నియోనాటల్ సెప్సిస్‌లో ఫాస్ఫోమైసిన్ యొక్క యాదృచ్ఛిక నియంత్రిత ట్రయల్: ఫార్మకోకైనటిక్స్ మరియు సోడియం ఓవర్‌లోడ్‌తో సంబంధం ఉన్న భద్రత

ఆబ్జెక్టివ్ ఫోస్ఫోమైసిన్-సంబంధిత ప్రతికూల సంఘటనలు (AEలు) మరియు ఫార్మకోకైనటిక్స్ మరియు క్లినికల్ సెప్సిస్‌తో నియోనేట్‌లలో సోడియం స్థాయిలలో మార్పులను అంచనా వేయడం.
మార్చి 2018 మరియు ఫిబ్రవరి 2019 మధ్య, ≤28 రోజుల వయస్సు గల 120 నియోనేట్‌లు సెప్సిస్‌కు ప్రామాణిక సంరక్షణ (SOC) యాంటీబయాటిక్‌లను పొందారు: యాంపిసిలిన్ మరియు జెంటామిసిన్.
జోక్యం మేము యాదృచ్ఛికంగా 7 రోజులు (SOC-F) రోజుకు రెండుసార్లు 100 mg/kg మోతాదులో నోటి ఫాస్ఫోమైసిన్‌ను అదనంగా ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్‌ని స్వీకరించడానికి సగం మంది పాల్గొనేవారికి కేటాయించాము మరియు 28 రోజుల పాటు అనుసరించాము.
ఫలితాలు 0-23 రోజుల వయస్సు గల 61 మరియు 59 మంది శిశువులు వరుసగా SOC-F మరియు SOCలకు కేటాయించబడ్డారు. సీరంపై ఫోస్ఫోమైసిన్ ప్రభావం చూపుతుందని ఎటువంటి ఆధారాలు లేవు.సోడియంలేదా జీర్ణకోశ సంబంధమైన దుష్ప్రభావాలు ) రోజు (95% CI -2.1 నుండి 0.20)).నలుగురు SOC-F మరియు ముగ్గురు SOC పాల్గొనేవారు మరణించారు. 238 ఫార్మకోకైనటిక్ నమూనాల నుండి, మోడలింగ్ సూచించిన ప్రకారం, చాలా మంది పిల్లలకు ఫార్మాకోడైనమిక్ లక్ష్యాలను సాధించడానికి రోజుకు రెండుసార్లు ఇంట్రావీనస్‌గా 150 mg/kg మోతాదు అవసరం మరియు నవజాత శిశువులకు <7 రోజుల వయస్సు లేదా <1500 g రోజువారీ బరువు 100 mg/kgకి రెండుసార్లు తగ్గించబడింది.

తీర్మానాలు మరియు ఔచిత్యం ఫోస్ఫోమైసిన్ నియోనాటల్ సెప్సిస్‌కు ఒక సాధారణ మోతాదు నియమావళితో సరసమైన చికిత్సా ఎంపికగా ఉంది. దీని భద్రత చాలా ముందుగా పుట్టిన శిశువులు లేదా తీవ్ర అనారోగ్యంతో ఉన్న రోగులతో సహా ఆసుపత్రిలో చేరిన నియోనేట్‌ల యొక్క పెద్ద సమూహంలో మరింత అధ్యయనం చేయవలసి ఉంటుంది. ప్రతిఘటన అణచివేతను మాత్రమే సాధించవచ్చు. అత్యంత సున్నితమైన జీవులకు వ్యతిరేకంగా, కాబట్టి మరొక యాంటీ బాక్టీరియల్ ఏజెంట్తో కలిపి ఫోస్ఫోమైసిన్ను ఉపయోగించమని సిఫార్సు చేయబడింది.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
ఇది క్రియేటివ్ కామన్స్ అట్రిబ్యూషన్ 4.0 అన్‌పోర్టెడ్ (CC BY 4.0) లైసెన్స్ క్రింద పంపిణీ చేయబడిన ఓపెన్ యాక్సెస్ కథనం, ఇది అసలు పనిని సరిగ్గా ఉదహరించినట్లయితే, ఈ పనిని కాపీ చేయడానికి, పునఃపంపిణీ చేయడానికి, రీమిక్స్ చేయడానికి, రూపాంతరం చేయడానికి మరియు ఏ ఉద్దేశానికైనా ఇతరులను నిర్మించడానికి అనుమతిస్తుంది. ఇవ్వబడింది, లైసెన్స్‌కి లింక్ ఇవ్వబడింది మరియు మార్పులు చేశారా అనే సూచన. చూడండి: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
యాంటీమైక్రోబయల్ రెసిస్టెన్స్ నవజాత శిశువుల మనుగడకు ముప్పును కలిగిస్తుంది మరియు సరసమైన కొత్త చికిత్స ఎంపికల కోసం తక్షణ అవసరం ఉంది.
ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్‌తో గణనీయమైన సోడియం భారం ఉంది మరియు నోటి ఫోస్ఫోమైసిన్ సన్నాహాలు పెద్ద మొత్తంలో ఫ్రక్టోజ్‌ను కలిగి ఉంటాయి, అయితే నవజాత శిశువులలో పరిమిత భద్రతా డేటా ఉంది.
ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్ కోసం పీడియాట్రిక్ మరియు నియోనాటల్ డోసింగ్ సిఫార్సులు విభిన్నంగా ఉంటాయి మరియు ప్రచురించబడిన నోటి మోతాదు నియమాలు లేవు.
ఇంట్రావీనస్ మరియు నోటి ఫాస్ఫోమైసిన్ 100 mg/kg చొప్పున రోజుకు రెండుసార్లు, సీరంపై ప్రభావం చూపలేదు.సోడియంలేదా జీర్ణశయాంతర దుష్ప్రభావాలు.
సమర్థత లక్ష్యాలను సాధించడానికి చాలా మంది పిల్లలకు ప్రతిరోజూ రెండుసార్లు ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్ 150 mg/kg అవసరం కావచ్చు మరియు నవజాత శిశువులకు <7 రోజుల వయస్సు లేదా <1500 g, ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్ 100 mg/kg రోజుకు రెండుసార్లు అవసరం.
పెరిగిన యాంటీమైక్రోబయాల్ రెసిస్టెన్స్ నేపథ్యంలో కార్బపెనెమ్‌లను ఉపయోగించకుండా నియోనాటల్ సెప్సిస్‌కు చికిత్స చేయడానికి ఫాస్ఫోమైసిన్ ఇతర యాంటీమైక్రోబయాల్స్‌తో కలిపి సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంటుంది.
యాంటీమైక్రోబయాల్ రెసిస్టెన్స్ (AMR) తక్కువ మరియు మధ్య-ఆదాయ దేశాలలో (LMICలు) జనాభాను అసమానంగా ప్రభావితం చేస్తుంది. నవజాత శిశు మరణాల తగ్గింపు పెద్ద పిల్లల కంటే తక్కువగా ఉంది, కనీసం నాలుగింట ఒక వంతు నవజాత శిశు మరణాలు సంక్రమణకు కారణమని చెప్పవచ్చు. 1 AMR ఈ భారాన్ని మరింత పెంచుతుంది, మల్టీడ్రగ్-రెసిస్టెంట్ (MDR) వ్యాధికారక క్రిములు ప్రపంచవ్యాప్తంగా దాదాపు 30% నియోనాటల్ సెప్సిస్ మరణాలకు కారణమవుతున్నాయి.2

WHO ఆంపిసిలిన్‌ని సిఫార్సు చేస్తుంది,పెన్సిలిన్, లేదా క్లోక్సాసిలిన్ (S. ఆరియస్ ఇన్ఫెక్షన్ అనుమానం ఉంటే) ప్లస్ జెంటామిసిన్ (మొదటి-లైన్) మరియు నియోనాటల్ సెప్సిస్ యొక్క అనుభావిక చికిత్స కోసం మూడవ తరం సెఫాలోస్పోరిన్స్ (రెండవ-లైన్). కార్బపెనెమాస్, 4 క్లినికల్ ఐసోలేట్లు తరచుగా ఈ నియమావళికి సున్నితంగా ఉండవని నివేదించబడింది. MDR నియంత్రణకు కార్బపెనెమ్స్ నిలుపుదల ముఖ్యం, 6 మరియు కొత్త సరసమైన యాంటీబయాటిక్‌ల కొరతను పరిష్కరించడానికి సాంప్రదాయ యాంటీబయాటిక్‌లను తిరిగి ప్రవేశపెట్టడం సూచించబడింది.7
ఫోస్ఫోమైసిన్ అనేది యాజమాన్యం లేని ఫాస్ఫోనిక్ యాసిడ్ ఉత్పన్నం, ఇది WHO చే "అత్యవసరమైనది"గా పరిగణించబడింది. 8 ఫాస్ఫోమైసిన్ బాక్టీరిసైడ్9 మరియు గ్రామ్-పాజిటివ్ మరియు గ్రామ్-నెగటివ్ బాక్టీరియాకు వ్యతిరేకంగా చర్యను ప్రదర్శిస్తుంది, వీటిలో మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్, వాంకోమైటెరోక్రెసిస్ నిర్మాతలు మరియు బయోఫిల్మ్‌లోకి చొచ్చుకుపోవచ్చు.10 ఫాస్ఫోమైసిన్ అమినోగ్లైకోసైడ్‌లు మరియు కార్బపెనెమ్స్ 11 12తో విట్రో సినర్జీలో చూపబడింది మరియు సాధారణంగా MDR మూత్ర మార్గము అంటువ్యాధులు ఉన్న పెద్దలలో ఉపయోగించబడుతుంది.13
పీడియాట్రిక్స్‌లో 100 నుండి 400 mg/kg/రోజు వరకు ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్ మోతాదుకు సంబంధించి ప్రస్తుతం వివాదాస్పదమైన సిఫార్సులు ఉన్నాయి, ఎటువంటి ప్రచురించబడిన నోటి డోసింగ్ నియమావళి లేదు. నాలుగు నవజాత శిశు అధ్యయనాలు ఇంట్రావీనస్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ తర్వాత 2.4-7 గంటల తొలగింపు సగం జీవితాన్ని అంచనా వేసింది. 25-50 mg/kg.14 15 ప్రోటీన్ బైండింగ్ తక్కువగా ఉంది మరియు గరిష్ట సాంద్రతలు పెద్దల డేటాకు అనుగుణంగా ఉంటాయి. (AUC):MIC నిష్పత్తి.18 19
120-200 mg/kg/day చొప్పున ఇంట్రావీనస్ ఫోస్ఫోమైసిన్‌ను స్వీకరించే మొత్తం 84 కేసు నివేదికలు దీనిని బాగా తట్టుకోగలవని సూచించాయి. 20-24 పెద్దలు మరియు పెద్ద పిల్లలలో విషపూరితం తక్కువగా కనిపిస్తుంది. గ్రాముకు 330 mg సోడియం-సోడియం పునశ్శోషణం గర్భధారణ వయస్సు (GA)కి విలోమానుపాతంలో ఉన్న నవజాత శిశువులకు సంభావ్య భద్రత సమస్య.26 అదనంగా, నోటి ఫోస్ఫోమైసిన్ అధిక ఫ్రక్టోజ్ లోడ్ (~1600 mg/kg/రోజు) కలిగి ఉంటుంది, ఇది జీర్ణశయాంతర ప్రేగులకు కారణం కావచ్చు. దుష్ప్రభావాలు మరియు ద్రవ నిల్వలను ప్రభావితం చేస్తాయి.27 28
వైద్యపరంగా సెప్సిస్ నియోనేట్‌లలో ఫార్మకోకైనటిక్స్ (PK) మరియు సోడియం స్థాయి మార్పులను, అలాగే ఇంట్రావీనస్ ఫాలోయింగ్ ఓరల్ ఫాస్ఫోమైసిన్‌తో సంబంధం ఉన్న ప్రతికూల సంఘటనలను (AEs) అంచనా వేయాలని మేము లక్ష్యంగా పెట్టుకున్నాము.
మేము కెన్యాలోని కిలిఫీ కౌంటీ హాస్పిటల్ (KCH)లో క్లినికల్ సెప్సిస్‌తో బాధపడుతున్న నియోనేట్‌లలో నోటి ఫాస్ఫోమైసిన్‌తో పాటు స్టాండర్డ్ ఆఫ్ కేర్ (SOC) యాంటీబయాటిక్‌లను SOC ప్లస్ IVతో మాత్రమే పోల్చి ఓపెన్-లేబుల్ రాండమైజ్డ్ కంట్రోల్డ్ ట్రయల్ నిర్వహించాము.
KCHలో చేరిన నవజాత శిశువులందరూ పరీక్షించబడ్డారు.చేర్పు ప్రమాణాలు: వయస్సు ≤28 రోజులు, శరీర బరువు>1500 గ్రా, గర్భధారణ>34 వారాలు మరియు WHO3 మరియు కెన్యా29 మార్గదర్శకాలలో ఇంట్రావీనస్ యాంటీబయాటిక్‌ల ప్రమాణాలు. CPR అవసరమైతే, గ్రేడ్ 3 హైపోక్సిక్-ఇస్కీమిక్ ఎన్సెఫలోపతి, 30 సోడియం ≥150 mmol/L, క్రియేటినిన్ ≥150 µmol/L, కామెర్లు మార్పిడి అవసరం, అలెర్జీ లేదా ఫోస్ఫోమైసిన్‌కు వ్యతిరేకత, మరొక తరగతి యాంటీబయాటిక్స్ వ్యాధికి నిర్దిష్ట సూచన, నియోనేట్ మరొక ఆసుపత్రి నుండి మినహాయించబడింది లేదా కిలీఫీ Co1 లో కాదు )
ఫ్లోచార్ట్‌ని ప్రయత్నించండి. ఈ మాన్యుస్క్రిప్ట్ కోసం CWO ద్వారా ఈ అసలు బొమ్మను రూపొందించారు.CPR, కార్డియోపల్మోనరీ రెససిటేషన్;HIE, హైపోక్సిక్-ఇస్కీమిక్ ఎన్సెఫలోపతి;IV, ఇంట్రావీనస్;SOC, సంరక్షణ ప్రమాణం;SOC-F, స్టాండర్డ్ ఆఫ్ కేర్ ప్లస్ ఫోస్ఫోమైసిన్.*కారణాలలో తల్లి (46) లేదా తీవ్రమైన అనారోగ్యం (6) సిజేరియన్ తర్వాత, ఆసుపత్రి నుండి డిశ్చార్జ్ (3), సిఫారసుకు వ్యతిరేకంగా డిశ్చార్జ్ (3), తల్లిచే వదిలివేయడం (1) మరియు పాల్గొనడం మరొక అధ్యయనం (1).†ఒక SOC-F పార్టిసిపెంట్ ఫాలో-అప్ పూర్తి చేసిన తర్వాత మరణించారు (106వ రోజు).
సెప్టెంబర్ 2018 వరకు SOC యాంటీబయాటిక్స్ యొక్క మొదటి డోస్ తీసుకున్న 4 గంటలలోపు పాల్గొనేవారు నమోదు చేయబడ్డారు, ప్రోటోకాల్ సవరణలు రాత్రిపూట అడ్మిషన్‌లను చేర్చడానికి 24 గంటలలోపు పొడిగించబడ్డాయి.
పాల్గొనేవారు SOC యాంటీబయాటిక్స్‌లో మాత్రమే కొనసాగడానికి లేదా SOC ప్లస్ (SOC-F) 7 రోజుల ఫాస్ఫోమైసిన్ (SOC-F)ను రాండమ్ బ్లాక్ పరిమాణంతో (సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ S1 ఆన్‌లైన్) ఉపయోగించి రాండమైజేషన్ షెడ్యూల్‌ను ఉపయోగించి స్వీకరించడానికి (1:1) కేటాయించబడ్డారు. అపారదర్శక మూసివున్న ఎన్వలప్‌లు.
WHO మరియు కెన్యా పీడియాట్రిక్ మార్గదర్శకాల ప్రకారం, SOCలలో యాంపిసిలిన్ లేదా క్లోక్సాసిలిన్ (స్టెఫిలోకాకల్ ఇన్‌ఫెక్షన్ అనుమానం ఉంటే) ప్లస్ జెంటామిసిన్ మొదటి-లైన్ యాంటీబయాటిక్‌లుగా లేదా మూడవ తరం సెఫాలోస్పోరిన్‌లు (ఉదా, సెఫ్ట్రియాక్సోన్) రెండవ-లైన్ యాంటీబయాటిక్స్‌గా ఉంటాయి.3 29 పార్టిసిపెంట్లకు -F కనీసం 48 గంటల పాటు ఇంట్రావీనస్ ఫాస్ఫోమైసిన్‌ని పొందింది, నోటి ద్వారా తీసుకునే ఔషధం యొక్క తగినంత శోషణను స్వీకరించడానికి తగినంత ఫీడ్‌ని తట్టుకున్నప్పుడు నోటికి మారడం జరిగింది. ఫాస్ఫోమైసిన్ (ఇంట్రావీనస్ లేదా నోటి ద్వారా) 7 రోజులు లేదా డిశ్చార్జ్ అయ్యే వరకు, ఏది మొదట సంభవించినా అది నిర్వహించబడుతుంది.Fomicyt 40 ఇంట్రావీనస్ ఇన్ఫ్యూషన్ (ఇన్ఫెక్టోఫార్మ్, జర్మనీ) కోసం mg/mL fosfomycin సోడియం ద్రావణం మరియు నోటి పరిపాలన కోసం Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin కాల్షియం సస్పెన్షన్ (Laboratorios ERN, స్పెయిన్) రోజుకు రెండుసార్లు 100 mg/kg/డోస్ ఇవ్వబడుతుంది.
పాల్గొనేవారిని 28 రోజుల పాటు అనుసరించారు. AE పర్యవేక్షణను నియంత్రించడానికి పాల్గొనే వారందరికీ ఒకే అత్యంత ఆధారిత యూనిట్‌లో సంరక్షణ అందించబడింది. పూర్తి రక్త గణనలు మరియు బయోకెమిస్ట్రీ (సోడియంతో సహా) అడ్మిషన్, 2 మరియు 7 రోజులలో నిర్వహించబడ్డాయి మరియు వైద్యపరంగా సూచించబడితే పునరావృతమవుతుంది.AEలు MedDRA V.22.0 ప్రకారం కోడ్ చేయబడింది. DAIDS V.2.1 ప్రకారం తీవ్రత వర్గీకరించబడింది.AEలు క్లినికల్ రిజల్యూషన్ వరకు అనుసరించబడ్డాయి లేదా చికిత్స సమయంలో దీర్ఘకాలికంగా మరియు స్థిరంగా ఉన్నట్లు నిర్ధారించబడతాయి. "అంచనా" AEలు సాధారణమైనవిగా అంచనా వేయబడినట్లుగా ముందే నిర్వచించబడ్డాయి. ఈ జనాభాలో, పుట్టినప్పుడు సాధ్యమయ్యే క్షీణతతో సహా (సప్లిమెంటరీ ఫైల్ 1 ఆన్‌లైన్‌లోని ప్రోటోకాల్).
మొదటి IV మరియు మొదటి నోటి ఫోస్ఫోమైసిన్ తర్వాత, SOC-Fకి కేటాయించిన రోగులు ఒక ముందస్తు (5, 30, లేదా 60 నిమిషాలు) మరియు ఒక ఆలస్యమైన (2, 4, లేదా 8 గంటలు) PK నమూనాకు యాదృచ్ఛికంగా మార్చబడ్డారు. ఒక క్రమరహిత ఐదవ నమూనా సేకరించబడింది. 7వ రోజున ఆసుపత్రిలో చేరిన పాల్గొనేవారి కోసం. వైద్యపరంగా సూచించబడిన కటి పంక్చర్ (LP) నుండి అవకాశవాద సెరెబ్రోస్పానియల్ ఫ్లూయిడ్ (CSF) నమూనాలను సేకరించారు. నమూనా ప్రాసెసింగ్ మరియు ఫాస్ఫోమైసిన్ కొలతలు అనుబంధ ఫైల్ 2 ఆన్‌లైన్‌లో వివరించబడ్డాయి.

మేము 2015 మరియు 2016 మధ్య అడ్మిషన్ డేటాను సమీక్షించాము మరియు 1785 నియోనేట్ల > 1500 గ్రా బరువున్న సగటు సోడియం కంటెంట్ 139 mmol/L (SD 7.6, పరిధి 106-198) అని లెక్కించాము. సీరం సోడియం > 150 mmol/L (150 mmol/L) ఉన్న 132 నియోనేట్‌లను మినహాయించాము మినహాయింపు ప్రమాణాలు), మిగిలిన 1653 నవజాత శిశువులు 137 mmol/L (SD 5.2) యొక్క సగటు సోడియం కంటెంట్‌ను కలిగి ఉన్నారు. తర్వాత 2వ రోజున ప్లాస్మా సోడియంలో 5 mmol/L వ్యత్యాసం ఉండేలా చూసేందుకు ప్రతి సమూహానికి 45 నమూనా పరిమాణం లెక్కించబడుతుంది. స్థానిక ముందస్తు సోడియం పంపిణీ డేటా ఆధారంగా >85% శక్తితో నిర్ణయించబడుతుంది.
PK కోసం, క్లియరెన్స్, పంపిణీ పరిమాణం మరియు జీవ లభ్యత కోసం PK పారామితులను అంచనా వేయడానికి 45 యొక్క నమూనా పరిమాణం >85% శక్తిని అందించింది, 95% CIలు ≥20% ఖచ్చితత్వంతో అనుకరణలను ఉపయోగించి అంచనా వేయబడ్డాయి. ఉపయోగించబడింది, నియోనేట్‌ల వయస్సు మరియు పరిమాణాన్ని స్కేలింగ్ చేయడం, మొదటి-ఆర్డర్ శోషణను జోడించడం మరియు జీవ లభ్యతని ఊహించడం జరిగింది.
బేస్‌లైన్ పారామితులలో తేడాలు χ2 పరీక్ష, స్టూడెంట్స్ టి-టెస్ట్ లేదా విల్కాక్సన్ ర్యాంక్-సమ్ టెస్ట్‌ని ఉపయోగించి పరీక్షించబడ్డాయి. 2వ రోజు మరియు 7వ రోజు సోడియం, పొటాషియం, క్రియేటినిన్ మరియు అలనైన్ అమినోట్రాన్స్‌ఫేరేస్ బేస్ వాల్యూ యొక్క విశ్లేషణ కోసం సర్దుబాటు చేయబడిన బేస్ వాల్యూని ఉపయోగించి పరీక్షించబడ్డాయి. AEలు, తీవ్రమైన ప్రతికూల సంఘటనలు (SAEలు), మరియు ప్రతికూల ఔషధ ప్రతిచర్యల కోసం, మేము STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA)ని ఉపయోగించాము.
పరస్పర చర్యలతో మొదటి-ఆర్డర్ షరతులతో కూడిన అంచనాలను ఉపయోగించి NONMEM V.7.4.32లో PK పారామితుల యొక్క మోడల్-ఆధారిత అంచనాలు ప్రదర్శించబడ్డాయి, PK మోడల్ అభివృద్ధి మరియు అనుకరణల యొక్క పూర్తి వివరాలు మరెక్కడా అందించబడ్డాయి.32
ఆన్-సైట్ పర్యవేక్షణ DNDi/GARDPచే నిర్వహించబడింది, ఒక స్వతంత్ర డేటా భద్రత మరియు పర్యవేక్షణ కమిటీ అందించిన పర్యవేక్షణతో.
మార్చి 19, 2018 మరియు ఫిబ్రవరి 6, 2019 మధ్య, 120 నియోనేట్లు (61 SOC-F, 59 SOC) నమోదు చేయబడ్డారు (మూర్తి 1), వీరిలో 42 (35%) మంది ప్రోటోకాల్ పునర్విమర్శకు ముందు నమోదు చేయబడ్డారు.సమూహం.మధ్యస్థ (IQR) వయస్సు, బరువు మరియు GA వరుసగా 1 రోజు (IQR 0-3), 2750 గ్రా (2370-3215) మరియు 39 వారాలు (38-40), బేస్‌లైన్ లక్షణాలు మరియు ప్రయోగశాల పారామితులు టేబుల్ 1 మరియు ఆన్‌లైన్ సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S1.
ఇద్దరు నియోనేట్‌లలో (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S2 ఆన్‌లైన్) బాక్టీరేమియా కనుగొనబడింది. LP పొందిన 55 మంది నియోనేట్లలో 2 మందికి ప్రయోగశాల-ధృవీకరించబడిన మెనింజైటిస్ (CSF ల్యూకోసైట్‌లతో కూడిన స్ట్రెప్టోకోకస్ అగాలాక్టియే బాక్టీరిమియా ≥20 కణాలు/µL (SOC-F) పాజిటీవ్ టెస్టమ్‌పినోకాకస్ ద్రవం మరియు CSF ల్యూకోసైట్లు ≥ 20 కణాలు/µL (SOC)).
ఒక SOC-F నియోనేట్ తప్పుగా SOC యాంటీమైక్రోబయాల్స్‌ను మాత్రమే పొందింది మరియు PK విశ్లేషణ నుండి మినహాయించబడింది. రెండు SOC-Fలు మరియు ఒక SOC నియోనాటల్ సమ్మతిని ఉపసంహరించుకుంది - ముందస్తు ఉపసంహరణ డేటాతో సహా. ఇద్దరు SOC పాల్గొనేవారు తప్ప (క్లోక్సాసిలిన్ ప్లస్ జెంటామిసిన్ (n=1) ) మరియు సెఫ్ట్రియాక్సోన్ (n=1)) ప్రవేశ సమయంలో యాంపిసిలిన్ ప్లస్ జెంటామిసిన్ పొందింది. ఆన్‌లైన్ సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S3 యాంపిసిలిన్ ప్లస్ జెంటామిసిన్ కాకుండా యాంటీబయాటిక్స్‌ను స్వీకరించిన పాల్గొనేవారిలో ఉపయోగించిన యాంటీబయాటిక్ కలయికలను చూపుతుంది. క్లినికల్ అధ్వాన్నంగా లేదా మెనింజైటిస్ కారణంగా సెకండ్-లైన్ థెరపీకి, వీరిలో ఐదుగురు నాల్గవ PK నమూనా (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S3 ఆన్‌లైన్) కంటే ముందు ఉన్నారు. మొత్తంమీద, 60 మంది పాల్గొనేవారు కనీసం ఒక ఇంట్రావీనస్ డోస్ ఫాస్ఫోమైసిన్ మరియు 58 మంది కనీసం ఒక మౌఖిక మోతాదును స్వీకరించారు.
ఆరుగురు (నలుగురు SOC-F, ఇద్దరు SOC) పాల్గొనేవారు ఆసుపత్రిలో మరణించారు (మూర్తి 1). ఒక SOC పాల్గొనేవారు డిశ్చార్జ్ అయిన 3 రోజుల తర్వాత మరణించారు (రోజు 22). ఒక SOC-F పార్టిసిపెంట్ ఫాలో-అప్ తప్పి, ఆ రోజు మరణించినట్లు కనుగొనబడింది. 106 (అధ్యయనం ఫాలో-అప్ వెలుపల);28వ రోజు వరకు డేటా చేర్చబడింది. ముగ్గురు SOC-F శిశువులు ఫాలో-అప్ కోసం కోల్పోయారు. SOC-F మరియు SOC కోసం మొత్తం శిశువులు/రోజుల పరిశీలనలో వరుసగా 1560 మరియు 1565 ఉన్నాయి, వీరిలో 422 మరియు 314 మంది ఆసుపత్రి పాలయ్యారు.
2వ రోజు, SOC-F పాల్గొనేవారి సగటు (SD) ప్లాస్మా సోడియం విలువ 137 mmol/L (4.6) మరియు SOC పాల్గొనేవారికి 136 mmol/L (3.7);సగటు వ్యత్యాసం +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 నుండి +2.4). 7వ రోజున, సగటు (SD) సోడియం విలువలు 136 mmol/L (4.2) మరియు 139 mmol/L (3.3);సగటు వ్యత్యాసం -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 నుండి +1.8) (టేబుల్ 2).
2వ రోజు, SOC-Fలో సగటు (SD) పొటాషియం సాంద్రతలు SOC-F శిశువుల కంటే కొంచెం తక్కువగా ఉన్నాయి: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), తేడా -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 నుండి -0.1).ఇతర ప్రయోగశాల పారామితులు రెండు సమూహాల మధ్య తేడా ఉన్నట్లు ఎటువంటి ఆధారాలు లేవు (టేబుల్ 2).
మేము 25 SOC-F పాల్గొనేవారిలో 35 AEలను మరియు 34 SOC పాల్గొనేవారిలో 50 AEలను గమనించాము;2.2 ఈవెంట్‌లు/100 శిశు రోజులు మరియు 3.2 ఈవెంట్‌లు/100 శిశు రోజులు, వరుసగా: IRR 0.7 (95% CI 0.4 నుండి 1.1), IRD -0.9 ఈవెంట్‌లు/100 శిశు రోజులు (95% CI -2.1 నుండి +0.2, p=0.11).
11 SOC-F పాల్గొనేవారిలో పన్నెండు SAEలు మరియు 12 SOC పాల్గొనేవారిలో 14 SAEలు సంభవించాయి (SOC 0.8 ఈవెంట్‌లు/100 శిశు రోజులు vs 1.0 ఈవెంట్‌లు/100 శిశు రోజులు; IRR 0.8 (95% CI 0.4 నుండి 1.8 వరకు ఈవెంట్‌లు) , 2 I100 వరకు రోజులు (95% CI -0.9 నుండి +0.5, p=0.59). హైపోగ్లైసీమియా అత్యంత సాధారణ AE (5 SOC-F మరియు 6 SOC); ప్రతి సమూహంలో 3 SOC-F మరియు 4 SOC పాల్గొనేవారు మితమైన లేదా తీవ్రంగా ఉన్నారు థ్రోంబోసైటోపెనియా మరియు 28వ రోజున ప్లేట్‌లెట్ మార్పిడి లేకుండా బాగానే ఉన్నారు. 13 SOC-F మరియు 13 SOC పార్టిసిపెంట్‌లు AEని "ఊహించిన" (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S5 ఆన్‌లైన్)గా వర్గీకరించారు. 3 SOC పాల్గొనేవారు తిరిగి చేర్చబడ్డారు (న్యుమోనియా (n=2) మరియు జ్వరసంబంధ అనారోగ్యం తెలియని మూలం (n=1)) అందరూ సజీవంగా ఇంటికి పంపబడ్డారు. ఒక SOC-F పాల్గొనేవారికి తేలికపాటి పెరినియల్ దద్దుర్లు మరియు మరొక SOC-F పాల్గొనేవారికి డిశ్చార్జ్ అయిన 13 రోజుల తర్వాత మితమైన అతిసారం ఉంది; రెండూ ఎటువంటి పరిణామాలు లేకుండా పరిష్కరించబడ్డాయి. మరణాలు మినహాయించిన తర్వాత, యాభై AEలు పరిష్కరించబడ్డాయి మరియు 27 ఎటువంటి మార్పు లేకుండా పరిష్కరించబడ్డాయి లేదా సీక్వెలే పరిష్కరించబడ్డాయి (ఆన్‌లైన్ సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S6). స్టడీ డ్రగ్‌కు సంబంధించిన AEలు ఏవీ లేవు.
60 మంది పాల్గొనేవారి నుండి కనీసం ఒక ఇంట్రావీనస్ PK నమూనా సేకరించబడింది. యాభై-ఐదు మంది పాల్గొనేవారు పూర్తి నాలుగు నమూనా సెట్‌లను అందించారు మరియు 5 మంది పాల్గొనేవారు పాక్షిక నమూనాలను అందించారు. ఆరుగురు పాల్గొనేవారు 7వ రోజున నమూనాలను సేకరించారు. మొత్తం 238 ప్లాస్మా నమూనాలు (IV కోసం 119 మరియు నోటి ఫోస్ఫోమైసిన్ కోసం 119) మరియు 15 CSF నమూనాలు విశ్లేషించబడ్డాయి. ఏ నమూనాలోనూ పరిమాణ పరిమితి కంటే తక్కువ ఫాస్ఫోమైసిన్ స్థాయిలు లేవు.32
పాపులేషన్ PK మోడల్ అభివృద్ధి మరియు అనుకరణ ఫలితాలు ఇతర చోట్ల వివరంగా వివరించబడ్డాయి.32 క్లుప్తంగా, అదనపు CSF కంపార్ట్‌మెంట్‌తో కూడిన రెండు-కంపార్ట్‌మెంట్ PK డిస్పోజిషన్ మోడల్ డేటాకు మంచి ఫిట్‌ని అందించింది, సాధారణ పార్టిసిపెంట్‌లకు (శరీర బరువు (శరీర బరువు (శరీర బరువు)) స్థిరమైన స్థితిలో ఉంటుంది. WT) 2805 గ్రా, ప్రసవానంతర వయస్సు (PNA) 1 రోజు, బహిష్టు తర్వాత వయస్సు (PMA) 40 వారాలు) వరుసగా 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) మరియు 1.07 L (0.38 L/kg), స్థిరంగా అదనంగా అలోమెట్రిక్ పెరుగుదల మరియు మూత్రపిండ పనితీరు ఆధారంగా PMA పరిపక్వత అంచనా వేయబడింది (95% CI 0.27 నుండి 0.41 వరకు).
ఆన్‌లైన్ సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ S2 అనుకరణ స్థిరమైన-స్థిర ప్లాస్మా ఏకాగ్రత-సమయ ప్రొఫైల్‌లను వివరిస్తుంది. గణాంకాలు 2 మరియు 3 అధ్యయన జనాభా (శరీర బరువు >1500 గ్రా) కోసం AUC ప్రాబబిలిటీ ఆఫ్ టార్గెట్ అటైన్‌మెంట్ (PTA)ను ప్రదర్శిస్తాయి: బాక్టీరియోస్టాసిస్ కోసం MIC థ్రెషోల్డ్‌లు, 1-లోగాసిస్, చిన్న నవజాత శిశువుల నుండి MIC థ్రెషోల్డ్‌లను ఉపయోగించి చంపడం మరియు ప్రతిఘటన నిరోధం.ఊహించడానికి డేటా. జీవితం యొక్క మొదటి వారంలో క్లియరెన్స్‌లో వేగవంతమైన పెరుగుదల కారణంగా, అనుకరణలు PNA (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S7 ఆన్‌లైన్) ద్వారా మరింత స్తరీకరించబడ్డాయి.
ఇంట్రావీనస్ fosfomycin.నియోనాటల్ సబ్‌పోపులేషన్స్‌తో సంభావ్యత లక్ష్యాలు సాధించబడ్డాయి.గ్రూప్ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 రోజులు (n=4391), గ్రూప్ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 రోజులు (n=2798), గ్రూప్ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 రోజులు (n=1534), గ్రూప్ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 రోజులు (n=1277). 1 మరియు 2 సమూహాలు మా చేరిక ప్రమాణాలకు అనుగుణంగా ఉన్న రోగులకు ప్రాతినిధ్యం వహిస్తాయి. సమూహాలు 3 మరియు 4 మా జనాభాలో అధ్యయనం చేయని ముందస్తు నియోనేట్‌లకు ఎక్స్‌ట్రాపోలేషన్‌లను సూచిస్తాయి. ఈ మాన్యుస్క్రిప్ట్ కోసం ZK ద్వారా ఈ అసలు సంఖ్య రూపొందించబడింది.BID, రోజుకు రెండుసార్లు;IV, ఇంట్రావీనస్ ఇంజెక్షన్;MIC, కనీస నిరోధక ఏకాగ్రత;PNA, ప్రసవానంతర వయస్సు;WT, బరువు.
నోటి ఫాస్ఫోమైసిన్ మోతాదులతో సంభావ్య లక్ష్యం సాధించబడింది.నియోనాటల్ సబ్‌పోపులేషన్స్.గ్రూప్ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 రోజులు (n=4391), గ్రూప్ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 రోజులు (n=2798), గ్రూప్ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 రోజులు (n=1534), గ్రూప్ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 రోజులు (n=1277). 1 మరియు 2 సమూహాలు మా చేరిక ప్రమాణాలకు అనుగుణంగా ఉన్న రోగులకు ప్రాతినిధ్యం వహిస్తాయి. సమూహాలు 3 మరియు 4 మా జనాభాలో అధ్యయనం చేయని బాహ్య డేటాను ఉపయోగించి ముందస్తు నియోనేట్‌ల ఎక్స్‌ట్రాపోలేషన్‌ను సూచిస్తాయి. ఈ ఒరిజినల్ ఫిగర్ ఈ మాన్యుస్క్రిప్ట్.BID కోసం ZK చే సృష్టించబడింది, రోజుకు రెండుసార్లు;MIC, కనీస నిరోధక ఏకాగ్రత;PNA, ప్రసవానంతర వయస్సు;PO, మౌఖిక;WT, బరువు.
MIC > 0.5 mg/L ఉన్న జీవులకు, మాక్ డోసింగ్ నియమావళి (గణాంకాలు 2 మరియు 3)తో ప్రతిఘటన అణచివేత స్థిరంగా సాధించబడలేదు. 100 mg/kg iv రోజుకు రెండుసార్లు, 32 mg/L MICతో బాక్టీరియోస్టాసిస్ సాధించబడింది. నాలుగు మాక్ లేయర్‌లలో 100% PTA (మూర్తి 2).1-లాగ్ కిల్‌కి సంబంధించి, PNA ≤7 రోజులతో 1 మరియు 3 సమూహాలకు సంబంధించి, PTA 0.84 మరియు 0.96 100 mg/kg ivతో రోజుకు రెండుసార్లు మరియు MIC 32 mg/L, కానీ సమూహంలో తక్కువ PTA , 0.19 మరియు 0.60 2 మరియు 4 PNA > 7 రోజులు, వరుసగా. 150 మరియు 200 mg/kg రోజుకు రెండుసార్లు ఇంట్రావీనస్‌లో, 1-లాగ్ కిల్ PTA గ్రూప్ 2కి 0.64 మరియు 0.90. మరియు గ్రూప్ 4కి వరుసగా 0.91 మరియు 0.98.
2 మరియు 4 సమూహాలకు PTA విలువలు 100 mg/kg మౌఖికంగా రోజుకు రెండుసార్లు వరుసగా 0.85 మరియు 0.96 (మూర్తి 3), మరియు 1-4 సమూహాలకు PTA విలువలు 0.15, 0.004, 0.41 మరియు 0.05 వద్ద ఉన్నాయి. వరుసగా 32 mg/L.MIC కింద 1-లాగ్‌ని చంపండి.
SOCతో పోలిస్తే ప్లాస్మా సోడియం భంగం (ఇంట్రావీనస్) లేదా ఆస్మాటిక్ డయేరియా (ఓరల్) ఎలాంటి ఆధారం లేని శిశువుల్లో రోజుకు రెండుసార్లు 100 mg/kg/డోస్ వద్ద ఫాస్ఫోమైసిన్ సాక్ష్యాలను అందించాము.మా ప్రాథమిక భద్రతా లక్ష్యం, వాటి మధ్య ప్లాస్మా సోడియం స్థాయిలలో తేడాను గుర్తించడం. 2వ రోజు రెండు చికిత్స సమూహాలు తగినంతగా శక్తిని పొందాయి. ఇతర భద్రతా సంఘటనలలో సమూహాల మధ్య తేడాలను గుర్తించడానికి మా నమూనా పరిమాణం చాలా తక్కువగా ఉన్నప్పటికీ, అన్ని నియోనేట్‌లను నిశితంగా పరిశీలించారు మరియు నివేదించబడిన సంఘటనలు ఇందులో ఫోస్ఫోమైసిన్ యొక్క సంభావ్య వినియోగానికి మద్దతునిచ్చే సాక్ష్యాలను అందించడంలో సహాయపడతాయి. సెప్సిస్ ప్రత్యామ్నాయ అనుభావిక చికిత్సతో బాధపడే జనాభా. అయితే, పెద్ద మరియు మరింత తీవ్రమైన సమన్వయాలలో ఈ ఫలితాల నిర్ధారణ ముఖ్యమైనది.
మేము నియోనేట్‌లను ≤28 రోజుల వయస్సులో నియమించాలని లక్ష్యంగా పెట్టుకున్నాము మరియు అనుమానిత ముందస్తు-ప్రారంభ సెప్సిస్‌ను ఎంపిక చేయలేకపోయాము. అయినప్పటికీ, 86% నియోనేట్‌లు జీవితంలోని మొదటి వారంలోనే ఆసుపత్రిలో చేరారు, ఇదే LMICలలో నివేదించబడిన ప్రారంభ నవజాత వ్యాధి యొక్క అధిక భారాన్ని నిర్ధారిస్తుంది.33 -36 అనుభావిక యాంటీమైక్రోబయాల్స్‌కు (ESBL E. coli మరియు Klebsiella న్యుమోనియాతో సహా) ప్రారంభ-ప్రారంభ మరియు ఆలస్యంగా-ప్రారంభమైన సెప్సిస్‌కు కారణమయ్యే వ్యాధికారక క్రిములు, 37-39 ప్రసూతి శాస్త్రంలో పొందవచ్చు. అటువంటి సెట్టింగ్‌లలో, ఫాస్‌స్పెక్ట్రమ్ యాంటీమైక్రోబయాల్ కవరేజీతో సహా మొదటి-లైన్ చికిత్స ఫలితాలను మెరుగుపరుస్తుంది మరియు కార్బపెనెమ్ వాడకాన్ని నివారించవచ్చు.
అనేక యాంటీమైక్రోబయాల్స్ మాదిరిగానే, 40 PNA అనేది ఫాస్ఫోమైసిన్ క్లియరెన్స్‌ను వివరించే కీలకమైన కోవేరియేట్. ఈ ప్రభావం, GA మరియు శరీర బరువు నుండి భిన్నంగా ఉంటుంది, ఇది పుట్టిన తర్వాత గ్లోమెరులర్ వడపోత యొక్క వేగవంతమైన పరిపక్వతను సూచిస్తుంది. /mL15, మరియు బాక్టీరిసైడ్ చర్యకు>100 mg/kg/మోతాదు ఇంట్రావీనస్‌లో నవజాత శిశువులు> 7 రోజులు అవసరం కావచ్చు (మూర్తి 2). 32 µg/mL లక్ష్యం కోసం, PNA>7 రోజులు, 150 mg/kg రోజుకు రెండుసార్లు సిఫార్సు చేయబడింది. ఇంట్రావీనస్ థెరపీ.ఒకసారి స్థిరీకరించబడినప్పుడు, నోటి ఫోస్ఫోమైసిన్‌కి మారడం అవసరమైతే, నియోనాటల్ WT, PMA, PNA మరియు సంభావ్య వ్యాధికారక MIC ఆధారంగా మోతాదును ఎంచుకోవచ్చు, అయితే ఇక్కడ నివేదించబడిన జీవ లభ్యతను పరిగణనలోకి తీసుకోవాలి. మరింత విశ్లేషించడానికి అధ్యయనాలు అవసరం. మా PK మోడల్ ద్వారా సిఫార్సు చేయబడిన ఈ అధిక మోతాదు యొక్క భద్రత మరియు సమర్థత.