Maendeleo mapya katika utafiti na uundaji wa dawa mpya za kuzuia malaria

Javascript imezimwa katika kivinjari chako kwa sasa.Baadhi ya vipengele vya tovuti hii havitafanya kazi wakati javascript imezimwa.
Jisajili ukitumia maelezo yako mahususi na dawa mahususi inayokuvutia na tutalingana na maelezo unayotoa na makala katika hifadhidata yetu pana na kukutumia nakala ya PDF mara moja.
Tafere Mulaw Belete Idara ya Famasia, Kitivo cha Tiba na Sayansi ya Afya, Chuo Kikuu cha Gondar, Gondar, Ethiopia Mawasiliano: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Barua pepe [email protected] Muhtasari: Malaria ni tatizo kubwa la afya duniani linalosababisha vifo na magonjwa makubwa kila mwaka. .Chaguzi za matibabu ni chache na zina changamoto kubwa kutokana na kuibuka kwa vimelea sugu, ambavyo vinaweka kikwazo kikubwa kwa udhibiti wa malaria. Ili kuzuia dharura zinazoweza kutokea za afya ya umma, dawa mpya za kutibu malaria zenye dozi moja, uwezo mkubwa wa matibabu, na mbinu mpya za utekelezaji. zinahitajika kwa haraka.Utengenezaji wa dawa za kuzuia malaria unaweza kufuata mbinu mbalimbali, kuanzia urekebishaji wa dawa zilizopo hadi uundaji wa dawa mpya zinazolenga shabaha mpya.Maendeleo ya kisasa katika biolojia ya vimelea na upatikanaji wa teknolojia tofauti za jeni hutoa aina mbalimbali za shabaha mpya. kwa ajili ya maendeleo ya tiba mpya.Targ nyingi za kuahidiets kwa ajili ya kuingilia kati ya madawa ya kulevya yamefunuliwa katika miaka ya hivi karibuni. Kwa hiyo, hakiki hii inazingatia maendeleo ya hivi karibuni ya kisayansi na teknolojia katika ugunduzi na maendeleo ya dawa za antimalarial za riwaya. Protini zinazovutia zaidi za kupambana na malaria zilizochunguzwa hadi sasa ni pamoja na proteases, protini kinase, sukari ya plasmodium. vizuizi vya usafirishaji, vizuizi vya aquaporin 3, vizuizi vya usafiri wa choline, vizuizi vya dihydroorotate dehydrogenase, kizuizi cha pentadiene biosynthesis, kizuizi cha farnesyltransferase na vimeng'enya vinavyohusika katika kimetaboliki ya lipid na replication ya DNA. Ukaguzi huu unatoa muhtasari wa malengo mapya ya Masi kwa maneno ya antimalarial: upinzani wa dawa za Ke. , malengo mapya, dawa za malaria, njia ya utekelezaji, vimelea vya malaria
Malaria ni ugonjwa hatari wa kuambukiza wa vimelea, hasa katika Afrika Kusini mwa Jangwa la Sahara, sehemu za Asia na Amerika ya Kusini. Licha ya jitihada kadhaa, leo ni moja ya sababu kuu za magonjwa na vifo hasa kwa wanawake wajawazito na watoto. Kwa mujibu wa Afya Duniani. Ripoti ya Shirika (WHO) ya 2018, kulikuwa na visa milioni 228 vya malaria na vifo 405,000 duniani kote.Takriban nusu ya watu duniani wako katika hatari ya kuugua malaria, huku visa vingi (93%) na vifo (94%) vikitokea barani Afrika. Wajawazito milioni 125 wako katika hatari ya kuugua malaria kila mwaka, na watoto 272,000 walio chini ya umri wa miaka 5 wanakufa kutokana na malaria.1 Malaria pia ni chanzo cha umaskini na kikwazo kikubwa cha maendeleo ya kiuchumi, hasa barani Afrika.2 Aina tano za Plasmodium inayosababisha malaria kwa binadamu ni P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria na P. falciparum.Kati ya hizo, Plasmodium falciparum ndiyo spishi hatari zaidi na inayoenea zaidi ya Plasmodium.3
Kwa kukosekana kwa chanjo madhubuti, matumizi ya matibabu ya dawa za malaria inasalia kuwa njia pekee ya kudhibiti na kuzuia ugonjwa wa malaria. Tafiti nyingi zimeonyesha kuwa ufanisi wa dawa nyingi za kuzuia malaria huathiriwa na dharura katika Plasmodium spp.4 Ustahimilivu wa dawa imeripotiwa pamoja na takriban dawa zote za malaria zinazopatikana, na hivyo kuimarisha uundaji wa dawa mpya za malaria dhidi ya malengo yaliyothibitishwa yaliyopo na utafutaji wa Hatua ya gametophytic ya maambukizi inaweza pia kuchukua hatua dhidi ya kuenea kwa asexual ndani ya erithrositi, hasa katika spishi za vimelea sugu.6 Enzymes kadhaa, ioni njia, visafirishaji, molekuli zinazoingiliana uvamizi wa chembe nyekundu za damu (RBC), na molekuli zinazohusika na mkazo wa vioksidishaji wa vimelea, kimetaboliki ya lipid, na uharibifu wa himoglobini ni muhimu kwa utengenezaji wa dawa mpya za malaria dhidi ya malaria inayobadilika haraka. Kuahidi shabaha mpya za protozoa.7
Uwezo wa dawa mpya za kuzuia malaria huamuliwa kulingana na mahitaji kadhaa: njia mpya ya utekelezaji, hakuna upinzani dhidi ya dawa za sasa za malaria, matibabu ya dozi moja, ufanisi dhidi ya hatua ya damu isiyo ya ngono na gametocyte zinazohusika na maambukizi. dawa za malaria zinapaswa kuwa na ufanisi katika kuzuia maambukizi (chemoprotectants) na kusafisha ini ya P. vivax hypnotics (anti-relapse agents).8
Ugunduzi wa dawa za kitamaduni unafuata mbinu kadhaa za kutambua dawa mpya ya kuzuia malaria ili kupambana na malaria. Hizi ni kuboresha dawa na michanganyiko ya sasa ya dawa, kurekebisha dawa zilizopo za kupambana na malaria, kuchunguza bidhaa asilia, kutenga mawakala wa kupunguza ukinzani, kutumia mbinu mseto za chemotherapy, na kutengeneza dawa. kwa matumizi mengine.8,9
Kando na mbinu za kitamaduni za ugunduzi wa dawa zinazotumiwa kutambua dawa mpya za kuzuia malaria, ujuzi wa baiolojia ya seli ya Plasmodium na jenomu umeonyeshwa kuwa chombo chenye nguvu cha kufichua mbinu za kupinga dawa, na ina uwezo wa kubuni dawa zenye shughuli nyingi za kupambana na malaria na malaria.Uwezo mkubwa wa dawa mpya.Kupambana na uwezekano wa kukatiza uambukizaji wa malaria mara moja na kwa wote.10 Uchunguzi wa kinasaba wa Plasmodium falciparum ulibaini jeni 2680 muhimu kwa ukuaji wa awamu ya damu isiyo na ngono, na hivyo kubainisha michakato muhimu ya seli ambayo ni muhimu kwa kutengeneza dawa mpya.10,11 Mpya. dawa zinapaswa: (i) kukabiliana na ukinzani wa dawa, (ii) kuchukua hatua haraka, (iii) kuwa salama, hasa kwa watoto na wajawazito, na (iv) kuponya ugonjwa wa malaria kwa dozi moja.12 Changamoto iliyopo ni kupata dawa inayoshughulikia. sifa hizi zote. Madhumuni ya ukaguzi huu ni kutoa wazo la malengo mapya ya matibabu ya vimelea vya malaria, ambayo yanachunguzwa na makampuni kadhaa, ili wasomaji waweze kufahamishwa kuhusu kazi ya awali.
Kwa sasa, dawa nyingi za antimalarial zinalenga hatua ya kutojihusisha na jinsia moja ya maambukizi ya malaria ambayo husababisha ugonjwa wa dalili. Hatua ya kabla ya erithrositi (ini) bado haivutii kwa sababu hakuna dalili za kimatibabu zinazotolewa.Dawa za kuzuia malaria zinaonyesha uwezo wa kuchagua awamu (ona Mchoro 1). Matibabu ya malaria kwa kuzingatia bidhaa za asili, nusu-synthetic na misombo ya syntetisk iliyotengenezwa tangu miaka ya 1940.13 Dawa zilizopo za kupambana na malaria ziko katika makundi matatu mapana: derivatives ya quinoline, antifolates na derivatives ya artemisinin.Bado hakuna dawa moja ambayo imegunduliwa au kutengenezwa ambayo inaweza kutokomeza aina zote za vimelea vya malaria. Kwa hiyo, ili kuwa na ufanisi dhidi ya maambukizi ya malaria, michanganyiko ya dawa mara nyingi huwekwa wakati huo huo.Quinoline ndiyo dawa inayotumika sana ya kutibu malaria.Quinine, alkaloid iliyotengwa na gome la mti wa cinchona, ilikuwa dawa ya kwanza ya kuzuia malaria kutumika. kutibu magonjwa katika karne ya 17. Kuanzia katikati ya miaka ya 1800 hadi 1940, quitisa ndiyo ilikuwa tiba ya kawaida ya malaria.14 Pamoja na sumu, kuibuka kwa aina sugu za dawa za P. falciparum kumepunguza matumizi ya kimatibabu ya kwinini. Hata hivyo, kwinini bado hutumiwa kutibu malaria kali, mara nyingi pamoja na dawa ya pili ili kufupisha muda wa matibabu na kupunguza madhara.15,16
Mchoro 1 Mzunguko wa maisha wa Plasmodium kwa binadamu.Hatua na aina za vimelea ambamo aina mbalimbali za dawa za malaria hutenda.
Mnamo mwaka wa 1925, watafiti wa Ujerumani waligundua dawa ya kwanza ya antimalarial, pamaquin, kwa kurekebisha methylene blue.Pamaquin ina ufanisi mdogo na sumu na haiwezi kutumika kutibu malaria.Lakini pamaquin hutoa misombo ya risasi ili kuendeleza dawa bora za malaria. derivative ya methylene blue iliyotumika kutibu malaria wakati wa Vita vya Pili vya Dunia.17
Chloroquine ilitengenezwa wakati wa Vita vya Pili vya Dunia ili kutibu malaria.Chloroquine ndiyo dawa bora zaidi ya kutibu malaria kutokana na ufanisi wake, usalama na gharama ya chini.Lakini matumizi yake yasiyo ya kimantiki yalisababisha kuibuka kwa aina ya P. falciparum inayokinza chloroquine. 18 Primaquine hutumika kimatibabu kutibu ugonjwa wa Plasmodium vivax unaosababishwa na hypnosis.Primaquine ni sumu kali ya gameticidal dhidi ya Plasmodium falciparum.Primaquine husababisha anemia ya hemolytic kwa wagonjwa walio na upungufu wa glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). -P.Shughuli ya kila siku.19
Viingilio vipya vya kwinolini viliundwa, na kusababisha dawa mpya kama vile piperaquine na amodiaquine.Baada ya kuibuka kwa upinzani wa klorokwini, amodiaquine, analogi ya chloroquine iliyobadilishwa na phenyl, ilionyesha ufanisi bora dhidi ya aina sugu za chloroquine ya Plasmoyrrmonelcid00000fan dawa ya msingi ya kuzuia malaria iliyotengenezwa nchini China mwaka wa 1970. Inatumika dhidi ya aina sugu za dawa za P. falciparum, P. vivax, P. malaria na P. ovale.Pyronadrine sasa inapatikana kama ACT with artesunate, ambayo imeonyesha ufanisi bora dhidi ya wote. vimelea vya malaria.21 Mefloquine ilitengenezwa katikati ya miaka ya 1980 na kwa sasa inapendekezwa kwa ajili ya kuzuia malaria inayosababishwa na aina zote, ikiwa ni pamoja na aina zinazostahimili klorokwini.Hata hivyo, matumizi yake yanahusishwa na baadhi ya madhara na ukinzani wa dawa. huathiri hasa hatua ya damu ya vimelea, lakini baadhi ya dawa za kuzuia malaria hutenda kwenye hatua ya ini. Dawa hizi huzuia kwa kuunda complex na heme katika vacuoles ya chakula cha vimelea. Kwa hiyo, upolimishaji wa heme umezuiwa.Kwa sababu hiyo, heme iliyotolewa wakati wa kuvunjika kwa hemoglobini hujilimbikiza kwenye viwango vya sumu, na kuua vimelea na taka yenye sumu.ishirini na tatu
Antifolates ni dawa za antimalarial ambazo huzuia awali ya asidi ya folic, ambayo ni muhimu kwa awali ya nyukleotidi na amino asidi.Antifolates huzuia mgawanyiko wa nyuklia wa aina za Plasmodium wakati wa awamu ya schizont katika erythrocytes na hepatocytes.Sulfadoxine ina muundo sawa na para-aminobenzoic acid. (PABA), sehemu ya asidi ya foliki.Huzuia usanisi wa dihydrofolate kwa kuzuia dihydrofolate synthase, kimeng'enya muhimu katika biosynthesis ya asidi ya nucleic.ishirini na nne.
Pyrimethamine na proguanil ni dawa za antimalarial za schizont zinazofanya kazi kwa aina ya asexual ya aina ya Plasmodium. Dawa hizi huzuia enzyme ya dihydrofolate reductase (DHFR), ambayo huzuia kupunguzwa kwa dihydrofolate kwa tetrahydrofolate, ambayo ni muhimu kwa biosynthesis ya amino asidi na asidi ya nucleic. Proguanil ni prodrug iliyomezwa kwa cyclic guanidine.Proguanil ilikuwa dawa ya kwanza ya antifolate kutumika katika kutibu malaria.Sababu ni kwamba huharibu chembechembe nyekundu za damu kabla ya vimelea kuzivamia wakati wa kuingia kwenye mkondo wa damu.Pia, proguanil ni salama. dawa.Pyrimethamine hutumiwa zaidi pamoja na dawa zingine zinazofanya haraka.Hata hivyo, matumizi yake yamepungua kutokana na ukinzani wa dawa.24,25
Atovaquone ni dawa ya kwanza ya kuzuia malaria iliyoidhinishwa inayolenga mitochondria ya vimelea vya Plasmodium. Atovaquone huzuia usafiri wa elektroni kwa kufanya kazi kama analogi ya ubiquinone ili kuzuia sehemu ya saitokromu bc1 changamani ya saitokromu bc1. Ikiunganishwa na proguanil, atovaquone ni salama na ina ufanisi kwa wanawake wajawazito. na watoto.Atovaquone ni nzuri dhidi ya hatua ya kujamiiana ya vimelea vya mwenyeji na mbu.Hivyo, inazuia maambukizi ya malaria kutoka kwa mbu kwenda kwa binadamu.Mchanganyiko wa kudumu na proguanil uliotengenezwa kwa jina la biashara Malarone.24,26
Artemisinin ilitolewa kutoka kwa Artemisia annua mwaka wa 1972. Artemisinin na viambajengo vyake ikiwa ni pamoja na artemether, dihydroartemisinin, artemether na artesunate vina shughuli za wigo mpana. Artemisinin huzuia hatua zote za vimelea ndani ya seli nyekundu za damu, hasa katika hatua za mwanzo za ukuaji wao. Pia huzuia uambukizaji ya gametocyte kutoka kwa binadamu hadi kwa mbu.27 Artemisinin na viambajengo vyake ni bora dhidi ya aina sugu za klorokwini na mefloquine.Ni salama, nzuri na zinazofanya kazi haraka dhidi ya spishi zote za Plasmodium. vimelea.Madawa haya yana maisha mafupi ya nusu na haipatikani vizuri kwa viumbe hai, hivyo basi kusababisha ukinzani wa dawa, hivyo kuzifanya zishindwe kutumika kama tiba moja.Kwa hiyo, viini vya artemisinin vinapendekezwa pamoja na dawa nyingine za kuzuia malaria.28
Athari ya antimalarial ya artemisinini inaweza kutokana na kuzalishwa kwa itikadi kali huru zinazotokana na mpasuko wa madaraja ya artemisinin endoperoxide katika viambata vya chakula vya vimelea, na hivyo kuzuia vimelea vya kalsiamu ATPase na proteasome.29,30 Artemether hutumiwa kama tiba moja.Ufyonzwaji wa haraka wa mdomo. huongezeka maradufu wakati unasimamiwa mbele ya chakula.Inapotokea katika mzunguko wa kimfumo, artemetha hutiwa hidrolisisi hadi dihydroartemisinini kwenye utumbo na ini.
Artesunate ni derivative nusu-synthetic kutokana na athari yake ya haraka ya kupambana na malaria, ukosefu wa upinzani mkubwa wa madawa ya kulevya na umumunyifu mkubwa wa maji.Imependekezwa kama dawa ya mstari wa kwanza kwa malaria kali.31
Tetracyclines na macrolides ni dawa za kupunguza malaria zinazofanya kazi polepole zinazotumika kama tiba adjunctive kwa kwinini katika ugonjwa wa malaria wa falciparum. Doxycycline pia hutumika kwa chemoprophylaxis katika maeneo yenye ukinzani mkubwa.32 Mkakati wa sasa unaotumika kupambana na ukinzani wa dawa dhidi ya malaria ni matumizi ya matibabu ya mchanganyiko wa dawa. mkakati umetumika hapo awali kwa kutumia michanganyiko isiyobadilika.WHO inapendekeza tiba mchanganyiko yenye msingi wa artemisinin (ACT) kama tiba ya mstari wa kwanza kwa malaria isiyo ngumu ya falciparum.Sababu ni kwamba mchanganyiko wa dawa hupunguza ukinzani na madhara.33
ACT ina kijenzi chenye nguvu cha artemisinin ambacho husafisha vimelea kwa haraka, na dawa ya muda mrefu ambayo huondoa vimelea vilivyobaki na kupunguza upinzani wa artemisinin. ACTS zinazopendekezwa na WHO ni artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/dihydroartelinidine piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine na artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine inasalia kuwa dawa ya kwanza ya kutokomeza Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline ina kiwango cha juu cha kutibu, madhara na ni kinyume cha sheria kwa watoto na wanawake wajawazito34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil, au doxycycline inapendekezwa katika dawa za kuzuia kemikali kwa wasafiri kutoka maeneo yasiyo ya ugonjwa hadi maeneo yenye ugonjwa.35 Matibabu ya kuzuia mara kwa mara katika makundi yaliyo katika hatari kubwa yanapendekezwa, ikiwa ni pamoja na sulfadoxine/pyrimethamine wakati wa ujauzito na amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine ya msimu kama vile chemimethamini ya msimu. .36 Halofantrine haifai kwa matumizi ya matibabu kwa sababu ya sumu yake ya moyo.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, na sulfonamides ziliondolewa katika matumizi ya matibabu kutokana na athari zake.36,37 Baadhi ya dawa za malaria zinazojulikana na athari zake zimeorodheshwa katika Jedwali. 1.
Dawa za malaria zinazopatikana kwa sasa zinatokana na tofauti za njia kuu za kimetaboliki kati ya spishi za Plasmodium na mwenyeji wao.Njia kuu za kimetaboliki za vimelea, ikiwa ni pamoja na uondoaji wa sumu kwenye heme, usanisi wa asidi ya nukleiki, usanisi wa asidi ya mafuta, na mkazo wa kioksidishaji, ni baadhi ya riwaya. maeneo ya usanifu wa dawa.38,39 Ingawa dawa nyingi za malaria zimetumika kwa miaka kadhaa, matumizi yake kwa sasa ni machache kutokana na upinzani wa dawa.Kulingana na maandiko, hakuna dawa za malaria ambazo zimepatikana ambazo zinazuia malengo ya dawa zinazojulikana.7,40 Katika Kinyume chake, dawa nyingi za kuzuia malaria hugunduliwa katika tafiti za modeli za wanyama katika vivo au in vitro. Kwa hiyo, njia ya utendaji ya dawa nyingi za kuzuia malaria bado haijulikani. Zaidi ya hayo, njia za kupinga dawa nyingi za malaria haziko wazi.39
Udhibiti wa malaria unahitaji mikakati iliyoratibiwa kama vile udhibiti wa vijidudu, dawa bora na salama za kuzuia malaria, na chanjo zinazofaa. Kwa kuzingatia vifo na magonjwa mengi ya malaria, dharura na kuenea kwa ukinzani wa dawa, kutofaulu kwa dawa zilizopo za kupambana na malaria dhidi ya hatua zisizo za erithrositi na ngono. , utambuzi wa dawa mpya za kuzuia malaria kwa kuelewa njia za kimsingi za kimetaboliki za malaria.Dawa za malaria ni muhimu.vimelea.Ili kufikia lengo hili, utafiti wa dawa unapaswa kulenga shabaha mpya, zilizothibitishwa ili kutenga misombo mipya ya risasi.39,41
Kuna sababu kadhaa za hitaji la kutambua shabaha mpya za kimetaboliki. Kwanza, isipokuwa dawa zinazotokana na atovaquone na artemisinin, dawa nyingi za antimalarial hazina kemikali tofauti, ambayo inaweza kusababisha ukinzani.Pili, kwa sababu ya anuwai ya dawa. malengo ya tiba ya tiba ya kemikali, mengi bado hayajathibitishwa.Ikithibitishwa, inaweza kutoa misombo fulani ambayo ni bora na salama. Utambulisho wa shabaha mpya za dawa na muundo wa misombo mpya ambayo hufanya kazi kwa malengo mapya hutumiwa sana ulimwenguni kote leo kushughulikia. matatizo yanayotokana na kuibuka kwa ukinzani kwa dawa zilizopo.40,41 Kwa hiyo, utafiti wa vizuizi maalum vya protini lengwa vya Plasmodium umetumika kwa utambuzi wa shabaha ya dawa.Tangu kufichuliwa kwa jenomu ya P. falciparum, shabaha kadhaa mpya za dawa uingiliaji kati umejitokeza. Dawa hizi zinazowezekana za kuzuia malaria zinalenga biosynthesis kuu ya metabolite, usafiri wa membrane na mifumo ya ishara, na michakato ya uharibifu wa himoglobini.40,42
Plasmodium protease ni kimeng'enya cha kichocheo na udhibiti ambacho kina jukumu muhimu katika uhai wa vimelea vya protozoa na magonjwa wanayosababisha. Huchochea hidrolisisi ya vifungo vya peptidi.43 Majukumu ya protease katika pathogenesis ya ugonjwa wa malaria ni pamoja na kupenya kwa seli/tishi, kinga. ukwepaji, uanzishaji wa kuvimba, uvamizi wa erithrositi, kuvunjika kwa himoglobini na protini nyingine, autophagy, na maendeleo ya vimelea.44
Protease za malaria (asidi aspartic ya glutamic, cysteine, chuma, serine na threonine) zinaleta malengo ya matibabu kwa sababu kuharibika kwa jeni la protease ya malaria huzuia uharibifu wa himoglobini na hatua ya erithrositi ya vimelea.maendeleo.45
Kuvunjika kwa erithrositi na uvamizi unaofuata wa merozoiti huhitaji proteases za malaria. Peptidi ya syntetisk (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) huzuia Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​​​protease Pf 68This inhibit inhibit. inapendekeza kwamba proteases huchukua jukumu muhimu katika uvamizi wa vimelea kwenye seli nyekundu za damu. Kwa hiyo, proteases ni shabaha yenye matumaini ya ukuzaji wa dawa za kuzuia malaria.46
Katika vakuli za chakula za Plasmodium falciparum, proteasi kadhaa za aspartic (proteases za plasma I, II, III, IV) na cysteine ​​​​proteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) zimetengwa, Zinatumika kuharibu hemoglobin, kama inavyoonyeshwa. katika Kielelezo 2.
Uamilishaji wa vimelea vya P. falciparum vilivyokuzwa na vizuizi vya protease leupeptin na E-64 ulisababisha mkusanyiko wa globin duni. Leupeptin huzuia cysteine ​​​​na baadhi ya proteases za serine, lakini E-64 huzuia hasa cysteine ​​​​proteases,484 baada ya cysteine. ya vimelea vilivyo na pepstatin ya aspartate protease inhibitor, globin haikujilimbikiza. Tafiti kadhaa zimeonyesha kuwa vizuizi vya cystatin sio tu huzuia uharibifu wa globin, lakini pia huzuia hatua za mwanzo za kuvunjika kwa hemoglobin, kama vile denaturation ya hemoglobin, kutolewa kwa heme kutoka kwa globin, na uzalishaji wa heme. .49 Matokeo haya yanapendekeza kwamba cysteine ​​​​proteases inahitajika kwa hatua ya awali.Hatua za uharibifu wa himoglobini na Plasmodium falciparum. E-64 na pepstatin huzuia kwa pamoja ukuaji wa P. falciparum.Hata hivyo, E-64 pekee ndiyo iliyozuia hidrolisisi ya globin. 48,49 Vizuizi vingi vya cysteine ​​​​protease, kama vile fluoromethyl ketone na vinyl sulfone, huzuia ukuaji wa P. falciparum na hemoglobin degra.dation.Katika mfano wa wanyama wa malaria, fluoromethyl ketone huzuia shughuli ya protease ya P. vinckei na kutibu asilimia 80 ya maambukizi ya malaria ya murine. Kwa hiyo, vizuizi vya protease ni watu wanaotarajiwa kupata dawa za kuua malaria. ambayo huzuia kimetaboliki na maendeleo ya vimelea.50
Serine proteases huhusika katika kupasuka kwa schizont na uvamizi wa erithrositi wakati wa mzunguko wa maisha wa Plasmodium falciparum.Inaweza kuzuiwa na vizuizi kadhaa vya serine protease na ndiyo chaguo bora zaidi kwani hakuna homologi ya kimeng'enya cha binadamu inayopatikana.Kizuizi cha protease LK3 kilichotengwa na Streptomyces sp.inashusha hadhi ya serine protease ya malaria.51 Asidi ya maslinic ni pentacyclic triterpenoid ya asili ambayo huzuia kukomaa kwa vimelea kutoka hatua ya pete hadi hatua ya schizont, na hivyo kusitisha kutolewa kwa merozoiti na uvamizi wao. Mfululizo wa inhibitizo zenye nguvu za 2-pyrimidine nitrile -2 na falcipain-3.52 statins na kuzuiwa kwa plasma proteases kwa vizuizi vinavyotokana na allophenostatin huzuia uharibifu wa himoglobini na kuua vimelea.Vizuizi kadhaa vya cysteine ​​​​protease vinapatikana, ikiwa ni pamoja na Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-8416, WEHI-8416, WEHI-8916 na WEHI-891statin. .
Phosphoinositide lipid kinase (PIKs) ni vimeng'enya vilivyoenea kila mahali ambavyo lipids ya phosphorylate ili kudhibiti uenezi, maisha, usafirishaji haramu, na uwekaji ishara ndani ya seli. Madarasa ya PIK yaliyosomwa zaidi katika vimelea 53 ni phosphoinositide 3-kinase (PI3K) na phosphotoselsenaldidyli4 (KIPINOSIDIDIYILI4). Uzuiaji wa vimeng'enya hivi umetambuliwa kama shabaha inayoweza kulenga uundaji wa dawa za kuzuia malaria zilizo na wasifu wa shughuli zinazohitajika kwa ajili ya kuzuia, matibabu na kutokomeza malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) na aminopyridines ni darasa jipya la misombo ya antimalarial ambayo inalenga PI. (4)K na kuzuia ukuaji wa ndani wa seli za spishi nyingi za Plasmodium katika kila hatua ya maambukizi ya mwenyeji. Kwa hivyo, kulenga (PI3K) na PI(4)K kunaweza kufungua njia mpya kulingana na ugunduzi wa dawa unaolengwa ili kutambua dawa mpya za kuzuia malaria. KAF156 kwa sasa ni katika majaribio ya kimatibabu ya Awamu ya II.55,56 MMV048 ni kiwanja chenye shughuli nzuri ya kuzuia magonjwa dhidi ya P. cynomolgi na chenye uwezo wa as dawa ya kuzuia uambukizaji.MMV048 kwa sasa inafanyiwa majaribio ya kimatibabu ya Awamu ya IIa nchini Ethiopia.11
Kwa ukuaji wa haraka wa chembe nyekundu za damu zilizoambukizwa, spishi za Plasmodium zinahitaji kiasi cha kutosha cha substrates ili kuwezesha kimetaboliki yao yenye nguvu. Hivyo, vimelea hutayarisha erithrositi mwenyeji kwa kushawishi wasafirishaji maalumu ambao hutofautiana kwa kiasi kikubwa na wasafirishaji wa seli katika kuchukua na kuondolewa kwa metabolites. protini na chaneli za wabebaji ni shabaha zinazowezekana kwa sababu ya majukumu yao muhimu katika usafirishaji wa metabolites, elektroliti na virutubishi.57 Hizi ni chaneli ya anioni ya Plasmodium (PSAC) na membrane ya utupu ya vimelea (PVM), ambayo hutoa njia inayoendelea ya uenezaji wa virutubisho. kwenye vimelea vya ndani ya seli.58
PSAC ndiyo inayolengwa zaidi kwa sababu inapatikana katika aina tofauti za virutubishi (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleusini, methionine, proline, tyrosine, asidi ya pantotheni na choline) kupata majukumu muhimu katika vimelea vya ndani ya seli.PSAC hazina homolojia iliyo wazi. kwa jeni zinazojulikana za chaneli.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, na niflunomidi ni vizuia anioni vya kusafirisha. Madawa kama vile glyburide, meglitinide, na tolbutamide huzuia kuingia kwa choline kwenye chembe nyekundu za damu zilizoambukizwa vimelea.60,61
Aina ya damu ya Plasmodium falciparum inategemea karibu kabisa glycolysis kwa ajili ya uzalishaji wa nishati, bila hifadhi ya nishati;inategemea uchukuaji wa mara kwa mara wa glukosi.Kimelea hiki hubadilisha pyruvate hadi lactate kutoa ATP, ambayo inahitajika kwa ajili ya kujinakilisha ndani ya chembe nyekundu za damu.62 Glukosi husafirishwa kwanza kwenye erithrositi iliyo na vimelea kwa mchanganyiko wa kisafirisha glukosi cha seli jeshi, GLUT1, katika utando wa erithrositi na 'njia mpya ya upenyezaji' inayotokana na vimelea.63 Glukosi husafirishwa hadi kwenye vimelea na kisafirishaji cha Plasmodium falciparum hexose (PFHT).PFHT ina sifa za kawaida za kisafirisha sukari.GLUT1 huchagua D-glucose, huku PFHT inaweza kusafirisha D-glucose na D-fructose. Kwa hivyo, tofauti katika mwingiliano wa GLUT1 na PFHT na substrates zinaonyesha kuwa kizuizi teule cha PFHT ni shabaha mpya ya kuahidi kwa ukuzaji wa dawa za antimalarial.64 Dawa ya mnyororo mrefu ya O-3-hexose (kiwanja). 3361) huzuia uchukuaji wa glukosi na fructose kwa PFHT, lakini haizuii usafirishaji wa hexose na wasafirishaji wakuu wa glukosi ya mamalia na fructose (GLUT1 na 5). Kiwanja 3361 pia ilizuia unywaji wa glukosi na P. vivax ya PFHT.Katika tafiti zilizopita, kiwanja 3361 kiliua P. falciparum katika utamaduni na kupunguza uzazi wa P. berghei katika mifano ya panya.65
Kikundi cha damu cha Plasmodium kwa kiasi kikubwa kinategemea glycolysis ya anaerobic kwa ukuaji na maendeleo.60 Seli nyekundu za damu zilizoambukizwa na vimelea hunyonya glukosi mara 100 zaidi ya chembe nyekundu za damu ambazo hazijaambukizwa. Vimelea huu hubadilisha sukari kupitia glycolysis hadi lactate, ambayo inasafirishwa kutoka kwa vimelea kupitia lactate: utaratibu wa ulinganishaji wa H+ katika mazingira ya nje.66 Usafirishaji wa lactate na uchukuaji wa glukosi ni muhimu kwa kudumisha mahitaji ya nishati, pH ya ndani ya seli, na uthabiti wa osmotiki ya vimelea.Kizuizi cha mfumo wa ulinganishaji wa Lactate:H+ ni lengo jipya linalotia matumaini kwa ajili ya utengenezaji wa dawa mpya. Michanganyiko kadhaa, kama vile MMV007839 na MMV000972, huua vimelea vya P. falciparum vilivyo katika hatua ya damu kwa kuzuia lactate:H+ transporter.67
Sawa na aina nyingine za seli, seli nyekundu za damu hudumisha viwango vya chini vya Na+ vya ndani.Hata hivyo, vimelea huongeza upenyezaji wa membrane ya erithrositi na kuwezesha kuingia kwa Na+, na hivyo kusababisha ongezeko la ukolezi wa erythrocyte cytoplasmic Na+ hadi kiwango cha kiungo cha nje ya seli. Hivyo, vimelea wanajikuta katika midia ya juu ya Na+ na lazima iondoe ioni za Na+ kutoka kwa membrane ya plasma ili kudumisha viwango vya chini vya cytoplasmic Na+ ili kuendelea kuishi licha ya uwepo wao katika tovuti za ndani ya seli. Katika hali hii, kuingia kwa Na+ kwa vimelea hudhibitiwa kwa kutumia aina ya P-ATPase. transporter (PfATP4), ambayo hufanya kazi kama utaratibu wa msingi wa pampu ya Na+-efflux ya vimelea, kama inavyoonyeshwa kwenye Mchoro 3.68, ikizuia kisafirishaji hiki Itasababisha ongezeko la kiasi cha Na+ ndani ya vimelea, ambayo hatimaye itasababisha kifo cha vimelea vya malaria. Michanganyiko kadhaa, ikiwa ni pamoja na sipagamini katika awamu ya 2, (+)-SJ733 katika awamu ya 1, na KAE609 katika awamu ya 2, ina utaratibu wa utekelezaji unaolenga PfATP4.67,69
Kielelezo 3. Utaratibu uliopendekezwa wa PfATP4 iliyosababishwa na vimelea na V-aina ya H+-ATPase katika kifo cha erythrocyte kilichoambukizwa kufuatia kizuizi cha cipargamin.
Spishi za Plasmodium hudhibiti viwango vyao vya Na+ kwa kutumia kisafirishaji cha aina ya P-ATPase. Pia huagiza H+ kupitia njia sawa. Ili kudhibiti ongezeko la mkusanyiko wa H+ na kudumisha pH ya ndani ya seli ya 7.3, vimelea vya malaria hutumia kisafirishaji cha ziada cha aina ya V cha ATPase fukuza H+.Kutengeneza dawa mpya ni lengo zuri.MMV253 huzuia V-aina ya H+ ATPase kama utaratibu wake wa kutenda kwa uteuzi wa mabadiliko na mpangilio wa jenomu nzima.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) ni protini ya chaneli ya aquaglycerol ambayo hurahisisha harakati za maji na glycerol katika seli za mamalia.AQP3 inaingizwa katika hepatocytes ya binadamu ili kukabiliana na maambukizi ya vimelea na ina jukumu muhimu katika kurudia vimelea.AQP3 hutoa upatikanaji wa glycerol kwenye P berghei na kuwezesha kujirudia kwa vimelea katika hatua ya erithrositi isiyo na jinsia.72 Upungufu wa kijeni wa AQP3 ulikandamiza kwa kiasi kikubwa mzigo wa vimelea katika hatua ya ini ya P. berghei.Zaidi ya hayo, matibabu na kiviza cha AQP3 auphen yalipunguza mzigo wa vimelea vya P. berghei na P. berghei kwenye hepatocytes. Falciparum parasitemia katika erithrositi, na kupendekeza kuwa protini mwenyeji hucheza jukumu muhimu katika hatua tofauti za maisha ya vimelea .73 La kustaajabisha zaidi, usumbufu wa AQP3 katika panya wa kimaumbile sio hatari, na hivyo kupendekeza kuwa protini mwenyeji ina lengo jipya la matibabu. uelewa wa michakato ya ini mwenyeji iliyoathiriwa na maambukizi ya Plasmodium na kuangazia uwezo wa wataalamu hawahupungua kama dawa za malaria za siku zijazo.71,72
Phospholipids huchukua jukumu muhimu katika mzunguko wa maisha ya intra-erythrocyte ya Plasmodium falciparum, kama vijenzi vya kimuundo vya membrane na kama molekuli za udhibiti zinazodhibiti shughuli za vimeng'enya mbalimbali. Molekuli hizi ni muhimu kwa uzazi wa vimelea ndani ya seli nyekundu za damu. Baada ya erithrositi kuvamia, viwango vya phospholipid huongezeka, ambapo phosphatidylcholini ndio lipid kuu katika vijenzi vyao vya utando wa seli. Vimelea huunganisha phosphatidylcholine de novo kwa kutumia choline kama kitangulizi. Njia hii ya de novo ni muhimu kwa ukuaji na uhai wa vimelea. Huzuia usafiri wa choline ndani ya vimelea na huzuia phosphatidylcholine kusababisha kifo cha vimelea.74 Albitiazolium, dawa ambayo imeingia katika majaribio ya Awamu ya Pili, hufanya kazi hasa kwa kuzuia usafirishaji wa choline hadi kwenye vimelea. Masharti. Kwa hakika, sindano moja iliponya pviwango vya arasitemia.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase ni hatua ya kuzuia kasi katika biosynthesis ya de novo ya phosphatidylcholine.77 Kiwanja cha amonia cha diquaternary G25 na kiwanja cha dalili T3 huzuia usanisi wa phosphatidylcholine katika vimelea. misombo katika ugunduzi na maendeleo ya dawa za kuzuia malaria.78,79
Hatua muhimu katika kuenea kwa spishi za Plasmodium kwa wanadamu ni mgawanyiko mkubwa na wa haraka wa DNA ya vimelea, ambayo inategemea upatikanaji wa metabolites muhimu kama vile pyrimidines. glycoproteini.Utangulizi wa nyukleotidi hufuata njia kuu mbili: njia ya uokoaji na njia ya de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ni kimeng'enya muhimu ambacho huchochea uoksidishaji wa dihydroorotate ili orotate, hatua ya kupunguza kiwango katika de novo pyrimidine awali, DHODH. inawakilisha lengo linaloweza kuahidi kwa ajili ya ukuzaji wa dawa za kuzuia malaria.80 Seli za binadamu hupata pyrimidines kwa kuokoa pyrimidines ambazo tayari zimeundwa au kwa usanisi wa de novo.Ikiwa njia ya de novo biosynthetic imezuiwa, seli itategemea njia ya uokoaji na seli haitakufa. Hata hivyo, kizuizi cha de novo pyrimidine biosynthesis katika vimelea husababisha kifo cha seli hizi kwa sababuvimelea vya malaria havina njia ya uokoaji ya pyrimidine, ambayo hufanya vimelea kuwa katika hatari ya kuzuiwa na DHODH.81 DSM190 na DSM265 ni vizuizi teule vya kimeng'enya cha DHODH, ambacho kwa sasa kiko katika majaribio ya kimatibabu ya Awamu ya 2. P218 ni kizuizi cha DHODH kinachofaa dhidi ya pyrimethamine- aina sugu kwa sasa katika Awamu ya 1.KAF156 (Ganaplacide) kwa sasa iko katika majaribio ya kimatibabu ya Awamu ya 2b na phenylfluorenol.82
Isoprenoidi zinahitajika kwa ajili ya urekebishaji wa lipid wa baada ya kutafsiri wa protini na uigaji wa asexual wa Plasmodium falciparum.Isoprenoidi huunganishwa kutoka kwa kitangulizi cha kaboni tano ya isopentyl diphosphate (IPP) au isomeri yake, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), kwa mojawapo ya njia mbili zinazojitegemea.Mevalonate. njia na njia ya 2C-methyl-D-erythritol 4-fosfati (MEP). Katika vijidudu vingi, njia hizi mbili ni za kipekee. Bakteria na Plasmodium falciparum zinategemea kabisa njia ya MEP, ambapo binadamu hawategemei. Kwa hiyo, vimeng'enya katika Njia ya MEP inachunguzwa kama shabaha mpya zinazowezekana za matibabu.Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) huchochea hatua ya kupunguza kiwango katika njia ya MEP, na kufanya kimeng'enya hiki cha vimelea kuwa lengo la kuahidi la uundaji wa dawa mpya za kuzuia malaria. .83,84 PfDXR inhibitors huzuia Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum hukua na haina sumu kwa seli za binadamu.PfDXR inaweza kuwa shabaha mpya katikaukuzaji wa dawa za kuzuia malaria.83 Fosmidomycin, MMV019313 na MMV008138 huzuia DOXP reductoisomerase, kimeng'enya muhimu cha njia ya DOXP ambacho hakipo kwa binadamu. Kwa sababu uzuiaji wa prenilation ya protini katika Plasmodium huvuruga ukuaji wa vimelea vinavyoweza kuwa vimelea85, hii ni vimelea vinavyoweza kuathiri jinsia zote.
Protini zilizoainishwa hucheza jukumu muhimu katika michakato mbalimbali ya seli ikiwa ni pamoja na usafirishaji wa chembechembe, uhamishaji wa ishara, udhibiti wa urudufishaji wa DNA, na mgawanyiko wa seli. Marekebisho haya ya baada ya kutafsiri hurahisisha uunganishaji wa protini za ndani ya seli kwenye utando na kuwezesha mwingiliano wa protini na protini.Farnesyltransferase huchochea uhamisho wa kikundi cha farnesyl, kitengo cha lipid isoprenoid cha kaboni 15, kutoka farnesyl pyrofosfati hadi C-terminus ya protini zenye motif ya CaaX.Farnesyltransferase ni shabaha mpya ya kuahidi kwa ajili ya maendeleo ya dawa za malaria kwa sababu kizuizi chake kinaua vimelea.86
Hapo awali, mageuzi ya upinzani dhidi ya vimelea na kizuizi cha farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline ilionyesha mabadiliko katika protini ya kikoa cha kuunganisha substrate ya peptidi. .Katika utafiti mwingine, mabadiliko yalipatikana katika kitengo kidogo cha beta ya farnesyltransferase ya aina sugu ya MMV019066 ya P. falciparum. Tafiti za kielelezo zimeonyesha kuwa mabadiliko hupotosha tovuti muhimu ya mwingiliano wa molekuli ndogo na tovuti hai ya farnesylation, na kusababisha ukinzani wa dawa. .87
Mojawapo ya malengo yanayotia matumaini ya kutengeneza dawa mpya ni kuzuia P. falciparum ribosomu, pamoja na sehemu nyinginezo za mashine za kutafsiri zinazohusika na usanisi wa protini.Aina za Plasmodium zina jenomu tatu: nucleus, mitochondria, na acroplasts (kutoka kwa kloroplasti zilizobaki). Jenomu zote zinahitaji mashine ya kutafsiri ili kufanya kazi. Vizuizi vya usanisi wa protini vina mafanikio makubwa ya kiafya kama viuavijasumu vinavyofaa. Doxycycline, clindamycin, na azithromycin vina manufaa ya matibabu ya malaria kwa sababu huzuia ribosomu katika mitochondria na aplastoplasts ya vimelea, na kufanya viungo hivi kutofanya kazi.88 P. falciparum ribosomu inachukua msingi wa mageuzi kati ya prokariyoti na yukariyoti, ikitofautisha kwa kiasi kikubwa na ribosomu ya binadamu na hivyo kutoa lengo jipya la kuahidi. Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) ni sehemu ya ribosomu ambayo huchochea uhamishaji wa GTP-tegemezi. ya ribosomes pamoja na fujoenger RNA na ni muhimu kwa usanisi wa protini katika yukariyoti.PfEF2 ilitengwa kama shabaha mpya ya ukuzaji wa dawa za kuzuia malaria.87,89
Kizuizi cha usanisi wa protini Chukua ugunduzi wa sordarin, bidhaa asilia ambayo huzuia usanisi wa protini ya kuvu kwa kuzuia chachu ya yukariyoti ya elongation factor 2. Vile vile, M5717 (zamani DDD107498), kiviza teule cha 80S ribosome-interacting, P infE22 Tafiti 1, zinazothibitisha uwezo wa PfEF2 kama shabaha faafu ya dawa za malaria.88,90
Sifa kuu za malaria kali ni kuchuliwa kwa erithrositi zilizoambukizwa na vimelea, kuvimba, na kuziba kwa microvasculature.Plasmodium falciparum hutumia salfa ya heparan inaposhikana na endothelium na seli nyingine za damu, na kusababisha kizuizi cha mtiririko wa damu.Kuzuia seli hizi zisizo za kawaida na pathojeni. -muingiliano wa dawa hurejesha mtiririko wa damu ulioziba na kuathiri ukuaji wa vimelea.91
Tafiti nyingi zimeonyesha kuwa sevuparin, polysaccharide ya kupambana na kujitoa iliyotengenezwa kutoka kwa heparini, ina athari za kuondoa antithrombin.Sevuparin huzuia uvamizi wa merozoite kwenye erithrositi, kuunganisha erithrositi zilizoambukizwa kwa erithrositi zisizoambukizwa na kuambukizwa, na kumfunga kwenye mishipa ya endotherini, seli za endotherini za mishipa. kwa muundo wa kumfunga N-terminal extracellular heparan sulfate wa Plasmodium falciparum erithrositi membrane protini 1, Duffy-binding-kama domain 1α (DBL1α), na inadhaniwa kuwa sababu muhimu katika kutafuta erithrositi zilizoambukizwa.92,93 Baadhi ya Jedwali 2 linatoa muhtasari majaribio ya kliniki katika hatua mbalimbali.