Madhumuni ya kutathmini matukio mabaya yanayohusiana na fosfomycin (AEs) na pharmacokinetics na mabadiliko katika viwango vya sodiamu kwa watoto wachanga walio na sepsis ya kliniki.
Kati ya Machi 2018 na Februari 2019, watoto wachanga 120 walio na umri wa siku ≤28 walipokea dawa za kawaida za utunzaji (SOC) za sepsis: ampicillin na gentamicin.
Kuingilia kati Tulipanga nusu ya washiriki kwa nasibu kupokea fosfomycin ya ziada ya mishipa ikifuatiwa na fosfomycin ya mdomo kwa kipimo cha 100 mg/kg mara mbili kila siku kwa siku 7 (SOC-F) na kufuatiliwa kwa siku 28.
Matokeo ya watoto wachanga 61 na 59 wenye umri wa siku 0-23 yaliwekwa kwa SOC-F na SOC, mtawalia. Hakuna ushahidi kwamba fosfomycin ina athari kwenye seramu.sodiamuau madhara ya utumbo.Katika kipindi cha 1560 na 1565 cha uchunguzi wa siku za watoto wachanga, tuliona AE 50 katika washiriki 25 wa SOC-F na washiriki 34 wa SOC, mtawalia (Matukio 2.2 dhidi ya 3.2/siku 100 za watoto wachanga; viwango vya tofauti -0005 vya matukio / watoto wachanga -0.95 ) siku (95% CI -2.1 hadi 0.20)).Washiriki wanne wa SOC-F na watatu wa SOC walikufa.Kutoka kwa sampuli 238 za maduka ya dawa, mfano ulionyesha kuwa watoto wengi walihitaji kipimo cha 150 mg/kg kwa mshipa mara mbili kila siku ili kufikia malengo ya pharmacodynamic, na kwa watoto wachanga chini ya siku 7 au uzani wa chini ya g 1500 kila siku Kiwango kilipunguzwa hadi 100 mg/kg mara mbili.
Hitimisho na Umuhimu Fosfomycin inaweza kuwa chaguo nafuu la matibabu ya sepsis ya watoto wachanga kwa utaratibu rahisi wa kipimo. Usalama wake unahitaji kuchunguzwa zaidi katika kundi kubwa la watoto wachanga waliolazwa hospitalini, ikiwa ni pamoja na watoto wachanga waliozaliwa kabla ya muda wao kuchelewa au wagonjwa mahututi. Ukandamizaji wa upinzani unaweza tu kufikiwa dhidi ya viumbe nyeti zaidi, hivyo inashauriwa kutumia fosfomycin pamoja na wakala mwingine wa antibacterial.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Hili ni makala ya ufikiaji huria inayosambazwa chini ya leseni ya Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), ambayo inaruhusu wengine kunakili, kusambaza upya, kuchanganya, kubadilisha, na kuunda kazi hii kwa madhumuni yoyote, mradi tu imetajwa ipasavyo. imetolewa, kiungo cha leseni kimetolewa, na dalili ya iwapo mabadiliko yamefanywa.Angalia: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Ukinzani wa viua viini husababisha tishio kwa maisha ya watoto wachanga na kuna hitaji la dharura la chaguzi mpya za matibabu zinazoweza kumudu.
Kuna mzigo mkubwa wa sodiamu na fosfomycin ya mishipa, na maandalizi ya fosfomycin ya mdomo yana kiasi kikubwa cha fructose, lakini kuna data ndogo ya usalama kwa watoto wachanga.
Mapendekezo ya kipimo cha watoto na watoto wachanga kwa fosfomycin ya mishipa hutofautiana, na hakuna regimen za kipimo cha mdomo zilizochapishwa.
Fosfomycin ya ndani na ya mdomo kwa 100 mg / kg mara mbili kwa siku, mtawaliwa, haikuwa na athari kwenye seramu.sodiamuau madhara ya utumbo.
Watoto wengi wanaweza kuhitaji fosfomycin kwa kutumia mishipa 150 mg/kg mara mbili kwa siku ili kufikia malengo ya ufanisi, na kwa watoto wachanga walio chini ya siku 7 au uzani wa chini ya g 1500, fosfomycin ya mishipa 100 mg/kg mara mbili kwa siku.
Fosfomycin ina uwezo wa kuunganishwa na dawa zingine za antimicrobial kutibu sepsis ya watoto wachanga bila kutumia carbapenemu katika hali ya kuongezeka kwa upinzani wa antimicrobial.
Ukinzani wa viuavijidudu (AMR) huathiri isivyo uwiano idadi ya watu katika nchi za kipato cha chini na cha kati (LMICs). Kupungua kwa vifo vya watoto wachanga kulikuwa chini kuliko kwa watoto wakubwa, na angalau robo ya vifo vya watoto wachanga vinavyotokana na maambukizi.1 AMR huongeza mzigo huu. na vimelea sugu vya dawa nyingi (MDR) vinavyosababisha takriban 30% ya vifo vya sepsis kwa watoto wachanga duniani kote.2
WHO inapendekeza ampicillin,penicillin, au cloxacillin (kama maambukizi ya S. aureus yanashukiwa) pamoja na gentamicin (mstari wa kwanza) na cephalosporins ya kizazi cha tatu (mstari wa pili) kwa ajili ya matibabu ya majaribio ya sepsis ya watoto wachanga.3 Pamoja na beta-lactamase ya wigo mpana (ESBL) na carbapenemase, pekee 4 za kimatibabu mara nyingi huripotiwa kuwa hazijali regimen hii.5 Uhifadhi wa carbapenemu ni muhimu kwa udhibiti wa MDR, 6 na urejeshaji wa antibiotics ya jadi unapendekezwa ili kukabiliana na ukosefu wa antibiotics mpya ya bei nafuu.7
Fosfomycin ni derivative ya asidi ya fosfoni isiyomilikiwa na WHO. wazalishaji na inaweza kupenya biofilm.10 Fosfomycin imeonyesha ushirikiano wa ndani na aminoglycosides na carbapenemu 11 12 na hutumiwa sana kwa watu wazima walio na maambukizi ya njia ya mkojo ya MDR.13
Kwa sasa kuna mapendekezo yanayokinzana ya kipimo cha fosfomycin ya mishipa katika watoto, kuanzia 100 hadi 400 mg/kg/siku, bila kuchapishwa kwa utaratibu wa dozi ya mdomo. Tafiti nne za watoto wachanga zilikadiria nusu ya maisha ya watoto wachanga kuondolewa kwa saa 2.4-7 baada ya utawala wa intravenous. 25-50 mg/kg.14 15 Ufungaji wa protini ulikuwa mdogo, na viwango vya juu zaidi vililingana na data ya watu wazima.16 17 Madhara ya kuua bakteria yalizingatiwa kuhusishwa na ama wakati juu ya kiwango cha chini cha kizuizi (MIC) 16 au eneo lililo chini ya mkunjo. (AUC):Uwiano wa MIC.18 19
Jumla ya ripoti za kesi 84 za watoto wachanga waliopokea fosfomycin kwa intravenous katika 120-200 mg/kg/siku zilionyesha kuwa ilivumiliwa vizuri.20-24 Sumu inaonekana kuwa chini kwa watu wazima na watoto wakubwa.25 Hata hivyo, fosfomycin ya parenteral ina 14.4 mmol/ 330 mg ya sodiamu kwa gramu—jambo linaloweza kuwa la usalama kwa watoto wachanga ambao urejeshaji wao wa sodiamu unawiana kinyume na umri wa ujauzito (GA).26 Zaidi ya hayo, fosfomycin ya mdomo ina shehena ya juu ya fructose (~1600 mg/kg/siku), ambayo inaweza kusababisha njia ya utumbo. madhara na kuathiri mizani ya maji.27 28
Tulilenga kutathmini pharmacokinetics (PK) na mabadiliko ya kiwango cha sodiamu katika watoto wachanga wa kiafya, pamoja na matukio mabaya (AEs) yanayohusiana na mishipa kufuatia fosfomycin ya mdomo.
Tulifanya jaribio la wazi lililodhibitiwa bila mpangilio tukilinganisha kiwango cha huduma (SOC) antibiotics pekee na SOC pamoja na IV ikifuatiwa na oral fosfomycin katika watoto wachanga walio na sepsis ya kimatibabu katika Hospitali ya Kaunti ya Kilifi (KCH), Kenya.
Watoto wote wachanga waliolazwa katika KCH walichunguzwa. Vigezo vya kujumuishwa vilikuwa: umri ≤ siku 28, uzito wa mwili > 1500 g, ujauzito > wiki 34, na vigezo vya antibiotics kwa mishipa katika miongozo ya WHO3 na Kenya29. Ikiwa CPR inahitajika, Daraja la 3 hypoxic-ischemic encephalopathy, Sodiamu 30 ≥150 mmol/L, kreatini ≥150 µmol/L, homa ya manjano inayohitaji kuongezewa damu, mizio au ukiukaji wa matumizi ya fosfomycin, dalili mahususi ya aina nyingine ya ugonjwa wa viuavijasumu, mtoto mchanga alitengwa kutoka hospitali nyingine au la katika Kaunti ya Kilifi (Mchoro 1). )
Jaribu mtiririko.Takwimu hii asili iliundwa na CWO kwa muswada huu.CPR, ufufuo wa moyo na mapafu;HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy;IV, mishipa;SOC, kiwango cha utunzaji;SOC-F, kiwango cha uangalizi pamoja na fosfomycin.*Sababu ni pamoja na mama (46) au ugonjwa mkali (6) baada ya upasuaji, kutoka hospitalini (3), kutokwa kinyume na mapendekezo (3), kuachwa na mama (1) na kushiriki katika matibabu. utafiti mwingine (1).† Mshiriki mmoja wa SOC-F alikufa baada ya kukamilisha ufuatiliaji (Siku ya 106).
Washiriki waliandikishwa ndani ya saa 4 za kipimo cha kwanza cha viuavijasumu vya SOC hadi Septemba 2018, wakati marekebisho ya itifaki yaliongeza muda huu hadi ndani ya saa 24 ili kujumuisha kulazwa mara moja.
Washiriki walipewa (1:1) kuendelea kutumia viuavijasumu vya SOC pekee au kupokea SOC pamoja na (hadi) siku 7 za fosfomycin (SOC-F) kwa kutumia ratiba ya kubahatisha yenye ukubwa wa kuzuia nasibu (Kielelezo cha Nyongeza S1 mtandaoni). Imefichwa kwa mfululizo bahasha zisizo na nambari zilizofungwa.
Kulingana na WHO na miongozo ya watoto wa Kenya, SOCs ni pamoja na ampicillin au cloxacillin (ikiwa inashukiwa kuwa na maambukizi ya staphylococcal) pamoja na gentamicin kama antibiotics ya mstari wa kwanza, au cephalosporins ya kizazi cha tatu (kwa mfano, ceftriaxone) kama antibiotics ya mstari wa pili.3 29 Washiriki walijipanga bila mpangilio kwenye SOC. -F pia ilipata fosfomycin ya mishipa kwa angalau saa 48, ikibadilika hadi kwa mdomo wakati malisho ya kutosha yalivumiliwa ili kuchukua ufyonzaji wa kutosha wa dawa ya kumeza. mg/mL myeyusho wa sodiamu ya fosfomycin kwa kuingizwa kwa mishipa (Infectopharm, Ujerumani) na Fosfocin 250 mg/5 ml kusimamishwa kwa kalsiamu ya fosfomycin kwa utawala wa mdomo (Laboratorios ERN, Hispania) mara mbili kila siku na 100 mg/kg/dozi inasimamiwa.
Washiriki walifuatwa kwa siku 28. Washiriki wote walitunzwa katika kitengo sawa cha kutegemea sana ili kudhibiti ufuatiliaji wa AE. Hesabu kamili ya damu na biokemi (ikiwa ni pamoja na sodiamu) ilifanyika wakati wa kulazwa, siku 2, na 7, na kurudiwa ikiwa imeonyeshwa kliniki.AEs. zimewekwa kanuni kulingana na MedDRA V.22.0.Ukali uliwekwa kulingana na DAIDS V.2.1.AEs zilifuatwa hadi utatuzi wa kimatibabu au kuzingatiwa sugu na thabiti wakati wa matibabu. katika idadi hii ya watu, ikijumuisha kuzorota iwezekanavyo wakati wa kuzaliwa (itifaki katika faili ya Nyongeza 1 mtandaoni).
Baada ya IV ya kwanza na fosfomycin ya kwanza ya mdomo, wagonjwa waliopewa SOC-F waliwekwa nasibu kwa moja mapema (dakika 5, 30, au 60) na sampuli moja ya marehemu (saa 2, 4, au 8) ya PK. Sampuli ya tano isiyo na utaratibu ilikusanywa. kwa washiriki ambao walikuwa bado wamelazwa hospitalini siku ya 7. Sampuli za maji nyemelezi ya uti wa mgongo (CSF) zilikusanywa kutoka kwa kuchomwa kwa kiuno (LP). Sampuli ya usindikaji na vipimo vya fosfomycin vimeelezewa kwenye faili ya Nyongeza 2 mtandaoni.
Tulikagua data ya uandikishaji kati ya 2015 na 2016 na kukokotoa kuwa wastani wa maudhui ya sodiamu ya watoto wachanga 1785 waliokuwa na uzito wa zaidi ya gramu 1500 ilikuwa 139 mmol/L (SD 7.6, kati ya 106-198). Bila kujumuisha watoto wachanga 132 walio na serum sodiamu>150 mmol/L (yetu vigezo vya kutengwa), watoto wachanga 1653 waliobaki walikuwa na maudhui ya wastani ya sodiamu ya 137 mmol/L (SD 5.2). Sampuli ya ukubwa wa 45 kwa kila kikundi ilihesabiwa ili kuhakikisha kuwa tofauti ya 5 mmol/L katika sodiamu ya plasma siku ya 2 inaweza kuwa. imebainishwa kwa >85% ya nishati kulingana na data ya awali ya usambazaji wa sodiamu.
Kwa PK, sampuli ya ukubwa wa 45 ilitoa >85% ya nguvu ya kukadiria vigezo vya PK kwa idhini, kiasi cha usambazaji, na upatikanaji wa viumbe hai, na 95% ya CI inakadiriwa kutumia uigaji kwa usahihi wa ≥20%. ilitumika, kuongeza umri na ukubwa kwa watoto wachanga, kuongeza unyonyaji wa mpangilio wa kwanza na uwezekano wa kupatikana kwa viumbe hai.31 Ili kuruhusu sampuli zilizokosekana, tulilenga kuajiri watoto wachanga 60 kwa kila kikundi.
Tofauti katika vigezo vya msingi vilijaribiwa kwa kutumia mtihani wa χ2, mtihani wa t wa Mwanafunzi, au mtihani wa kiwango cha jumla cha Wilcoxon. Tofauti katika siku ya 2 na siku ya 7 ya sodiamu, potasiamu, creatinine, na aminotransferase ya alanine ilijaribiwa kwa kutumia uchanganuzi wa covariance iliyorekebishwa kwa maadili ya msingi. Kwa AEs, matukio mabaya sana (SAEs), na athari mbaya za madawa ya kulevya, tulitumia STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Makadirio ya msingi ya modeli ya vigezo vya PK yalifanywa katika NONMEM V.7.4.32 kwa kutumia makadirio ya masharti ya agizo la kwanza na mwingiliano, maelezo kamili ya ukuzaji wa muundo wa PK na uigaji hutolewa mahali pengine.32
Ufuatiliaji kwenye tovuti ulifanywa na DNDi/GARDP, kwa uangalizi uliotolewa na kamati huru ya usalama na ufuatiliaji wa data.
Kati ya Machi 19, 2018 na Februari 6, 2019, watoto wachanga 120 (61 SOC-F, 59 SOC) waliandikishwa (Mchoro 1), kati yao 42 (35%) waliandikishwa kabla ya marekebisho ya itifaki.Umri wa Group.Median (IQR), uzito na GA zilikuwa siku 1 (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) na wiki 39 (38-40), mtawalia.Sifa za kimsingi na vigezo vya maabara vimewasilishwa katika Jedwali 1 na online Nyongeza Jedwali S1.
Bakteremia iligunduliwa kwa watoto wawili wachanga (Jedwali la Nyongeza S2 mtandaoni).2 kati ya watoto 55 waliopokea LP walikuwa na uti wa mgongo uliothibitishwa na maabara (Streptococcus agalactiae bacteremia na lukosaiti ya CSF ≥20 seli/µL (SOC-F); na lukosaiti za CSF ≥ seli 20/µL (SOC)).
Mtoto mmoja wa watoto wachanga wa SOC-F alipokea kimakosa tu dawa za kuzuia vijidudu za SOC na hakujumuishwa kwenye uchanganuzi wa PK. SOC-F mbili na SOC Neonatal mmoja waliondoa idhini - ikijumuisha data ya kujitoa kabla. Wote isipokuwa washiriki wawili wa SOC (cloxacillin pamoja na gentamicin (n=1 ) na ceftriaxone (n=1)) walipokea ampicillin pamoja na gentamicin wakati wa kulazwa.Jedwali la Nyongeza la Mtandaoni S3 linaonyesha michanganyiko ya viuavijasumu vilivyotumika kwa washiriki waliopokea antibiotics isipokuwa ampicillin pamoja na gentamicin wakati wa kulazwa au baada ya mabadiliko ya matibabu.Washiriki kumi wa SOC-F walibadilishwa. kwa matibabu ya mstari wa pili kutokana na kuzorota kwa kliniki au uti wa mgongo, watano kati yao walikuwa kabla ya sampuli ya nne ya PK (Jedwali la Nyongeza S3 mtandaoni). Kwa ujumla, washiriki 60 walipokea angalau dozi moja ya fosfomycin kwa njia ya mishipa na 58 walipokea angalau dozi moja ya kumeza.
Washiriki sita (wanne wa SOC-F, wawili wa SOC) walikufa hospitalini (Mchoro 1). Mshiriki mmoja wa SOC alikufa siku 3 baada ya kutolewa (siku ya 22). Mshiriki mmoja wa SOC-F alikosa ufuatiliaji na baadaye ikagundulika kuwa alikufa siku. 106 (nje ya ufuatiliaji wa masomo);data zilijumuishwa hadi siku ya 28. Watoto wachanga watatu wa SOC-F walipotea kufuatilia. Jumla ya watoto wachanga/siku za uchunguzi kwa SOC-F na SOC zilikuwa 1560 na 1565, mtawalia, ambapo 422 na 314 walilazwa hospitalini.
Siku ya 2, wastani (SD) thamani ya sodiamu ya plasma kwa washiriki wa SOC-F ilikuwa 137 mmol/L (4.6) dhidi ya 136 mmol/L (3.7) kwa washiriki wa SOC;wastani wa tofauti +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 hadi +2.4). Siku ya 7, wastani (SD) maadili ya sodiamu yalikuwa 136 mmol/L (4.2) na 139 mmol/L (3.3);maana tofauti -2.9 mmol / L (95% CI -7.5 hadi +1.8) (Jedwali 2).
Siku ya 2, wastani (SD) viwango vya potasiamu katika SOC-F vilikuwa chini kidogo kuliko kwa watoto wachanga wa SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) dhidi ya 3.9 mmol/L (0.7), tofauti -0.4 mmol/L ( 95% CI -0.7 hadi -0.1).Hakukuwa na ushahidi kwamba vigezo vingine vya maabara vilitofautiana kati ya makundi mawili (Jedwali 2).
Tuliona AE 35 katika washiriki 25 wa SOC-F na AE 50 katika washiriki 34 wa SOC;2.2 matukio / siku 100 za watoto wachanga na matukio 3.2 / siku 100 za watoto wachanga, kwa mtiririko huo: IRR 0.7 (95% CI 0.4 hadi 1.1), matukio ya IRD -0.9 / siku 100 za watoto wachanga (95% CI -2.1 hadi +0.2, p = 0.11).
SAE kumi na mbili zilifanyika katika washiriki 11 wa SOC-F na SAE 14 katika washiriki 12 wa SOC (Matukio ya SOC 0.8/siku 100 za watoto wachanga dhidi ya matukio 1.0/siku 100 za watoto wachanga; IRR 0.8 (95% CI 0.4 hadi 1.8) , IRnt/100 katika matukio ya 2. siku (95% CI -0.9 hadi +0.5, p=0.59) Hypoglycemia ilikuwa AE ya kawaida zaidi (5 SOC-F na 6 SOC); 3 kati ya 4 katika kila kikundi 3 SOC-F na 4 washiriki wa SOC walikuwa na wastani au kali. thrombocytopenia na walikuwa wakiendelea vizuri bila kuongezewa chembe za damu siku ya 28. Washiriki 13 wa SOC-F na 13 wa SOC walikuwa na AE iliyoainishwa kama "inayotarajiwa" (Jedwali la Nyongeza S5 mtandaoni) Washiriki 3 wa SOC walirudishwa (nimonia (n=2) na ugonjwa wa homa. Asili isiyojulikana (n=1)) Wote waliruhusiwa kurudi nyumbani wakiwa hai.Mshiriki mmoja wa SOC-F alikuwa na upele mdogo kwenye perineal na mshiriki mwingine wa SOC-F alikuwa na kuhara kwa wastani siku 13 baada ya kutokwa na damu, zote zilitatuliwa bila kufuatiwa.Baada ya kutengwa kwa vifo, Hamsini AEs kutatuliwa na 27 kutatuliwa bila mabadiliko yoyote au mwendelezo kutatuliwa (online Supplementary Jedwali S6). Hakuna AEs zilizohusiana na utafiti wa madawa ya kulevya..
Angalau sampuli moja ya PK iliyoingizwa kwenye mishipa ilikusanywa kutoka kwa washiriki 60. Washiriki hamsini na watano walitoa seti nne kamili za sampuli, na washiriki 5 walitoa sampuli za sehemu. Washiriki sita walikuwa na sampuli zilizokusanywa siku ya 7. Jumla ya sampuli za plasma 238 (119 kwa IV na IV na 119 kwa fosfomycin ya mdomo) na sampuli 15 za CSF zilichanganuliwa.Hakuna sampuli zilizokuwa na viwango vya fosfomycin chini ya kikomo cha kiasi.32
Ukuzaji wa muundo wa PK wa idadi ya watu na matokeo ya uigaji yamefafanuliwa kwa kina mahali pengine.32 Kwa ufupi, muundo wa PK wa vyumba viwili na sehemu ya ziada ya CSF ulitoa data inayofaa, kwa kibali na sauti katika hali thabiti kwa washiriki wa kawaida (uzito wa mwili ( WT) 2805 g, umri baada ya kujifungua (PNA) siku 1, umri baada ya hedhi (PMA) wiki 40) walikuwa 0.14 L/saa (0.05 L/saa/kg) na 1.07 L (0.38 L/kg), mtawalia. ukuaji wa allometric na kukomaa kwa PMA inayotarajiwa kulingana na utendakazi wa figo31, PNA inahusishwa na kuongezeka kwa kibali wakati wa wiki ya kwanza baada ya kuzaa. Makadirio ya msingi ya mfano ya bioavailability ya mdomo yalikuwa 0.48 (95% CI 0.35 hadi 0.78) na uwiano wa maji ya ubongo/plasma ulikuwa 0.32 (95% CI 0.27 hadi 0.41).
Kielelezo cha Nyongeza ya Mkondoni S2 kinaonyesha wasifu ulioigwa wa hali ya utulivu wa wakati wa mkusanyiko wa plasma. Kielelezo 2 na 3 zinawasilisha Uwezekano wa AUC wa Mafanikio Yanayolengwa (PTA) kwa idadi ya waliotafitiwa (uzito wa mwili> 1500 g): Viwango vya MIC vya bakteriaostasis, logi 1. kuua, na kuzuia upinzani, kwa kutumia vizingiti vya MIC kutoka kwa watoto wachanga wadogo.data ya kufichua.Kutokana na ongezeko la haraka la kibali wakati wa wiki ya kwanza ya maisha, uigaji uliwekwa kwenye tabaka zaidi na PNA (Jedwali la Nyongeza S7 mtandaoni).
Malengo ya uwezekano yamefikiwa kwa kutumia fosfomycin kupitia mishipa. Idadi ndogo ya watoto wachanga. Kundi la 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 siku (n=4391), Kundi la 2: WT >1.5 kg +PNA >siku 7 (n=2798), Kundi la 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Siku (n=1534), Kundi la 4: WT ≤1.5 kg + PNA >siku 7 (n=1277).Vikundi 1 na 2 viliwakilisha wagonjwa sawa na wale waliokidhi vigezo vyetu vya kujumuishwa.Vikundi 3 na 4 zinawakilisha maelezo ya ziada kwa watoto wachanga ambao hawajasoma katika idadi ya watu. Takwimu hii asili iliundwa na ZK kwa muswada huu.BID, mara mbili kila siku;IV, sindano ya mishipa;MIC, ukolezi mdogo wa kuzuia;PNA, umri wa baada ya kujifungua;WT, uzito.
Lengo linalowezekana lilifikiwa kwa dozi za fosfomycin za kumeza. Idadi ya watoto wachanga. Kundi la 1: WT > kilo 1.5 +PNA ≤7 siku (n=4391), Kundi la 2: WT >1.5 kg +PNA > siku 7 (n=2798), Kundi la 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Siku (n=1534), Kundi la 4: WT ≤1.5 kg + PNA >siku 7 (n=1277). Vikundi 1 na 2 viliwakilisha wagonjwa sawa na wale waliofikia vigezo vyetu vya kujumuishwa.Vikundi 3 na 4 kuwakilisha extrapolation ya watoto wachanga kabla ya muda wao kutumia data ya nje si alisoma katika idadi ya watu wetu.Takwimu hii ya awali iliundwa na ZK kwa muswada huu.BID, mara mbili kila siku;MIC, ukolezi mdogo wa kuzuia;PNA, umri wa baada ya kujifungua;PO, mdomo;WT, uzito.
Kwa viumbe vilivyo na MIC> 0.5 mg/L, ukandamizaji wa upinzani haukufikiwa mara kwa mara na aina yoyote ya kipimo cha dhihaka (Kielelezo 2 na 3). Kwa 100 mg/kg iv mara mbili kwa siku, bakteriostasis ilipatikana kwa MIC ya 32 mg/L. ya 100% PTA katika tabaka zote nne za mzaha (Mchoro 2). Kuhusu mauaji ya logi 1, kwa kikundi cha 1 na 3 chenye PNA siku ≤7, PTA ilikuwa 0.84 na 0.96 na 100 mg/kg iv mara mbili kila siku na MIC ilikuwa 32. mg/L, lakini kikundi kilikuwa na PTA ya chini, 0.19 na 0.60 kwa 2 na 4 PNA> siku 7, kwa mtiririko huo. Katika 150 na 200 mg / kg mara mbili kila siku kwa njia ya mishipa, 1-logi kuua PTA ilikuwa 0.64 na 0.90 kwa kikundi cha 2 na 0.91 na 0.98 kwa kundi la 4, mtawalia.
Viwango vya PTA kwa vikundi 2 na 4 kwa 100 mg / kg kwa mdomo mara mbili kwa siku zilikuwa 0.85 na 0.96, mtawaliwa (Mchoro 3), na maadili ya PTA kwa vikundi 1-4 yalikuwa 0.15, 0.004, 0.41 na 0.05 saa. 32 mg / L, kwa mtiririko huo.Ua logi 1 chini ya MIC.
Tulitoa ushahidi wa fosfomycin katika 100 mg/kg/dozi mara mbili kwa siku kwa watoto wachanga bila ushahidi wa usumbufu wa sodiamu ya plasma (ndani ya mishipa) au kuhara ya osmotic (kwa mdomo) ikilinganishwa na SOC. Lengo letu kuu la usalama, kugundua tofauti katika viwango vya sodiamu ya plasma kati ya vikundi viwili vya matibabu katika siku ya 2, viliwezeshwa vya kutosha. Ingawa saizi yetu ya sampuli ilikuwa ndogo sana kuamua tofauti kati ya kikundi katika matukio mengine ya usalama, watoto wote wachanga walifuatiliwa kwa karibu na matukio yaliyoripotiwa kusaidia kutoa ushahidi kusaidia uwezekano wa matumizi ya fosfomycin katika hili. idadi ya watu wanaoshambuliwa na sepsis empiric therapy mbadala.Hata hivyo, uthibitisho wa matokeo haya katika makundi makubwa na kali zaidi itakuwa muhimu.
Tulilenga kuwaajiri watoto wachanga wenye umri wa ≤ siku 28 na hatukujumuisha kwa kuchagua sepsis iliyoshukiwa ya mwanzo.Hata hivyo, 86% ya watoto wachanga walilazwa hospitalini ndani ya wiki ya kwanza ya maisha, hivyo kuthibitisha mzigo mkubwa wa magonjwa ya awali ya watoto wachanga yaliyoripotiwa katika LMICs sawia.33 -36 Pathojeni zinazosababisha sepsis iliyoanza mapema na kuchelewa kuanza (pamoja na ESBL E. coli na Klebsiella pneumoniae zimezingatiwa) kwa viua vijasumu vya majaribio,37-39 vinaweza kupatikana katika uzazi wa uzazi. kwani tiba ya mstari wa kwanza inaweza kuboresha matokeo na kuepuka matumizi ya carbapenem.
Kama ilivyo kwa dawa nyingi za antimicrobial, 40 PNA ni covariate muhimu inayoelezea kibali cha fosfomycin. Athari hii, tofauti na GA na uzito wa mwili, inawakilisha kukomaa kwa kasi kwa uchujaji wa glomerular baada ya kuzaliwa. Kwa ndani, 90% ya Enterobacteriaceae vamizi wana fosfomycin MIC ya g3 /mL15, na shughuli ya kuua bakteria inaweza kuhitaji >100 mg/kg/dozi kwa njia ya mishipa kwa watoto wachanga> siku 7 (Mchoro 2). Kwa lengo la 32 µg/mL, ikiwa PNA> siku 7, 150 mg/kg mara mbili kwa siku inapendekezwa kwa tiba ya mishipa. Mara tu imetulia, ikiwa kubadili kwa fosfomycin ya mdomo inahitajika, kipimo kinaweza kuchaguliwa kulingana na WT ya watoto wachanga, PMA, PNA, na uwezekano wa MIC ya pathojeni, lakini upatikanaji wa bioavail unaoripotiwa hapa unapaswa kuzingatiwa. Tafiti zinahitajika ili kutathmini zaidi usalama na ufanisi wa kipimo hiki cha juu kinachopendekezwa na muundo wetu wa PK.
Muda wa posta: Mar-16-2022