Javascript дар айни замон дар браузери шумо ғайрифаъол аст. Баъзе хусусиятҳои ин вебсайт ҳангоми хомӯш кардани JavaScript кор намекунанд.
Бо тафсилоти мушаххаси худ ва доруи мушаххаси мавриди таваҷҷӯҳи худ сабти ном кунед ва мо ба маълумоте, ки шумо бо мақолаҳо дар базаи васеи мо пешниҳод мекунед, мувофиқат хоҳем кард ва ба таври фаврӣ ба шумо нусхаи PDF-ро бо почтаи электронӣ ирсол хоҳем кард.
Тафере Мулав Беле шӯъбаи фармакология, факултети тиб ва илмҳои тандурустии Донишгоҳи Гондар, Гондар, Эфиопия Муколама: Тафере Мулав Беле Тел +251 918045943 Почтаи электронӣ [email protected] Аннотация: Вараҷа як мушкили асосии глобалии саломатӣ мебошад, ки ҳар сол боиси марги фавти зиёд мегардад .Вариантҳои табобат бо пайдоиши штаммҳои паразитҳои тобовар, ки барои мубориза бо вараҷа монеаи ҷиддӣ эҷод мекунанд, каманд ва ба таври ҷиддӣ дучор меоянд. Барои пешгирии ҳолатҳои фавқулоддаи эҳтимолии саломатии ҷамъиятӣ, доруҳои нави зидди табларза бо терапияи якдоза, потенсиали васеи терапевтӣ ва механизмҳои нави амал. ба таври фаврӣ зарур аст. Ташаккули доруҳои зиддимонавӣ метавонад равишҳои гуногунро, аз тағир додани доруҳои мавҷуда то тарҳрезии доруҳои нав, ки ба ҳадафҳои нав нигаронида шудаанд, риоя кунад. Пешрафтҳои муосир дар биологияи паразитҳо ва мавҷудияти технологияҳои гуногуни геномӣ доираи васеи ҳадафҳои навро таъмин мекунанд. барои инкишоф додани терапевти нав.Чанд тарг перспективанокets барои дахолати маводи мухаддир дар солҳои охир ошкор карда шудаанд. Бинобар ин, ин барраси ба дастовардҳои охирини илмӣ ва технологӣ дар кашф ва таҳияи доруҳои зидди табларза нигаронида шудааст. Протеинҳои ҷолибтарини зидди табларза, ки то ҳол омӯхта шудаанд, протеазаҳо, киназаҳои сафеда, қанди плазмодииро дар бар мегиранд. ингибиторҳои интиқолдиҳанда, ингибиторҳои аквапорин 3, ингибиторҳои интиқоли холин, ингибиторҳои дегидроротат дегидрогеназа, ингибитори биосинтези пентадиен, ингибитори фарнезилтрансфераза ва ферментҳое, ки дар мубодилаи липидҳо ва репликатсияи ДНК иштирок мекунанд. , ҳадафҳои нав, доруҳои зидди табларза, тарзи амал, паразити вараҷа
Вараҷа як бемории сироятии паразитӣ, махсусан дар Африқои ҷанубӣ, қисматҳои Осиё ва Амрикои Ҷанубӣ мебошад. Сарфи назар аз кӯшишҳои зиёд, имрӯз он яке аз сабабҳои асосии беморшавӣ ва марги асосан занони ҳомила ва кӯдакон мебошад.Тибқи маълумоти тандурустии ҷаҳонӣ Гузориши Созмони Ҷаҳонии Беҳдошт дар соли 2018, дар саросари ҷаҳон 228 миллион ҳодисаи бемории вараҷа ва 405 000 фавт ба қайд гирифта шудааст. Қариб нисфи аҳолии ҷаҳон дар хатари гирифторӣ ба вараҷа қарор доранд, ки аксари ҳолатҳо (93%) ва марг (94%) дар Африқо рух медиҳанд. Ҳар сол 125 миллион зани ҳомила дар хатари бемории вараҷа қарор доранд ва 272 000 кӯдаки то 5-сола аз бемории вараҷа мефавтанд.1 Вараҷа инчунин сабаби камбизоатӣ ва монеаи асосии рушди иқтисодӣ, асосан дар Африқо мебошад.2 Панҷ намуди муайяншудаи Plasmodium, ки боиси бемории вараҷа дар одамон мегардад, P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ва P. falciparum мебошанд.
Дар сурати мавҷуд набудани ваксинаи муассир, истифодаи табобатии доруҳои зидди табларза ягона роҳи идора ва пешгирии бемории вараҷа боқӣ мемонад. Якчанд таҳқиқот нишон доданд, ки самаранокии аксари доруҳои зидди табларза дар натиҷаи ҳолатҳои фавқулодда дар Plasmodium spp.4 муқовимат ба маводи мухаддир халалдор мешавад. дар бораи қариб ҳама доруҳои зидди табларзаи мавҷуда гузориш дода шудааст, ки ба таҳияи доруҳои нави зидди табларза бар зидди ҳадафҳои тасдиқшудаи мавҷуда ва ҷустуҷӯи Марҳилаи гаметофитии интиқол инчунин метавонад дар паҳншавии асексуалӣ дар дохили эритроситҳо, махсусан дар намудҳои паразитҳои тобовар амал кунад.6 Якчанд ферментҳо, ионҳо. каналҳо, интиқолдиҳандагон, молекулаҳои мутақобила Ҳамлаи ҳуҷайраҳои сурхи хун (RBC) ва молекулаҳое, ки барои фишори оксиди паразитӣ, мубодилаи липидҳо ва таназзули гемоглобин масъуланд, калиди таҳияи доруҳои нави зидди табларза бар зидди вараҷаи зуд мутацияшаванда мебошанд.
Потенсиали доруҳои нави зидди табларза аз рӯи якчанд талабот баҳо дода мешавад: тарзи нави амал, набудани муқовимати байниҳамдигарӣ ба доруҳои зидди табларза, муолиҷаи якдоза, самаранокӣ бар зидди ҳам марҳилаи хуни асексуалӣ ва ҳам гаметоцитҳое, ки барои интиқол масъуланд. доруҳои зидди табларза бояд дар пешгирии сироят (химопротекторҳо) ва тоза кардани ҷигар аз гипнотикҳои P. vivax (агентҳои зидди рецидив) самаранок бошанд.8
Кашфи анъанавии маводи мухаддир як қатор равишҳоро барои муайян кардани як доруи нави зидди табларза барои мубориза бо вараҷа пайгирӣ мекунад. Инҳо оптимизатсияи реҷаҳо ва формулаҳои мавҷудаи доруҳо, тағир додани доруҳои мавҷудаи зидди табларза, скрининги маҳсулоти табиӣ, ҷудо кардани агентҳои баргардонидани муқовимат, истифодаи усулҳои омехтаи химиотерапия ва таҳияи доруҳо мебошанд. барои истифодаи дигар.8,9
Илова бар усулҳои анъанавии кашфи маводи мухаддир, ки барои муайян кардани доруҳои нави зидди табларза истифода мешаванд, дониш дар бораи биология ва геноми ҳуҷайраҳои плазмодиум ҳамчун воситаи пурқувват барои ошкор кардани механизмҳои муқовимат ба маводи мухаддир нишон дода шудааст ва дорои потенсиали тарҳрезии доруҳои дорои фаъолияти баланди зидди табларза ва зидди табларза мебошад.Потенсиали бузург барои доруҳои нав. Мубориза бо потенсиали қатъи интиқоли вараҷа як бор ва ҳамеша.10 Скрининги генетикии Plasmodium falciparum 2680 генро барои афзоиши марҳилаи асексуалии хун муайян кард ва ба ин васила муайян кардани равандҳои асосии ҳуҷайравӣ, ки барои таҳияи доруҳои нав муҳиманд.10,11 Нав. Доруҳо бояд: (i) муқовимат ба маводи мухаддирро бартараф кунанд, (ii) зуд амал кунанд, (iii) бехатар бошанд, махсусан дар кӯдакон ва занони ҳомила ва (iv) вараҷаро дар як вояи табобат.12 Мушкилот пайдо кардани доруе мебошад, ки Ҳамаи ин хусусиятҳо.Мақсади ин барраси пешниҳод кардани ҳадафҳои нав барои табобати паразитҳои вараҷа мебошад, ки аз ҷониби якчанд ширкатҳо омӯхта мешаванд, то хонандагон аз корҳои қаблӣ огоҳ шаванд.
Дар айни замон, аксари доруҳои зидди табларза марҳилаи асексуалии сирояти вараҷаро, ки боиси бемории симптоматикӣ мешаванд, ҳадаф қарор медиҳанд. Марҳилаи пеш аз эритроситарӣ (ҷигар) ҷолиб боқӣ мемонад, зеро ҳеҷ гуна аломатҳои клиникӣ ба вуҷуд намеоянд. Доруҳои зидди табларза хосияти фазаҳои назаррасро нишон медиҳанд (ниг. Расми 1). Табобати вараҷа дар асоси он. маҳсулоти табиӣ, пайвастагиҳои нимсинтетикӣ ва синтетикӣ, ки аз солҳои 1940-ум таҳия шудаанд.13 Доруҳои мавҷудаи зидди табларза ба се категорияи васеъ тақсим мешаванд: ҳосилаҳои хинолин, антифолатҳо ва ҳосилаҳои артемисинин.Ҳоло ягон доруи ягонае кашф ё истеҳсол нашудааст, ки тамоми намудҳои паразитҳои вараҷаро нест кунад. Аз ин рӯ, барои самаранок будан бар зидди сирояти вараҷа, маҷмӯаҳои доруҳо аксар вақт дар як вақт истифода мешаванд. Хинолин доруи васеътари зидди табларза барои табобати вараҷа мебошад. Хинин, алкалоидест, ки аз пӯсти дарахти цинкона ҷудо карда шудааст, аввалин доруи зидди табларза буд. барои табобати беморӣ дар асри 17. Аз миёнаҳои солҳои 1800 то солҳои 1940, quiнӯҳ табобати стандартии вараҷа буд.14 Илова бар заҳролудшавӣ, пайдоиши штаммҳои ба дору тобовар P. falciparum истифодаи терапевтии хининро маҳдуд кард. Аммо, хинин то ҳол барои табобати вараҷаи шадид, аксар вақт дар якҷоягӣ бо вараҷа истифода мешавад. доруи дуюм барои кӯтоҳ кардани вақти табобат ва кам кардани таъсири тараф.15,16
Тасвири 1 Давраи зиндагии Плазмодиум дар одамон. Марҳилаҳо ва шаклҳои паразитҳо, ки дар онҳо намудҳои гуногуни доруҳои зидди табларза амал мекунанд.
Дар соли 1925, муҳаққиқони олмонӣ аввалин доруи синтетикии зидди табларза, памакинро бо роҳи тағир додани метилени кабуд кашф карданд. Памакуин дорои самаранокӣ ва заҳролудшавӣ маҳдуд аст ва онро барои табобати вараҷа истифода бурдан мумкин нест. Аммо памакин пайвастагиҳои сурбро барои таҳияи доруҳои беҳтари зидди табларза таъмин мекунад. Мепакрин (хинакрин) дигар аст. ҳосили кабуди метиленӣ барои табобати вараҷа дар давраи Ҷанги Дуюми Ҷаҳонӣ истифода мешуд.17
Хлорокин дар давоми Ҷанги Дуюми Ҷаҳонӣ барои табобати вараҷа таҳия шуда буд. Хлорокин бо сабаби самаранокӣ, бехатарӣ ва арзиши пасти он доруи интихобшуда барои табобати вараҷа мебошад. Аммо истифодаи ғайримантиқии он ба зудӣ боиси пайдоиши намудҳои ба хлорохин тобовар P. falciparum гардид. 18 Примакин барои табобати такроршавандаи Plasmodium vivax, ки дар натиҷаи гипноз ба вуҷуд омадаанд, ба таври табобатӣ истифода мешавад. Примакин бар зидди Plasmodium falciparum гаметисидҳои қавӣ дорад. Примакин камхунии гемолитикиро дар беморони гирифтори глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа (G6PD) барои дефотсизияи гемобатҳои нав ба вуҷуд меорад. -П.Фаъолияти рузона.19
Ҳосилаҳои нави хинолин синтез карда шуданд, ки дар натиҷа доруҳои нав ба монанди пиперакин ва амодиакин пайдо шуданд. Пас аз пайдо шудани муқовимати хлорохин, амодиакин, як аналоги бо фенил ивазшавандаи хлорохин, бар зидди штаммҳои ба хлорохин тобовар аз Plasfalumparadchyrrona Plasfalumparadchyrron2 самаранокии аъло нишон дод. доруи асосии зидди табларза дар Чин дар соли 1970 таҳия шудааст.Ин бар зидди штаммҳои ба маводи мухаддир тобовар P. falciparum, P. vivax, P. malaria ва P. ovale самаранок аст. Пиронадрин ҳоло ҳамчун ACT бо artesunate дастрас аст, ки бар зидди ҳама самаранокии аъло нишон додааст. паразитҳои вараҷа.21 Мефлокин дар миёнаҳои солҳои 1980 таҳия шудааст ва дар айни замон барои пешгирии кимиёвии вараҷа, ки аз ҷониби ҳамаи намудҳо, аз ҷумла штаммҳои ба хлорокин муқовимат ба вуҷуд меоянд, тавсия карда мешавад. Бо вуҷуди ин, истифодаи он бо баъзе таъсироти номатлуб ва муқовимат ба маводи мухаддир алоқаманд аст.22 Доруҳои аз хинолин гирифташуда Пеш аз ҳама дар марҳилаи хуни паразит амал мекунанд, аммо баъзе доруҳои зидди табларза дар марҳилаи ҷигар амал мекунанд. Ин доруҳо бо ташаккули комплсобиқ бо гем дар вакуолҳои ғизоии паразит. Аз ин рӯ, полимеризатсияи гем баста мешавад. Дар натиҷа, гем ҳангоми таҷзияи гемоглобин ба миқдори заҳролуд ҷамъ мешавад ва паразитро бо партовҳои заҳролуд мекушад. бисту се
Антифолатҳо доруҳои зидди табларза мебошанд, ки синтези кислотаи фолийро, ки барои синтези нуклеотидҳо ва аминокислотаҳо муҳим аст. (PABA), як ҷузъи кислотаи фолий. Онҳо синтези дигидрофолатро бо роҳи боздоштани синтазаи дигидрофолат, як ферменти калидӣ дар биосинтези кислотаи нуклеинӣ бозмедорад.
Пириметамин ва прогуанил доруҳои зидди табларза мебошанд, ки ба шакли асексуалии намудҳои Plasmodium амал мекунанд. Ин доруҳо ферментҳои дигидрофолатредуктазаро (DHFR) бозмедоранд, ки коҳиши дигидрофолатро ба тетрагидрофолат, ки барои биосинтези кислотаҳои аминокислотаҳо ва аминокислотаҳо муҳим аст, бозмедорад. Прогуанил як маводи мухаддирест, ки ба гуанидини сиклии метаболизатсия карда мешавад. Прогуанил аввалин доруи зиддифолатӣ буд, ки дар табобати вараҷа истифода мешуд. Сабаб дар он аст, ки он ҳуҷайраҳои сурхи хунро пеш аз он ки паразит ҳангоми ворид шудан ба гардиши хун ба онҳо ҳамла кунад, нобуд мекунад. Инчунин, прогуанил як доруи бехатар аст. дору.Пириметамин асосан бо дигар доруҳои зудтаъсир истифода мешавад.Аммо истифодаи он аз сабаби муқовимат ба дору кам шудааст.24,25
Атовакуон аввалин доруи тасдиқшудаи зидди табларза мебошад, ки ба митохондрияи паразити Plasmodium нигаронида шудааст. Атовакуон интиқоли электронҳоро тавассути амал кардан ба сифати аналоги убикинон барои бастани қисми ситохром б комплекси ситохром bc1 бозмедорад. Вақте ки бо прогуанил якҷоя карда мешавад, атовакуон барои занони ҳомиладор бехатар ва самаранок аст. ва кӯдакон.Atovaquone бар зидди марҳилаи ҷинсии паразити мизбон ва магас самаранок аст. Ҳамин тариқ, он интиқоли вараҷаро аз магас ба одамон бозмедорад. Комбинати собит бо прогуанил таҳти номи тиҷоратии Malarone таҳия шудааст.24,26
Артемисинин аз Artemisia annua дар соли 1972 истихроҷ карда шуд. Артемисинин ва ҳосилаҳои он, аз ҷумла артеметер, дигидроартемизинин, артеметер ва артесунат дорои фаъолияти спектри васеъ мебошанд. Артемисинин тамоми марҳилаҳои паразитӣ дар дохили ҳуҷайраҳои сурхи хун, махсусан дар марҳилаҳои аввали рушди онҳо, монеъ мешавад. Он инчунин интиқолро бозмедорад. аз гаметоситҳо аз одамон ба магасҳо.27 Артемизинин ва ҳосилаҳои он бар зидди штаммҳои тобовар ба хлорохин ва мефлокин самаранок мебошанд. Онҳо шизонтҳои хунии бехатар, муассир ва зуд таъсиркунанда бар зидди ҳама намудҳои Plasmodium мебошанд. Аммо, артемисинин латентии ҷигарро тоза накардааст. паразитҳо. Ин доруҳо ним- умри кӯтоҳ доранд ва био- дастрасии суст доранд, ки ба муқовимат ба маводи мухаддир оварда мерасонанд ва онҳоро ҳамчун монотерапия бесамар мегардонанд. Аз ин рӯ, ҳосилаҳои артемизин дар якҷоягӣ бо дигар доруҳои зидди табларза тавсия карда мешаванд.28
Таъсири зидди табларза аз artemisinin метавонад ба тавлиди радикалҳои озод, ки дар натиҷаи кандашавии пулҳои artemisinin endoperoxide дар vesicles озуқаворӣ паразит, ки ба ин васила монеаи ATPase калсий паразит ва proteasome.29,30 Артеметер ҳамчун monotherapy истифода бурда мешавад. Ҷабби зуд шифоҳӣ.Bioavailability. ду маротиба дар ҳузури ғизо идора карда мешавад. Як бор дар гардиши системавӣ, артеметер ба дигидроартемизинин дар рӯда ва ҷигар гидролиз мешавад.
Артесунат як ҳосилаи нимсинтетикӣ бо сабаби таъсири зуд зидди табларза, набудани муқовимати назарраси маводи мухаддир ва ҳалшавандагии бештар дар об аст. Ҳамчун доруи дараҷаи аввал барои вараҷаи шадид тавсия дода мешавад.31
Тетрациклинҳо ва макролидҳо доруҳои зидди табларзаи сусттаъсир мебошанд, ки ҳамчун табобати иловагӣ ба хинин дар вараҷаи falciparum истифода мешаванд. Доксициклин инчунин барои химиопрофилактика дар минтақаҳои муқовимати баланд истифода мешавад.32 Стратегияи кунунӣ барои мубориза бо муқовимати зидди табларза истифода мешавад, истифодаи терапевтии комбинатсияи доруҳо мебошад. стратегия дар гузашта бо истифода аз комбинатсияи собит истифода мешуд. ТУТ терапияи комбинатсияи бар асоси артемизинро (ACT) ҳамчун табобати аввалини табобати вараҷаи фалсипарум тавсия медиҳад. Сабаб дар он аст, ки омезиши доруҳо муқовимат ба доруҳо ва таъсири тарафҳоро коҳиш медиҳад.33
ACT дорои ҷузъҳои пурқуввати артеминин, ки паразитҳоро зуд тоза мекунад ва як доруи дарозмуддат, ки паразитҳои боқимондаро нест мекунад ва муқовимати артемизинро коҳиш медиҳад. ACT-ҳои аз ҷониби ТУТ тавсияшуда инҳоянд: артесунат/амодиакин, артеметер/бензфлуоренол, артесунат/мефлокин, артесунат/пирролидиндидинидин/ пиперакин, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ва artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine плюс примакуин маводи мухаддири сатри аввал барои решакан кардани Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline боқӣ мемонад, аммо сатҳи баланди cure дорад, таъсир мерасонад ва барои кӯдакон ва занони ҳомила манъ аст34.
Мефлокин, атовакуон/прогуанил ё доксициклин дар реҷаҳои кимиёпревенсия барои сайёҳон аз минтақаҳои эндемикӣ ба эндемикӣ тавсия карда мешаванд.35 Табобати фосилавии пешгирикунанда дар гурӯҳҳои хавфи баланд, аз ҷумла сульфадоксин/пириметамин дар давраи ҳомиладорӣ ва амодиакин/сулфадохамин-превенсионалӣ тавсия дода мешавад. .36 Галофантрин аз сабаби кардиотоксик будани худ барои истифодаи терапевтӣ мувофиқ нест. Дапсон, мепалилин, амодиакин ва сульфаниламидҳо бинобар таъсири тарафашон аз истифодаи терапевтӣ хориҷ карда шуданд.36,37 Баъзе доруҳои маъруфи зидди табларза ва таъсири тарафҳои онҳо дар ҷадвал оварда шудаанд. 1.
Доруҳои зидди табларза дар айни замон ба фарқиятҳо дар роҳҳои асосии мубодилаи моддаҳо дар байни намудҳои Plasmodium ва соҳибони онҳо асос ёфтаанд. Роҳҳои асосии мубодилаи паразит, аз ҷумла детоксикацияи гем, синтези кислотаи равғанӣ, синтези кислотаи нуклеинӣ, синтези кислотаи равғанӣ ва фишори оксидитивӣ, баъзе аз навтаринҳо мебошанд. маконҳо барои тарҳрезии маводи мухаддир.38,39 Гарчанде ки аксари доруҳои зидди табларза чанд сол боз истифода мешаванд, дар айни замон истифодаи онҳо аз сабаби муқовимат ба маводи мухаддир маҳдуд аст. Мувофиқи адабиёт, ягон доруи зидди табларза пайдо нашудааст, ки ҳадафҳои маълуми доруҳоро бозмедоранд.7,40 Дар Баръакс, аксари доруҳои зидди табларза дар ҳайвонҳо дар таҳқиқоти модели in vivo ё in vitro кашф карда мешаванд. Аз ин рӯ, тарзи амали аксари доруҳои зидди табларза номуайян боқӣ мемонад. Илова бар ин, механизмҳои муқовимат ба аксари доруҳои зидди табларза норавшан мебошанд.39
Барои мубориза бо вараҷа стратегияҳои ҳамоҳангшуда, аз қабили назорати векторӣ, доруҳои муассир ва бехатари зидди табларза ва ваксинаҳои муассирро талаб мекунад. Бо дарназардошти сатҳи баланди фавт ва бемории вараҷа, ҳолатҳои фавқулодда ва паҳншавии муқовимат ба маводи мухаддир, бесамар будани доруҳои мавҷудаи зидди табларза бар зидди марҳилаҳои ғайриэритроситӣ ва ҷинсӣ , муайян кардани доруҳои нави зидди табларза тавассути фаҳмидани роҳҳои асосии мубодилаи вараҷа.Доруҳои зидди вараҷа муҳиманд. Паразитҳо. Барои ноил шудан ба ин ҳадаф, тадқиқоти маводи мухаддир бояд ҳадафҳои нав ва тасдиқшударо барои ҷудо кардани пайвастагиҳои нави сурб равона созад.39,41
Якчанд сабабҳои зарурати муайян кардани ҳадафҳои нави мубодилаи моддаҳо вуҷуд доранд. Аввалан, ба истиснои доруҳои атовакуон ва артемизин, аксари доруҳои зидди табларза аз ҷиҳати кимиёвӣ гуногун нестанд, ки метавонанд ба муқовимати байниҳамдигарӣ оварда расонанд. Дуюм, аз сабаби гуногунии гуногунии Ҳадафҳои эҳтимолии кимиётерапевтӣ, бисёре аз онҳо ҳанӯз тасдиқ карда нашудаанд. Агар тасдиқ карда шавад, он метавонад баъзе пайвастагиҳоро ба вуҷуд орад, ки муассир ва бехатаранд. Муайян кардани ҳадафҳои нави доруворӣ ва тарҳрезии пайвастагиҳои нав, ки ба ҳадафҳои нав таъсир мерасонанд, имрӯз дар саросари ҷаҳон барои ҳалли мушкилот ба таври васеъ истифода мешаванд. мушкилоте, ки аз пайдоиши муқовимат ба доруҳои мавҷуда бармеоянд.40,41 Аз ин рӯ, омӯзиши ингибиторҳои нави сафедаи мақсадноки плазмодиум барои муайян кардани ҳадафи дору истифода шудааст.Аз замони ифшои геноми P. falciparum, якчанд ҳадафҳои нави доруворӣ Ин доруҳои эҳтимолии зидди табларза ба биосинтези метаболитҳои калидӣ, интиқоли мембранаҳо ва системаҳои сигнализатсия ва равандҳои таназзули гемоглобин нигаронида шудаанд.40,42
Плазмодий протеаза як ферменти каталитикӣ ва танзимкунанда мебошад, ки дар зинда мондани паразитҳои протозойҳо ва бемориҳое, ки онҳо ба вуҷуд меоранд, нақши калидӣ мебозад. Он гидролизи пайвандҳои пептидиро катализ мекунад. саркашӣ, фаъолшавии илтиҳоб, ҳамлаи эритроситҳо, шикастани гемоглобин ва дигар сафедаҳо, аутофагия ва инкишофи паразитҳо.44
Протеазаҳои вараҷа (кислотаи аспарагини глутамикӣ, систеин, металл, серин ва треонин) ҳадафҳои ояндадори табобатӣ мебошанд, зеро вайроншавии гени протеазаи вараҷа таназзули гемоглобин ва марҳилаи эритроситҳои паразитро бозмедорад.инкишоф.45
Таҷзияи эритроситҳо ва ҳамлаи минбаъдаи мерозоитҳо протеазаҳои вараҷаро талаб мекунанд. Пептиди синтетикӣ (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont cysteine протеазро дар рушди паразити Pf 68.I монеъ мекунад. нишон медиҳад, ки протеазҳо дар ҳамлаи паразитҳо ба ҳуҷайраҳои сурхи хун нақши калидӣ мебозанд. Аз ин рӯ, протеазҳо ҳадафи умедбахш барои таҳияи доруҳои зидди табларза мебошанд.46
Дар Plasmodium falciparum вакуолҳои ғизоӣ, якчанд протеазаҳои аспартикӣ (протеазаҳои плазма I, II, III, IV) ва протеазаҳои систеин (фальципайн-1, фальсипайн-2/, фальсипайн-3) ҷудо карда шудаанд, ки барои таназзули гемоглобин истифода мешаванд. дар расми 2.
Инкубатсияи паразитҳои парваришшудаи P. falciparum бо ингибиторҳои протеазаҳои лейпептин ва E-64 боиси ҷамъ шудани глобини вайроннашуда гардид. Леупептин систеин ва баъзе протеазаҳои серинро бозмедорад, аммо E-64 махсусан протеазаҳои систеинро бозмедорад.47,48 Пас аз дохилшавӣ паразитҳо бо пепстатин ингибитори аспартати протеаза, глобин ҷамъ нашуд. Якчанд таҳқиқот нишон доданд, ки ингибиторҳои систатин на танҳо таназзули глобинро бозмедоранд, балки инчунин марҳилаҳои аввали шикасти гемоглобинро, аз қабили денатуратсияи гемоглобин, аз глобин хориҷ кардани гем ва истеҳсоли гемро бозмедоранд. .49 Ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки протеазаҳои систеин барои марҳилаи ибтидоӣ заруранд. Қадамҳо дар таназзули гемоглобин тавассути Plasmodium falciparum. Ҳарду E-64 ва пепстатин ба таври синергетикӣ рушди P. falciparumро бозмедоранд. Аммо, танҳо E-64 гидролизи глобинро бозмедорад. 48,49 Якчанд ингибиторҳои протеазаи систеин, аз қабили фторметил кетон ва винилсулфон, афзоиши P. falciparum ва дегра гемоглобинро бозмедоранд.Dation.Дар модели ҳайвоноти вараҷа, кетон фторметилӣ фаъолияти протеазаи P. vinckei-ро бозмедорад ва 80% сироятҳои вараҷаи муриро табобат мекунад. Бинобар ин, ингибиторҳои протеаз номзадҳои умедбахш ба доруҳои зидди табларза мебошанд. Корҳои минбаъда ингибиторҳои биологии фалсипайн, аз ҷумла ингибиторҳои биологии фаъол, хальконотин ва хальконотинро муайян карданд. ки метаболизм ва инкишофи паразитро бозмедоранд.50
Протеазаҳои серин дар шикастани шизонт ва реинвазияи эритроситҳо дар давраи ҳаёти Plasmodium falciparum иштирок мекунанд. Он метавонад аз ҷониби якчанд ингибиторҳои протеазаи серин маҳкам карда шавад ва беҳтарин интихоб аст, зеро ягон гомологи ферментҳои инсонӣ мавҷуд нест. Ингибитори протеаза LK3 аз Streptomyces sp ҷудо карда шудааст.протеазаи серин вараҷаро вайрон мекунад.51 Кислотаи маслинӣ як тритерпеноиди табиии пентациклӣ мебошад, ки ба камолоти паразитҳо аз марҳилаи ҳалқа то марҳилаи шизонт монеъ шуда, ба ин васила озодшавии мерозоитҳо ва ҳамлаи онҳоро қатъ мекунад. Як қатор ҷилавгирӣ аз нитрилҳои пурқуввати 2-пиримидинии фалсипа -2 ва falcipain-3,52 статинҳо ва ҷилавгирӣ аз протеазаҳои плазма аз ҷониби ингибиторҳои аллофеностатин таназзули гемоглобинро пешгирӣ мекунанд ва паразитҳоро мекушанд. Якчанд блокаторҳои протеазаи систеин мавҷуданд, аз ҷумла Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-8916, .
Киназаҳои фосфоинозитиди липидӣ (PIKs) ферментҳои дар ҳама ҷо ҷойгиршуда мебошанд, ки липидҳоро барои танзими паҳншавӣ, зиндамонӣ, қочоқи ва сигнализатсияи дохили ҳуҷайра фосфор мекунанд. Синфҳои аз ҳама васеъ омӯхташудаи PIK дар 53 паразит фосфоинозитиди 3-киназитаза (ПИ3КФ) ва фосфоинозитиди 3-киназитӣ (PI3K4) мебошанд. Моҳияти ин ферментҳо ҳамчун як ҳадафи эҳтимолӣ барои таҳияи доруҳои зидди табларза бо профилҳои фаъоли матлуб барои пешгирӣ, табобат ва рафъи вараҷа муайян карда шудааст.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) ва аминопиридинҳо як синфи нави пайвастагиҳои зидди табларза мебошанд, ки PI-ро ҳадаф қарор медиҳанд. (4)К ва рушди дохили ҳуҷайраи намудҳои сершумори плазмодиумро дар ҳар марҳилаи сирояти мизбон бозмедорад. Аз ин рӯ, ҳадафгирӣ (PI3K) ва PI(4)K метавонад дар асоси кашфи мақсадноки дору барои муайян кардани доруҳои нави зидди табларза роҳҳои нав кушояд. KAF156 айни замон аст. дар озмоишҳои клиникии Марҳилаи II.55,56 MMV048 як пайвастагиест, ки дорои фаъолияти хуби профилактикӣ бар зидди P. cinomolgi ва потенсиали aдоруест, ки монеъкунандаи интиқол аст. MMV048 айни замон дар Эфиопия озмоишҳои клиникии марҳилаи IIa мегузарад.11
Барои афзоиши босуръати ҳуҷайраҳои сурхи хуни сироятшуда, намудҳои Plasmodium ба миқдори кофии субстратҳо талаб мекунанд, то метаболизми пурқуввати онҳоро осон кунанд. Ҳамин тавр, паразитҳо эритроситҳои мизбонро тавассути индукси интиқолдиҳандаҳои махсус, ки аз интиқолдиҳандагони ҳуҷайраҳои мизбон дар гирифтан ва хориҷ кардани метаболитҳо хеле фарқ мекунанд, омода мекунанд. Аз ин рӯ, интиқолдиҳандагон ба монанди сафедаҳо ва каналҳои интиқолдиҳанда аз сабаби нақши муҳими онҳо дар интиқоли метаболитҳо, электролитҳо ва маводи ғизоӣ ҳадафҳои эҳтимолӣ мебошанд.57 Инҳо канали анионҳои сатҳи плазмодий (PSAC) ва мембранаи вакуолярии паразитӣ (PVM) мебошанд, ки роҳи паҳншавии пайвастаи маводи ғизоиро таъмин мекунанд. ба паразити дохили ҳуҷайра.58
PSAC ҳадафи умедбахштарин аст, зеро он дар намудҳои гуногуни маводи ғизоӣ (гипоксантин, систеин, глутамин, глутамат, изолейцин, метионин, пролин, тирозин, кислотаи пантотенӣ ва холин) барои ба даст овардани нақшҳои асосӣ дар паразитҳои дохили ҳуҷайра мавҷуд аст. PSACҳо гомологияи возеҳ надоранд. ба генҳои канали мизбон маълум аст.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид ва нифлуномид блокаторҳои пурқуввати интиқолдиҳандаи анион мебошанд. Доруҳо ба монанди глибурид, меглитинид ва толбутамид воридшавии холинро ба ҳуҷайраҳои сурхи хуни аз паразитӣ сироятшуда бозмедоранд.60,61
Шакли хунии Plasmodium falciparum тақрибан пурра ба гликолиз барои тавлиди энергия такя мекунад ва бидуни захираи энергия;он ба азхудкунии доимии глюкоза такя мекунад. Паразит пируватро ба лактат табдил медиҳад, то АТФ-ро тавлид кунад, ки барои репликатсия дар дохили ҳуҷайраҳои сурхи хун зарур аст.62 Глюкоза аввал тавассути омезиши интиқолдиҳандаи глюкозаи ҳуҷайраи мизбон GLUT1 ба эритроситҳои паразитшуда интиқол дода мешавад. мембранаи эритроситҳо ва "роҳи нави гузариши паразит".63 Глюкоза тавассути интиқолдиҳандаи гексози Plasmodium falciparum (PFHT) ба паразитҳо интиқол дода мешавад. PFHT дорои баъзе хусусиятҳои хоси интиқоли қанд аст. GLUT1 барои D-глюкоза интихобӣ аст, дар ҳоле ки PFHT метавонад интиқол диҳад. D-глюкоза ва D-фруктоза. Ҳамин тариқ, фарқиятҳо дар таъсири мутақобилаи GLUT1 ва PFHT бо субстратҳо нишон медиҳанд, ки ҷилавгирӣ аз интихобии PFHT як ҳадафи нави ояндадор барои таҳияи доруҳои зидди табларза мебошад.64 Ҳосилаи занҷири дарози O-3-гексоза (комплекс) 3361) аз ҷониби PFHT азхудкунии глюкоза ва фруктозаро бозмедорад, аммо интиқоли гексозаро тавассути интиқолдиҳандагони асосии глюкоза ва фруктоза (GLUT1 ва 5) бозмедорад.361 инчунин азхудкунии глюкозаро аз ҷониби P. vivax-и PFHT бозмедорад. Дар таҳқиқоти қаблӣ, пайвастагии 3361 P. falciparum-ро дар фарҳанг кушта ва тавлиди P. berghei дар моделҳои мушро коҳиш додааст.65
Гурӯҳбандии хуни плазмодиум асосан аз гликолизи анаэробӣ барои афзоиш ва рушд вобаста аст.60 Ҳуҷайраҳои сурхи хуни аз паразит сироятшуда глюкозаро нисбат ба ҳуҷайраҳои сурхи сурхи сироятнашуда 100 маротиба тезтар ҷабб мекунанд. Паразит глюкозаро тавассути гликолиз ба лактат, ки аз паразит тавассути лактат содир мешавад, мубодила мекунад: механизми симпортери H+ ба муҳити беруна.66 Содироти лактат ва азхудкунии глюкоза барои нигоҳ доштани ниёзҳои энергетикӣ, рН дохили ҳуҷайра ва устувории осмотикии паразит муҳиманд.Моҳияти системаи симпортери лактат: H+ ҳадафи нави ояндадор барои таҳияи доруҳои нав мебошад. Якчанд пайвастагиҳо, аз қабили MMV007839 ва MMV000972, паразитҳои асексуалии хуни P. falciparum-ро тавассути ҷилавгирӣ аз интиқоли лактат: H+ мекушанд.67
Мисли дигар намудҳои ҳуҷайраҳо, ҳуҷайраҳои сурхи хун сатҳи пасти Na+-и дохилиро нигоҳ медоранд. Аммо, паразитҳо гузариши мембранаи эритроситҳоро зиёд намуда, воридшавии Na+-ро осон мекунанд, ки боиси зиёд шудани консентратсияи эритроситҳои ситоплазмии Na+ то сатҳи муҳити берун аз ҳуҷайра мегардад. Ҳамин тариқ, паразитҳо худро дар муҳити баланди Na+ пайдо мекунанд ва бояд ионҳои Na+-ро аз мембранаи плазмаашон хориҷ кунанд, то сатҳи пасти ситоплазми Na+ нигоҳ дошта шаванд, то сарфи назар аз мавҷудияти онҳо дар маконҳои дохили ҳуҷайра зинда монад. интиқолдиҳанда (PfATP4), ки ҳамчун механизми асосии насоси Na+-и паразит баромад мекунад, тавре ки дар расми 3.68 нишон дода шудааст, ин интиқолдиҳандаро бозмедорад. Ин боиси зиёд шудани миқдори Na+ дар дохили паразит мегардад, ки дар ниҳоят боиси марги паразити вараҷа. Якчанд пайвастагиҳо, аз ҷумла сипагамин дар марҳилаи 2, (+)-SJ733 дар марҳилаи 1 ва KAE609 дар марҳилаи 2, механизми амал доранд, ки ҳадафи PfATP4.67,69
Тасвири 3. Механизми пешниҳодшудаи аз ҷониби PfATP4 ва навъи V H+-ATPase аз паразит ба вуҷуд омада дар марги эритроситҳои сироятшуда пас аз ҷилавгирӣ аз сипаргамин.
Намудҳои плазмодиум сатҳи Na+-и худро бо истифода аз интиқолдиҳандаи навъи P ATPase назорат мекунанд. Он инчунин H+-ро тавассути як роҳи шабеҳ ворид мекунад. Барои танзими консентратсияи афзояндаи H+ ва нигоҳ доштани рН дар дохили ҳуҷайра 7,3, паразити вараҷа як интиқолдиҳандаи ATPase-и навъи V-ро истифода мебарад. ихроҷи H+. Таҳияи як доруи нав ҳадафи умедбахш аст. MMV253 навъи V-ро ATPase ҳамчун механизми амали он тавассути интихоби мутатсия ва пайдарпайии тамоми геном бозмедорад.70,71
Аквапорин-3 (AQP3) як протеини канали акваглицерин аст, ки ҳаракати об ва глицеролро дар ҳуҷайраҳои ширхӯрон осон мекунад. AQP3 дар гепатоцитҳои инсон дар посух ба сирояти паразитҳо ба вуҷуд меояд ва дар такрори паразитҳо нақши муҳим дорад.AQP3 дастрасиро ба глицерол ба P таъмин мекунад. berghei ва репликатсияи паразитро дар марҳилаи эритроситҳои ғайрисексуалӣ осон мекунад.72 Камшавии генетикии AQP3 бори паразитро дар марҳилаи ҷигари P. falciparum parasitemia дар эритроситҳо, нишон медиҳад, ки сафедаҳои мизбон дар марҳилаҳои гуногуни ҳаёти паразит нақши муҳим мебозанд.73 Аз ҳама ҷолиб он аст, ки вайроншавии AQP3 дар мушҳои генетикӣ марговар нест ва аз он шаҳодат медиҳад, ки протеини мизбон ҳадафи нави терапевтӣ дорад. фаҳмиши равандҳои ҷигари мизбоне, ки аз сирояти Plasmodium зарар дидаанд ва потенсиали ин профессионалҳоро таъкид мекунадcesses ҳамчун доруҳои зидди табларза оянда.71,72
Фосфолипидҳо дар давраи ҳаёти дохили эритроситҳои Plasmodium falciparum, ҳам ҳамчун ҷузъҳои сохтории мембранаҳо ва ҳам ҳамчун молекулаҳои танзимкунанда, ки фаъолияти ферментҳои гуногунро танзим мекунанд, нақши калидӣ доранд. сатҳи фосфолипидҳо зиёд мешаванд, ки фосфатидилхолин липидҳои асосии ҷузъҳои мембранаи ҳуҷайраи онҳо мебошад. Паразитҳо фосфатидилхолинро бо истифода аз холин ҳамчун пешгузашта синтез мекунанд. Ин роҳи де-нов барои афзоиш ва зинда мондани паразитҳо муҳим аст. Интиқоли холинро ба паразитҳо бозмедорад ва биохолинро бозмедорад. ки дар натиҷа марги паразит ба вуҷуд омадааст.74 Albitiazolium, доруе, ки ба озмоишҳои марҳилаи II ворид шудааст, пеш аз ҳама тавассути ҷилавгирӣ аз интиқоли холин ба паразит кор мекунад. Albitiazolium дар Plasmodium то 1000 маротиба ҷамъ мешавад ва афзоиши паразитҳоро бидуни такрори такрор бозмедорад. шароити.Ќайд кардан зарур аст, ки як тазриќї шифо баланд рсатњи араситемия.75,76
Фосфохолин ситидилтрансфераза марҳилаи маҳдудкунандаи суръат дар биосинтези де-новои фосфатидилхолин мебошад.77 Пайвастани дикватернарии аммонийи G25 ва пайвастагии дикатионии T3 синтези фосфатидилхолинро дар паразитҳо бозмедорад. пайвастагиҳо дар кашф ва таҳияи доруҳои зидди табларза.78,79
Қадами калидӣ дар паҳншавии намудҳои Plasmodium дар мизбонҳои инсон тақсимоти васеъ ва босуръати ДНК паразитҳо мебошад, ки аз мавҷудияти метаболитҳои муҳим ба монанди пиримидинҳо вобаста аст.Дар плазмодиум нуклеотидҳои пиримидин дар синтези ДНК, фосфолипидҳо ва Синтези glycoproteins.Nucleotide ду роҳи асосӣ пайравӣ мекунад: роҳи наҷот ва de novo pathway.Dihydrororotate dehydrogenase (DHODH) як фермент муҳим, ки catalyzes oxidation аз дигидророротат ба orotate аст, қадами суръати-маҳдуд дар синтези де novo пиримидин DHODH, Ҳадафи эҳтимолан умедбахш барои таҳияи доруҳои зидди табларза мебошад.80 Ҳуҷайраҳои инсон пиримидинҳоро тавассути наҷот додани пиримидинҳои аллакай ташаккулёфта ё бо роҳи синтези де-ново ба даст меоранд. Агар роҳи биосинтетикии де-нов монеъ шавад, ҳуҷайра ба роҳи наҷот такя мекунад ва ҳуҷайра намемирад. Аммо, монеаи биосинтези пиримидини де-нов дар паразитҳо боиси марги ин ҳуҷайраҳо мегардад, зеродар паразити вараҷа роҳи наҷотбахши пиримидинӣ надорад, ки ин паразитро ба ҷилавгирӣ аз ҷониби DHODH осебпазир месозад.81 DSM190 ва DSM265 ингибиторҳои интихобии ферментҳои паразити DHODH мебошанд, ки айни замон дар марҳилаи 2 озмоишҳои клиникӣ қарор доранд. штаммҳои тобовар дар марҳилаи 1.KAF156 (Ганаплацид) айни замон дар озмоиши клиникии Марҳилаи 2b бо фенилфлуоренол қарор дорад.82
Изопреноидҳо барои тағир додани пас аз трансляцияи липидҳои сафедаҳо ва репликатсияи асексуалии Plasmodium falciparum лозиманд. Изопреноидҳо аз изопентилдифосфати панҷ карбон (IPP) ё изомери он, диметилаллилдифосфат (DMAPP), бо як роҳи мустақили ду роҳи мустақил синтез карда мешаванд. роҳ ва 2C-метил-D-эритритол 4-фосфат (MEP). Дар аксари микроорганизмҳо ин ду роҳ ҳамдигарро истисно мекунанд. Бактерияҳо ва Plasmodium falciparum комилан аз роҳи MEP вобастаанд, дар ҳоле ки одамон не. Аз ин рӯ, ферментҳо дар Роҳи MEP ҳамчун ҳадафҳои эҳтимолии терапевтӣ омӯхта мешавад. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) қадами маҳдудкунандаи суръатро дар роҳи MEP катализ мекунад ва ин ферментҳои паразитро ба ҳадафи ояндадор барои таҳияи доруҳои зидди табларза табдил медиҳад. .83,84 Ингибиторҳои PfDXR Plasmodium falciparum-ро боздоранд. Plasmodium falciparum мерӯяд ва барои ҳуҷайраҳои инсон заҳролуд нест.Истеҳсоли доруи зидди табларза.83 Фосмидомицин, MMV019313 ва MMV008138 редуктоизомеразаи DOXP-ро, як ферменти асосии роҳи DOXP, ки дар одамон вуҷуд надорад, бозмедорад. Азбаски ҷилавгирӣ аз пренилизатсияи сафеда дар Plasmodium афзоиши паразитҳои зидди вараҷаи ғайриқонуниро халалдор мекунад55.
Протеинҳои пренилатшуда дар равандҳои гуногуни ҳуҷайра нақши муҳим доранд, аз он ҷумла қочоқи весикулҳо, интиқоли сигнал, танзими репликатсияи ДНК ва тақсимоти ҳуҷайра. Ин тағироти пас аз транслятсионӣ пайвастшавии сафедаҳои дохили ҳуҷайраро ба мембранаҳо осон мекунад ва ба мутақобилаи сафедаҳо ва сафедаҳо мусоидат мекунад. интиқоли гурӯҳи фарнесил, воҳиди липидҳои изопреноиди 15-карбон, аз фарнезилпирофосфат ба C-терминали сафедаҳои дорои motifi CaaX. Фарнезилтрансфераза ҳадафи нави ояндадор барои таҳияи доруҳои зидди табларза мебошад, зеро ҷилавгирӣ аз он паразитро мекушад.86
Пештар, эволютсияи муқовимат ба паразитҳо аз ҷониби ингибитори фарнезилтрансфераза BMS-388,891 тетрагидрокинолин мутатсияҳоро дар сафедаи домени пептид ба субстрат ҳатмӣ нишон дод.Дар интихоби тетрагидрохинолини дигар бо BMS-339,941, мутатсия дар фарнезилтрансферазаи пиропхо дар фарнезилтрансфераза мутация пайдо шуд. .Дар таҳқиқоти дигар, мутатсияҳо дар зербахши фарнезилтрансфераза бета штамм тобовар ба MMV019066 аз P. falciparum пайдо шуданд. Тадқиқотҳои моделсозӣ нишон доданд, ки мутатсия макони ҳамкории асосии молекулаи хурдро бо макони фаъоли фарнесилизатсия таҳриф мекунад, ки дар натиҷа муқовимат ба маводи мухаддир мешавад. .87
Яке аз ҳадафҳои умедбахш барои таҳияи доруҳои нав ин бастани рибосомаи P. falciparum, инчунин дигар қисмҳои механизми тарҷума барои синтези сафеда мебошад.Намудҳои плазмодиум се геном доранд: ядро, митохондрия ва акропластҳо (аз хлоропластҳои боқимонда). Ҳама геномҳо барои кор кардан механизми тарҷумаро талаб мекунанд. Ингибиторҳои синтези сафеда ҳамчун антибиотикҳои муассир муваффақияти назарраси клиникӣ доранд. Доксициклин, клиндамицин ва азитромицин фоидаи табобатии зидди табларза доранд, зеро онҳо рибосомаҳоро дар митохондрияҳои паразитӣ ва апластопластҳо бозмедоранд ва ин органеллҳоро ба таври байниҳамдигарӣ иҷро мекунанд88. Рибосомаи P. falciparum як заминаи миёнаи эволютсионии байни прокариотҳо ва эукариотҳоро ишғол мекунад ва онро аз рибосомаи инсон ба таври назаррас фарқ мекунад ва ба ин васила ҳадафи муҳими нави ояндадорро фароҳам меорад. Омили дарозшавии Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) як ҷузъи рибосомаест, ки аз GTP-ро катализатор мекунад. рибосомаҳо дар баробари бесарусомонӣРНК-ро фаъол мекунад ва барои синтези сафеда дар эукариотҳо муҳим аст. PfEF2 ҳамчун ҳадафи нав барои таҳияи доруҳои зидди табларза ҷудо карда шудааст.87,89
Боздошти синтези сафедаҳо кашфи сордарин, маҳсулоти табииро, ки ба таври интихобӣ синтези сафедаи занбӯруғро бо роҳи ҷилавгирӣ аз омили дарозшавии эукариотии хамиртуруши 2 блок мекунад, гиред. Ба ҳамин монанд, M5717 (собиқ DDD107498), ингибитори интихобии 80S-рибосома бо рибосомаи мутақобилакунанда айни замон дар марҳилаи PfEF2 ҷойгир аст. 1 тадқиқот, ки потенсиали PfEF2-ро ҳамчун ҳадафи муассир барои доруҳои зидди табларза тасдиқ мекунад.88,90
Хусусиятҳои асосии вараҷаи шадид ин секвестри эритроситҳои аз паразит сироятшуда, илтиҳоб ва баста шудани микроваскулятсияҳо мебошанд. Плазмодиум falciparum сулфати гепаранро истифода мебарад, зеро он ба эндотелий ва дигар ҳуҷайраҳои хун пайваст мешавад, ки боиси монеаи гардиши хун мегардад. Ин ҳуҷайраҳои ғайримуқаррарӣ ва патогенро пешгирӣ мекунад. -таъсири маводи мухаддир гардиши хуни басташударо барқарор намуда, ба афзоиши паразитҳо таъсир мерасонад.91
Якчанд тадқиқотҳо нишон доданд, ки севупарин, полисахариди зидди илтиҳобӣ аз гепарин, таъсири антитромбинро нест мекунад.Севупарин ҳуҷуми мерозоитро ба эритроситҳо бозмедорад, эритроситҳои сироятшударо ба эритроситҳои сироятнашуда ва сироятшуда ва пайвастшавӣ ба ҳуҷайраҳои севотелиморҳои рагҳо, севотелиморҳои рагҳо, бибандад. ба сохтори N-терминали берун аз ҳуҷайра сулфати гепаран ҳатмии сафедаи мембранаи эритроситии Plasmodium falciparum 1, домени ба Даффи ба ҳатмии 1α (DBL1α) монанд аст ва ҳамчун омили муҳими секвестри эритроситҳои сироятшуда мебошад.92,93 Баъзе Ҷадвали 2 ҷамъбаст мекунад. озмоишҳои клиникӣ дар марҳилаҳои гуногун.
Вақти фиристодан: 24 март-2022