous fosfomycin ka 120-200 mg / kg / letsatsi e bontšitse hore e mameletse hantle.20-24 Chefo e bonahala e le tlase ho batho ba baholo le bana ba baholo.25 Leha ho le joalo, fosfomycin ea parenteral e na le 14.4 mmol/ 330 mg sodium ka gram-e ka 'nang ea ameha ka tšireletso bakeng sa bana ba sa tsoa tsoaloa bao sodium ea bona e ts'oanelang ho ts'oaroa ka tsela e fapaneng le nako ea bokhachane (GA) .26 Ho phaella moo, fosfomycin ea molomo e na le mojaro o phahameng oa fructose (~ 1600 mg / kg / letsatsi), e ka bakang mala a mala. litla-morao le ho ama litekanyo tsa mokelikeli.27 28
Re ne re ikemiselitse ho hlahloba liphetoho tsa pharmacokinetics (PK) le boemo ba sodium ho bana ba sa tsoa tsoaloa ba sepsis, hammoho le liketsahalo tse mpe (AEs) tse amanang le methapo e latelang ea fosfomycin ea molomo.
Re ile ra etsa liteko tse laoloang ka mokhoa o sa reroang ho bapisa litekanyetso tsa tlhokomelo (SOC) lithibela-mafu feela ka SOC hammoho le IV e lateloang ke oral fosfomycin in neonates with clinical sepsis Sepetlele sa Kilifi County (KCH), Kenya.
Bana bohle ba sa tsoa tsoaloa ba amoheloang ho KCH ba ile ba hlahlojoa.Mekhahlelo ea ho kenyelletsa e ne e le: lilemo ≤28 matsatsi, boima ba 'mele> 1500 g, boimana> libeke tse 34, le litekanyetso tsa lithibela-mafu tse kenang methapong ea tataiso ea WHO3 le Kenya29. Haeba CPR e hlokahala, Kereiti ea 3 hypoxic-ischemic encephalopathy, 30 sodium ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, jaundice e hlokang phapanyetsano, allergy kapa contraindication ho fosfomycin, e leng pontšo e khethehileng ea sehlopha se seng sa lefu la lithibela-mafu, lesea le sa tsoa tsoaloa le ne le qheleloa ka thōko sepetleleng se seng kapa che Kilifi County (Setšoantšo sa 1 ).
Leka flowchart.Palo ena ea mantlha e entsoe ke CWO bakeng sa buka ena e ngotsoeng ka letsoho.CPR, cardiopulmonary resuscitation;HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy;IV, ho kenngoa methapong;SOC, maemo a tlhokomelo;SOC-F, maemo a tlhokomelo hammoho le fosfomycin.*Masosa a kenyelletsa 'm'e (46) kapa ho kula ho matla (6) ka mor'a ho buuoa, ho tsoa sepetlele (3), ho tsoa sepetlele khahlanong le khothaletso (3), ho lahloa ke 'mè (1) le ho kenya letsoho thuto e 'ngoe (1) .†Morupeluoa e mong oa SOC-F o shoele ka mor'a ho qeta ho latela (Letsatsi la 106).
Barupeluoa ba ngolisitsoe nakong ea lihora tsa 4 tsa tekanyo ea pele ea lithibela-mafu tsa SOC ho fihlela Loetse 2018, ha litokiso tsa protocol li atolositse sena ho isa nakong ea lihora tse 24 ho kenyelletsa ho amoheloa ka bosiu bo le bong.
Barupeluoa ba ne ba abetsoe (1: 1) ho tsoela pele ka lithibela-mafu tsa SOC feela kapa ho amohela SOC hammoho le (ho fihlela) matsatsi a 7 a fosfomycin (SOC-F) ho sebelisa kemiso ea randomisation e nang le boholo ba block block (Supplementary Figure S1 online). E patiloe ka ho latellana. dienfelopo tse tiisitsoeng tse nang le dinomoro.
Ho ea ka litataiso tsa WHO le tsa bana ba Kenya, li-SOC li kenyelletsa ampicillin kapa cloxacillin (haeba ho belaelloa tšoaetso ea staphylococcal) hammoho le gentamicin e le lithibela-mafu tsa pele, kapa cephalosporins ea moloko oa boraro (mohlala, ceftriaxone) e le lithibela-mafu tsa mofuta oa bobeli.3 29 -F o ile a boela a amohela intravenous fosfomycin bonyane lihora tse 48, ho fetola molomo ha lijo tse lekaneng li lumelloa ho nka ho monya ho lekaneng ha moriana oa molomo.Fosfomycin (intravenous kapa oral) e ne e tsamaisoa ka matsatsi a 7 kapa ho fihlela ho tsoa, ho sa tsotellehe hore na ho etsahetse eng pele.Fomicyt 40 mg/mL fosfomycin sodium solution bakeng sa intravenous infusion (Infectopharm, Germany) le Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin calcium suspension for oral administration (Laboratorios ERN, Spain) habeli ka letsatsi le 100 mg/kg/dose e tsamaisoang.
Barupeluoa ba ile ba lateloa ka matsatsi a 28. Barupeluoa bohle ba ne ba hlokomeloa ka setsing se le seng se itšetlehileng haholo ho laola tlhokomelo ea AE. Lipalo tse feletseng tsa mali le biochemistry (ho akarelletsa le sodium) li ile tsa etsoa ha ho amoheloa, matsatsi a 2 le 7, 'me li phetoa haeba li bontšitsoe ka bongaka. li ngotsoe ho latela MedDRA V.22.0.Bothata bo ne bo arotsoe ho ea ka DAIDS V.2.1.AEs e ile ea lateloa ho fihlela qeto ea bongaka kapa e ahloloa e sa foleng le e tsitsitseng nakong ea phekolo. sechabeng sena, ho kenyelletsa le ho senyeha ho ka bang teng nakong ea tsoalo (protocol in Supplementary file 1 online).
Ka mor'a IV ea pele le ea pele ea fosfomycin ea molomo, bakuli ba abetsoeng ho SOC-F ba ne ba khethiloe ka nako e le 'ngoe pele (5, 30, kapa metsotso ea 60) le e' ngoe ea morao (2, 4, kapa 8 hora) PK sampole. bakeng sa barupeluoa ba neng ba ntse ba le sepetlele ka letsatsi la 7. Li-sampuli tsa cerebrospinal fluid (CSF) li ile tsa bokelloa ho tloha ho kliniki e bontšitsoeng ho phunyeha ha lumbar (LP) .Sample processing le litekanyo tsa fosfomycin li hlalositsoe ho Supplementary file 2 inthaneteng.
Re hlahlobile lintlha tsa kamohelo lipakeng tsa 2015 le 2016 mme ra bala hore palo e akaretsang ea sodium ea masea a masea a 1785 a boima ba > 1500 g e ne e le 139 mmol/L (SD 7.6, range 106-198). Ho sa kenyeletsoe masea a 132 a nang le serum sodium>150 mmol/L (ea rona mekhoa ea ho khetholla), masea a setseng a 1653 a ne a e-na le sodium e lekaneng ea 137 mmol / L (SD 5.2) . Mohlala oa boholo ba 45 ka sehlopha o ile oa baloa ho netefatsa hore phapang ea 5 mmol / L ho sodium ea plasma letsatsing la 2 e ka ba teng. e ikemiselitse ka matla a> 85% ho latela data ea kabo ea sodium ea lehae.
Bakeng sa PK, mohlala oa boholo ba 45 o fane ka> 85% matla a ho lekanya li-parameter tsa PK bakeng sa tumello, boholo ba kabo, le bioavailability, le 95% CIs e hakantsoeng ho sebelisa lipapiso ka ho nepahala ha ≥20%.Ho finyella sena, mohlala oa batho ba baholo e ne e sebelisoa, ho lekanya lilemo le boholo ho masea a sa tsoa tsoaloa, ho eketsa ho monya ka mokhoa oa pele le ho nahanoang hore ke bioavailability.31 Ho lumella lisampole tse sieo, re ne re ikemiselitse ho hira bana ba 60 ka sehlopha.
Liphapang tsa litekanyetso tsa motheo li ile tsa lekoa ho sebelisoa tlhahlobo ea χ2, tlhahlobo ea t-test ea Seithuti, kapa tlhahlobo ea boemo ba Wilcoxon. Phapang ea letsatsi la 2 le letsatsi la 7 sodium, potassium, creatinine, le alanine aminotransferase li ile tsa lekoa ho sebelisoa tlhahlobo ea covariance e lokiselitsoeng bakeng sa litekanyetso tsa motheo. Bakeng sa li-AEs, liketsahalo tse mpe tse tebileng (SAEs), le liketso tse mpe tsa lithethefatsi, re sebelisitse STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Litekanyetso tse thehiloeng ho mehlala ea li-parameter tsa PK li ile tsa etsoa ho NONMEM V.7.4.32 ho sebelisoa litekanyetso tsa maemo a pele le litšebelisano, lintlha tse feletseng tsa tsoelo-pele ea mohlala oa PK le lipapiso li fanoa libakeng tse ling.32
Tlhokomelo ea sebaka sa marang-rang e entsoe ke DNDi/GARDP, ka tlhokomelo e fanoeng ke komiti e ikemetseng ea ts'ireletso ea data le tlhokomelo.
Pakeng tsa la 19 Hlakubele 2018, le la 6 Hlakubele 2019, bana ba 120 ba masea (61 SOC-F, 59 SOC) ba ngolisitsoe (setšoantšo sa 1), bao 42 ho bona (35%) ba ngolisitsoeng pele ho ntlafatso ea protocol.Sehlopha.Median (IQR) lilemo, boima le GA e ne e le letsatsi le 1 (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) le libeke tse 39 (38-40), ka ho latellana. Litšobotsi tsa motheo le litekanyetso tsa laboratori li hlahisoa ho Lethathamo la 1 le Inthaneteng Tlatsetso Tafole S1.
Bacteremia e ile ea fumanoa ho masea a mabeli (Supplementary Table S2 Inthaneteng) 2 ea masea a 55 a fumaneng LP a ne a e-na le meningitis e tiisitsoeng ka laboratory (Streptococcus agalactiae bacteremia e nang le CSF leukocytes ≥20 lisele / µL (SOC-F); positive Streptococcus anti pneumoniae pneumoniae le CSF leukocyte ≥ 20 lisele /µL (SOC)).
Ngoana a le mong oa SOC-F o ile a fumana feela li-antimicrobial tsa SOC ka phoso 'me a qheleloa ka thoko tlhahlobisong ea PK. Li-SOC-F tse peli le SOC Neonatal e le 'ngoe li ile tsa hula tumello - ho kenyeletsoa le data ea pele ho ho hula. Bohle ntle le ba babeli ba barupeluoa ba SOC (cloxacillin plus gentamicin (n=1 ) le ceftriaxone (n=1)) li amohetse ampicillin hammoho le gentamicin ha li amoheloa.Online Supplementary Table S3 e bontša metsoako ea lithibela-mafu e sebelisoang ho barupeluoa ba fumaneng lithibela-mafu ntle le ampicillin hammoho le gentamicin ha ba amoheloa kapa ka mor'a phetoho ea phekolo.Barupeluoa ba leshome ba SOC-F ba ile ba fetoloa. ho ea kalafo ea bobeli ka lebaka la ho mpefala ha kliniki kapa meningitis, bao ba bahlano ba bona ba neng ba le pele ho sampuli ea bone ea PK (Supplementary Table S3 online) .
Barupeluoa ba tšeletseng (ba bane ba SOC-F, ba babeli ba SOC) ba ile ba shoela sepetlele (Setšoantšo sa 1) .Morupeluoa a le mong oa SOC o shoele matsatsi a 3 ka mor'a ho tsoa (letsatsi la 22) . 106 (ka ntle ho tatellano ea thuto);lintlha li ne li kenyelelitsoe ho fihlela letsatsing la 28. Bana ba bararo ba SOC-F ba ile ba lahleheloa ke ho lateloa. Kakaretso ea masea / matsatsi a ho shebella SOC-F le SOC e ne e le 1560 le 1565, ka ho latellana, tseo 422 le 314 li neng li le sepetlele.
Ka Letsatsi la 2, tekanyo ea (SD) ea sodium ea plasma bakeng sa barupeluoa ba SOC-F e ne e le 137 mmol / L (4.6) khahlanong le 136 mmol / L (3.7) bakeng sa barupeluoa ba SOC;ho bolela phapang + 0.7 mmol / L (95% CI) -1.0 ho +2.4) .Ka letsatsi la 7, tekanyo ea sodium (SD) e ne e le 136 mmol / L (4.2) le 139 mmol / L (3.3);ho bolela phapang -2.9 mmol / L (95% CI -7.5 ho + 1.8) (Letlapa la 2).
Ka letsatsi la 2, palo ea potasiamo e bolelang (SD) ho SOC-F e ne e le tlase hanyane ho feta masea a SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), phapang -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 ho ea ho -0.1).Ho ne ho se na bopaki ba hore likarolo tse ling tsa laboratori li fapane pakeng tsa lihlopha tse peli (Letlapa la 2).
Re hlokometse li-AE tse 35 ho barupeluoa ba 25 ba SOC-F le 50 AEs ho barupeluoa ba 34 ba SOC;Liketsahalo tsa 2.2 / matsatsi a 100 a masea le liketsahalo tsa 3.2 / matsatsi a 100 a masea, ka ho latellana: IRR 0.7 (95% CI 0.4 ho 1.1), liketsahalo tsa IRD -0.9 / matsatsi a 100 a masea (95% CI -2.1 ho +0.2, p = 0.11).
Li-SAE tse leshome le metso e 'meli li etsahetse ho barupeluoa ba 11 ba SOC-F le 14 SAE ho barupeluoa ba 12 ba SOC (liketsahalo tsa SOC 0.8 / matsatsi a masea a 100 vs 1.0 liketsahalo / matsatsi a 100 a masea; IRR 0.8 (95% CI 0.4 ho 1.8) , IRD / 100 liketsahalong. matsatsi (95% CI -0.9 ho +0.5, p=0.59) Hypoglycemia e ne e le AE e tloaelehileng haholo (5 SOC-F le 6 SOC); 3 ho 4 sehlopheng se seng le se seng 3 SOC-F le 4 barupeluoa ba SOC ba ne ba e-na le mokhoa o itekanetseng kapa o matla haholo. thrombocytopenia mme ba ne ba sebetsa hantle ntle le tšelo ea platelet letsatsing la 28. Barupeluoa ba 13 ba SOC-F le ba 13 ba SOC ba ne ba e-na le AE e khetholloang e le "e lebeletsoeng" (Supplementary Table S5 online) Barupeluoa ba 3 SOC ba ile ba amoheloa hape (pneumonia (n=2) le febrile disease (n=1)) Bohle ba ile ba lelekoa hae ba ntse ba phela.Morupeluoa e mong oa SOC-F o ne a e-na le lekhopho le fokolang la perineal 'me e mong oa SOC-F o ne a e-na le letšollo le itekanetseng matsatsi a 13 ka mor'a ho tsoa, ka bobeli li rarollotsoe ntle le ho latela. Li-AEs li rarollotsoe 'me tse 27 li rarollotsoe ntle le phetoho kapa sequelae e rarollotsoeng (online Supplementary Table S6) Ha ho li-AE tse amanang le lithethefatsi tse ithutoang..
Bonyane sampuli e le 'ngoe ea PK e entsoeng ka methapo e ile ea bokelloa ho tsoa ho barupeluoa ba 60. Barupeluoa ba mashome a mahlano a metso e mehlano ba ile ba fana ka li-sampuli tse 'nè tse feletseng,' me barupeluoa ba 5 ba fana ka mehlala e sa fellang. 119 bakeng sa fosfomycin ea molomo) le mehlala ea 15 CSF e ile ea hlahlojoa. Ha ho mehlala e nang le maemo a fosfomycin ka tlase ho moeli oa palo.
Tsoelo-pele ea mohlala oa PK ea baahi le liphetho tsa ho etsisa li hlalositsoe ka ho qaqileng libakeng tse ling.32 Ka bokhutšoanyane, mohlala oa likarolo tse peli tsa PK tse nang le karolo e eketsehileng ea CSF li fane ka boitsebiso bo nepahetseng, ka tumello le molumo ka boemo bo tsitsitseng bakeng sa barupeluoa ba tloaelehileng (boima ba 'mele (boima ba 'mele) WT) 2805 g, lilemo tsa pelehi (PNA) letsatsi la 1, lilemo tsa postmenstrual (PMA) libeke tsa 40) e ne e le 0.14 L / hora (0.05 L / hora / kg) le 1.07 L (0.38 L / kg), ka ho latellana. Ho phaella ho tsitsitseng kholo ea allometric le kholo e lebelletsoeng ea PMA e thehiloeng ts'ebetsong ea renal31, PNA e amahanngoa le ho eketseha ha tumello nakong ea beke ea pele ea pelehi. Tekanyo e thehiloeng ho mohlala ea bioavailability ea molomo e ne e le 0.48 (95% CI 0.35 ho 0.78) le cerebrospinal fluid / plasma ratio e ne e le 0.32 (95% CI 0,27 ho 0,41).
Online Supplementary Figure S2 e bonts'a liprofaele tsa nako ea mahloriso ea plasma ea boemo bo tsitsitseng. Lipalo 2 le 3 li hlahisa AUC Probability of Target Attainment (PTA) bakeng sa palo ea batho ba ithutoang (boima ba 'mele> 1500 g): thresholds MIC for bacteriostasis, 1-log ho bolaea, le ho thibela ho hanyetsa, ho sebelisa litekanyo tsa MIC ho tsoa ho masea a manyenyane.data ho infer.Ka lebaka la keketseho e potlakileng ea tumello bekeng ea pele ea bophelo, lipapiso li ile tsa hlophisoa ka ho eketsehileng ke PNA (Supplementary Table S7 online).
Lipheo tsa monyetla tse fihletsoeng ka intravenous fosfomycin.Neonatal subpopulations.Sehlopha sa 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 matsatsi (n=4391), Sehlopha sa 2: WT >1.5 kg +PNA >7 matsatsi (n=2798), Sehlopha sa 3: WT ≤1.5 kg + PNA ≤7 Matsatsi (n = 1534), Sehlopha sa 4: WT ≤1.5 kg + PNA > matsatsi a 7 (n = 1277) . Lihlopha tsa 1 le 2 li ne li emela bakuli ba tšoanang le ba ileng ba finyella litekanyetso tsa rona tsa ho kenyelletsa. Lihlopha tsa 3 le 4 emela extrapolations ho bana ba sa ithutoang pele ho nako ea masea a ka har'a baahi ba rōna.Palo ena ea pele e entsoe ke ZK bakeng sa buka ena e ngotsoeng ka letsoho.BID, habeli ka letsatsi;IV, ente ka methapo;MIC, khatello e fokolang ea inhibitory;PNA, lilemo tsa ka mor'a ho pepa;WT, boima.
Sepheo sa Probabilistic se fihletsoeng ka litekanyo tsa molomo tsa fosfomycin.Litlaleho tsa Neonatal subpopulations.Sehlopha sa 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 matsatsi (n=4391), Sehlopha sa 2: WT >1.5 kg +PNA >7 matsatsi (n=2798), Sehlopha sa 3: WT ≤1.5 kg + PNA ≤7 Matsatsi (n=1534), Sehlopha sa 4: WT ≤1.5 kg + PNA > matsatsi a 7 (n=1277) .Lihlopha tsa 1 le 2 li ne li emela bakuli ba tšoanang le ba ileng ba finyella litekanyetso tsa rona tsa ho kenyelletsa. Lihlopha 3 'me 4 e emela extrapolation ea masea a sa tsoa tsoaloa a sebelisa boitsebiso ba ka ntle bo sa ithutoang ho baahi ba rona.Palo ena ea pele e entsoe ke ZK bakeng sa buka ena e ngotsoeng ka letsoho.BID, habeli ka letsatsi;MIC, khatello e fokolang ea inhibitory;PNA, lilemo tsa ka mor'a ho pepa;PO, ka molomo;WT, boima.
Bakeng sa likokoana-hloko tse nang le MIC> 0.5 mg / L, khatello ea ho hanyetsa ha ea ka ea finyelloa ka mokhoa o ts'oanang le mekhoa leha e le efe ea li-dosing tsa mock (Figure 2 le 3) . Bakeng sa 100 mg / kg iv habeli ka letsatsi, bacteriostasis e ile ea finyelloa ka MIC ea 32 mg / L. ea 100% PTA likarolong tsohle tse 'nè tse soma (Setšoantšo sa 2) . Mabapi le polao ea 1-log, bakeng sa lihlopha tsa 1 le 3 tse nang le matsatsi a PNA ≤7, PTA e ne e le 0.84 le 0.96 le 100 mg / kg iv habeli ka letsatsi le MIC e ne e le 32 mg / L, empa sehlopha se ne se e-na le PTA e tlaase, 0.19 le 0.60 bakeng sa 2 le 4 PNA> matsatsi a 7, ka ho latellana.Ka 150 le 200 mg / kg ka makhetlo a mabeli ka letsatsi ka intravenously, 1-log e bolaea PTA e ne e le 0.64 le 0.90 bakeng sa sehlopha sa 2 le 0.91 le 0.98 bakeng sa sehlopha sa 4, ka ho latellana.
Litekanyetso tsa PTA bakeng sa lihlopha tsa 2 le 4 ho 100 mg / kg ka molomo habeli ka letsatsi e ne e le 0.85 le 0.96, ka ho latellana (Setšoantšo sa 3), 'me litekanyetso tsa PTA tsa lihlopha tsa 1-4 e ne e le 0.15, 0.004, 0.41, le 0.05 ho 32 mg / L, ka ho latellana.Bolaea 1-log tlas'a MIC.
Re fane ka bopaki ba fosfomycin ka 100 mg / kg / dose ka makhetlo a mabeli ka letsatsi ho masea a se nang bopaki ba tšitiso ea plasma sodium (intravenous) kapa lets'ollo la osmotic (oral) ha le bapisoa le SOC. Sepheo sa rona se ka sehloohong sa tšireletso, ho lemoha phapang pakeng tsa maemo a sodium ea plasma pakeng tsa lihlopha tse peli tsa phekolo letsatsing la 2, li ne li e-na le matla a lekaneng.Le hoja boholo ba mohlala oa rona bo ne bo le bonyenyane haholo ho fumana phapang pakeng tsa lihlopha liketsahalong tse ling tsa tšireletso, bana bohle ba sa tsoa tsoaloa ba ne ba behiloe leihlo ka hloko 'me liketsahalo tse tlalehiloeng li thusa ho fana ka bopaki ba ho tšehetsa tšebeliso e ka bang teng ea fosfomycin ho sena. baahi ba hlaselehang habonolo ba nang le sepsis alternative empiric therapy.Leha ho le joalo, netefatso ea liphetho tsena ho lihlopha tse kholoanyane le tse matla haholo e tla ba tsa bohlokoa.
Re ne re ikemiselitse ho hira masea ≤28 matsatsi a lilemo 'me ha rea ka ra kenyelletsa ka mokhoa o ikhethileng ho belaelloang hore ho na le sepsis ea pele ho nako.Leha ho le joalo, 86% ea masea a ile a kenngoa sepetlele ka beke ea pele ea bophelo, ho tiisa moroalo o moholo oa ho kula ha lesea la pele ho lesea le tlalehiloeng ka LMICs tse tšoanang.33 -36 Likokoana-hloko tse bakang sepsis ea pele-pele le ea morao-rao (ho kenyelletsa ESBL E. coli le Klebsiella pneumoniae li 'nile tsa hlokomeloa) ho empirical antimicrobials,37-39 e ka fumanoa ho obstetrics. kaha phekolo ea pele e ka ntlafatsa liphello le ho qoba tšebeliso ea carbapenem.
Joalo ka li-antimicrobial tse ngata, 40 PNA ke covariate ea bohlokoa e hlalosang ho hlaka ha fosfomycin. Phello ena, e fapaneng le GA le boima ba 'mele, e emela kholo e potlakileng ea filthara ea glomerular ka mor'a tsoalo. /mL15, mme ts'ebetso ea bactericidal e ka hloka >100 mg/kg/thamo ka methapo ho masea a sa tsoa feta matsatsi a 7 (setšoantšo sa 2). Bakeng sa sepheo sa 32 µg/mL, haeba PNA> matsatsi a 7, 150 mg/kg habeli ka letsatsi e khothalletsoa Ha e se e tsitsitse, haeba ho hlokahala hore ho fetoloe oral fosfomycin, lethal dose le ka khethoa ho ipapisitsoe le neonatal WT, PMA, PNA, le mohlomong pathogen MIC, empa bioavailability e tlalehiloeng mona e lokela ho nahanoa.Lithuto lia hlokahala ho tsoela pele ho hlahloba polokeho le katleho ea tekanyetso ena e phahameng e khothalelitsoeng ke mohlala oa rona oa PK.
Nako ea poso: Mar-16-2022