Maksady Fosfomisin bilen baglanyşykly ýaramaz hadysalara (AE) we farmakokinetiklere we kliniki sepsisli neonatlarda natriý derejesiniň üýtgemegine baha bermek.
2018-nji ýylyň mart aýyndan 2019-njy ýylyň fewral aýyna çenli ≤28 günlük 120 neonat sepsis üçin ampisillin we gentamisin üçin ideg standartyny (SOC) aldy.
Gatnaşmak Gatnaşanlaryň ýarysyna tötänleýin damar fosfomisini almak, soň bolsa 7 günüň dowamynda (SOC-F) her gün iki gezek 100 mg / kg dozada oral fosfomisin almak üçin belledik we 28 gün yzarladyk.
Netijeler 0-23 günlük 61 we 59 bäbek degişlilikde SOC-F we SOC-a bellendi. Fosfomisiniň serumda täsiriniň bardygyny görkezýän subutnama ýoknatriýýa-da aşgazan-içege täsirleri. 1560 we 1565 çaga gününe gözegçilik döwründe, 25 SOC-F gatnaşyjyda we 34 SOC gatnaşyjyda 50 AE-ni synladyk (2.2 vs 3.2 hadysalar / 100 çaga güni; nyrh tapawudy -0.95 wakalar / 100 bäbek) ) gün (95% CI -2.1-den 0.20)) Dört SOC-F we üç SOC gatnaşyjysy öldi. 238 farmakokinetiki nusgadan modellemek, çagalaryň köpüsiniň farmakodinamiki maksatlara ýetmek üçin günde iki gezek 150 mg / kg dozany talap edýändigini we neonatlar üçin <7 günlük ýa-da agramy <1500 g her gün dozasy 100 mg / kg iki gezek azaldyldy.
Netijeler we ähmiýet Fosfomisin ýönekeý dozaly re withim bilen neonatal sepsis üçin amatly bejeriş usuly hökmünde potensiala eýedir. Keselhana ýerleşdirilen neonatlaryň has uly toparynda, şol sanda has irki neonatlar ýa-da agyr keselli hassalar ýaly howpsuzlygy öwrenmek zerurdyr. Garşylygy basyp almak mümkin. iň duýgur organizmlere garşy fosfomisini başga bir antibakterial serişde bilen bilelikde ulanmak maslahat berilýär.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Bu, Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) ygtyýarnamasy bilen paýlanan açyk giriş makalasy bolup, başgalara bu eseri asyl nusgasy dogry görkezilen ýagdaýynda göçürmäge, paýlamaga, remikslemäge, üýtgetmäge we gurmaga mümkinçilik berýär. berilýär, ygtyýarnama bilen baglanyşyk berilýär we üýtgeşmeleriň edilendigini görkezýär. Serediň: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Mikroblara garşylyk täze doglan çagalaryň diri galmagyna howp salýar we elýeterli täze bejeriş usullaryna gyssagly zerurlyk bar.
Wena damar fosfomisin bilen ep-esli natriý ýüki bar we agyz fosfomisiniň düzüminde köp mukdarda fruktoza bar, ýöne neonatlarda çäkli howpsuzlyk maglumatlary bar.
Wena içine fosfomisin üçin çaga we neonatal dozalaşdyryş teklipleri tapawutlanýar we agzy dozalaşdyrmak düzgünleri ýok.
Wena içine we agyz fosfomisine degişlilikde 100 mg / kg günde iki gezek serumda hiç hili täsir etmedinatriýýa-da aşgazan-içege täsirleri.
Çagalaryň köpüsi, netijelilik maksatlaryna ýetmek üçin günde iki gezek damar fosfomisini 150 mg / kg, neonatlar üçin <7 günlük ýa-da agramy <1500 g, damar fosfomisini 100 mg / kg günde iki gezek talap edip bilerler.
Fosfomisiniň, antimikroblara garşy garşylygy ýokarlandyrylan ýagdaýynda karbapenemleri ulanmazdan neonatal sepsisi bejermek üçin beýleki antimikroblar bilen birleşmek mümkinçiligi bar.
Mikroblara garşy garşylyk (AMR) pes we orta girdejili ýurtlarda (LMIC) ilatyň arasynda proporsional däl täsir edýär. Neonatal ölümiň azalmagy uly ýaşly çagalara garanyňda pesdi, ýokaşma sebäpli täze döreýän ölümleriň azyndan dörtden bir bölegi bolýar. AMR bu ýüki agyrlaşdyrýar, köp sanly dermanlara çydamly (MDR) patogenleri bilen dünýäde neonatal sepsis ölüminiň takmynan 30% -ini tutýar.2
BSG ampisillini maslahat berýär,penisillin, ýa-da neonatal sepsisiň empirik bejergisi üçin kloksasillin (eger S. aureus ýokaşmasy şübheli bolsa) we gentamisin (birinji setir) we üçünji nesil sefalosporinler (ikinji setir) giň spektrli beta-laktamaza (ESBL) we karbapenemaza, 4 kliniki izolýasiýa köplenç bu tertibe biperwaý garalýar.5 Karbapenemleriň saklanmagy MDR gözegçiligi üçin möhümdir, täze antibiotikleriň ýoklugyny çözmek üçin adaty antibiotikleri gaýtadan dikeltmek maslahat berilýär.7.
Fosfomisin, BSG tarapyndan "zerur" diýlip hasaplanylýan fosfon kislotasynyň emele gelmegidir Fosfomisin bakterisid9 bolup, Gram-pozitiw we Gram-negatiw bakteriýalara, şol sanda metisilline çydamly Stafilokokk aureusy, wankomisine çydamly Enterokokk, ESBL-e garşy işjeňligi görkezýär. öndürijiler we biofilmiň içine girip bilerler.10 Fosfomisin aminoglikozidler we karbapenemler 11 12 bilen vitro sinergiýasyny görkezdi we köplenç MDR peşew ýollary ýokaşan ulularda ulanylýar.13
Häzirki wagtda çaga lukmançylygynda damar fosfomisiniň dozasyny 100-den 400 mg / kg-a çenli, dozada hiç hili neşir edilmeýän düzgünler bilen gapma-garşylykly teklipler bar. Dört neonatal barlagda, damar damarlaryndan soň 2,4-7 sagadyň ýarym ömri ýok ediler. 25-50 mg / kg. (AUC): MIC gatnaşygy.18 19
Neonatlaryň gije-gündiziň dowamynda 120-200 mg / kg damar fosfomisini alýandygy baradaky 84 hadysanyň oňat çydamlydygyny görkezýär.20-24 Uly we uly ýaşly çagalarda zäherlilik pes bolup görünýär.25 Şeýle-de bolsa, parenteral fosfomisin 14,4 mmol / Her gram üçin 330 mg natriý - natriý reaborbsiýasy göwrelilik ýaşyna (GA) ters proporsional bolan neonatlar üçin howp bolup biler .26 Mundan başga-da, oral fosfomisin aşgazan-içege sebäp bolup bilýän ýokary fruktoza ýüküni (~ 1600 mg / kg / gün) öz içine alýar. zyýanly täsirleri we suwuklygyň deňagramlylygyna täsir edýär.27 28
Kliniki sepsis neonatlarynda farmakokinetikany (PK) we natriý derejesiniň üýtgemegine, şeýle hem agyz fosfomisiniň damar bilen baglanyşykly oňaýsyz hadysalara (AE) baha bermegi maksat edindik.
Diňe SOC plus IV bilen ideg standartyny (SOC) antibiotikleri deňeşdirip, açyk bellikli tötänleýin gözegçilikde synag geçirdik, Keniýanyň Kilifi etrap hassahanasynda (KCH) kliniki sepsisli neonatlarda agyz fosfomisin.
KCH-e kabul edilen täze doglan çagalaryň hemmesi barlandy. Goşma ölçegleri: ýaş ≤28 gün, bedeniň agramy> 1500 g, göwrelilik> 34 hepde we WHO3 we Kenya29 görkezmelerinde damar antibiotikleriniň ölçegleri. CPR zerur bolsa, 3-nji synp gipoksik-işemiki ensefalopatiýa, 30 natriý ≥150 mmol / L, kreatiniň ≥150 µmol / L, fosfomisine alyş-çalyş, allergiýa ýa-da kontrendikasiýa talap edýän sarylyk, antibiotik keseliniň başga bir synpynyň aýratyn görkezijisi bolan neonat Kilifi etrabynda başga bir hassahanadan çykaryldy (1-nji surat) ).
Akym çyzgysyny synap görüň. Bu asyl şekil CWO tarapyndan bu golýazma üçin döredildi.CPR, kardiopulmoner reanimasiýa;HIE, gipoksik-işemiki ensefalopatiýa;IV, damar;SOC, ideg standarty;SOC-F, idegiň standarty we fosfomisin. * Sebäpler, sezaryýadan soň ene (46) ýa-da agyr kesel (6), keselhanadan çykmak (3), maslahat berilmezligi (3), enäniň terk etmegi we gatnaşmagy; başga bir gözleg (1). † Bir SOC-F gatnaşyjy yzarlamany tamamlandan soň öldi (106-njy gün).
Gatnaşanlar, SOC antibiotikleriniň ilkinji dozasyndan 2018-nji ýylyň sentýabryna çenli 4 sagadyň dowamynda hasaba alyndy, protokol düzedişleri 24 gijäniň içinde gijeki kabul edişleri öz içine alýar.
Gatnaşanlara diňe SOC antibiotiklerini dowam etdirmek ýa-da tötänleýin blok ululygy bilen randomizasiýa tertibini ulanyp SOC plyusyny (SOC-F) 7 günlük fosfomisini (SOC-F) almak tabşyryldy. belgili açyk möhürlenen konwertler.
BSGG we Keniýanyň çaga lukmançylyk görkezmelerine görä, SOC-larda ampisillini ýa-da koksasillini (eger stafilokokk ýokançlygy güman edilýän bolsa), birinji hatarda antibiotik hökmünde gentamisini ýa-da ikinji nesil sefalosporini (meselem, seftriakson) ikinji hatar antibiotik hökmünde öz içine alýar. -F şeýle hem azyndan 48 sagatlap damar fosfomisini aldy, agyzdan alynýan dermanlaryň ýeterlik derejede siňdirilmegini üpjün etmek üçin ýeterlik iýmit berlende, agzyna geçýär. Fosfomisin (damar ýa-da agyz) 7 günüň dowamynda ýa-da çykarylýança, haýsy bolsa-da ilkinji bolup ýüze çykýar. Wena damar infuziýasy üçin mg / mL fosfomisin natriý ergini (Infectofarm, Germaniýa) we Fosfosin 250 mg / 5 ml fosfomisin kalsiý asmany (Laboratorios ERN, Ispaniýa) 100 mg / kg / doza berilýär.
Gatnaşanlar 28 günüň dowamynda yzarlandy. Gatnaşanlaryň hemmesine AE gözegçiligini kadalaşdyrmak üçin şol bir ýokary garaşly bölümde ideg edildi. 2-nji we 7-nji günlerde doly gan sanamak we biohimiýa (natriý hem) ýerine ýetirildi we kliniki taýdan görkezilen halatynda gaýtalandy. MedDRA V.22.0 laýyklykda kodlanýar dogulanda bolup biläýjek ýaramazlygy goşmak bilen bu ilatda (onlaýn goşmaça faýlda teswirnama).
Ilkinji IV we ilkinji agyz fosfomisinden soň, SOC-F-a bellenen hassalar bir ir (5, 30 ýa-da 60 minut) we bir giç (2, 4, ýa-da 8 sagat) PK nusgasyna tertipleşdirildi. Ulgamlaýyn bäşinji nusga ýygnaldy 7-nji gün hassahana ýerleşdirilen gatnaşyjylar üçin amatly serebrospinal suwuklygyň (CSF) nusgalary kliniki taýdan görkezilen lomber ponksiondan (LP) ýygnaldy .Göçürmek we fosfomisin ölçegleri onlaýn 2-nji goşmaça faýlda beýan edilýär.
2015-nji we 2016-njy ýyllar aralygynda kabul ediş maglumatlaryny gözden geçirdik we agramy> 1500 g bolan 1785 neonatyň natriý mukdary 139 mmol / L (SD 7.6, aralygy 106-198) hasapladyk. 132 neonaty serum natriý> 150 mmol / L (biziň aýyrmak kriteriýalary), galan 1653 neonatyň ortaça natriý mukdary 137 mmol / L (SD 5.2) bardy. Soňra 2-nji günde plazma natriniň 5 mmol / L tapawudynyň bolup biljekdigini anyklamak üçin her topara 45 nusga ölçegi hasaplandy. priorerli natriý paýlaýyş maglumatlaryna esaslanýan> 85% güýç bilen kesgitlenýär.
PK üçin 45 ölçegli nusga ölçegi, arassalamak, paýlanyş göwrümi we bio-elýeterlilik üçin PK parametrlerini bahalandyrmak üçin 85% güýç berýär, 95% CI takyklygy simulýasiýa ulanyp, 20% takyklyk bilen hasaplanýar .Şonuň üçin ulularyň häsiýeti neonatlara ýaşyny we ululygyny ulaltmak, birinji tertipli siňdiriş goşmak we bio-elýeterlilik diýlip hasaplanyldy.31 missingitirilen nusgalara rugsat bermek üçin her topara 60 neonat toplamagy maksat edindik.
Esasy parametrlerdäki tapawutlar χ2 synagy, Talyplaryň synagy ýa-da Wilkoksonyň derejesi jemleýji synagy arkaly synag edildi. 2-nji we 7-nji günüň dowamynda natriý, kaliý, kreatiniň we alanin aminotransferazyň tapawudy esasy bahalar üçin düzülen kovariýanyň seljermesi arkaly synag edildi. AE-ler, çynlakaý ýaramaz hadysalar (SAE) we neşe serişdeleriniň ýaramaz täsirleri üçin STATA V.15.1 ulandyk (StataCorp, Kollej bekedi, Tehas, ABŞ).
PK parametrleriniň model esasly bahalandyrmalary NONMEM V.7.4.32-de özara täsirler bilen birinji tertipli şertli bahalandyrmalary ulanyp, PK modeliniň ösüşiniň doly jikme-jiklikleri we simulýasiýa başga ýerlerde berilýär.32
Sahypada gözegçilik garaşsyz maglumat howpsuzlygy we gözegçilik komiteti tarapyndan gözegçilik astynda DNDi / GARDP tarapyndan geçirildi.
2018-nji ýylyň 19-njy martyndan 2019-njy ýylyň 6-njy fewraly aralygynda 120 neonat (61 SOC-F, 59 SOC) hasaba alyndy (1-nji surat), şolardan 42-si (35%) teswirnama täzeden seredilmezden ozal hasaba alyndy.Group.Median (IQR) ýaşy, agramy we GA degişlilikde 1 gün (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) we 39 hepde (38-40) boldy. Esasy aýratynlyklar we laboratoriýa parametrleri 1-nji tablisada we onlaýn goşmaça tablisa S1.
Iki neonatda bakteriýa tapyldy (S2 goşmaça tablisa onlaýn). LP alan 55 neonatyň 2-sinde laboratoriýa tassyklanan meningit bar (CSF leýkositleri bilen Streptococcus agalactiae bacteremia; SRE-F) polo positiveitel Streptokokk pnewmoniýa suwuklygy antigen. we CSF leýkositler ≥ 20 öýjük / µL (SOC)).
Bir SOC-F neonat diňe SOC antimikroblary nädogry kabul etdi we PK derňewinden aýryldy. Iki SOC-Fs we bir SOC Neonatal, yzyna almakdan öňki maglumatlary goşmak bilen razyçylygy yzyna aldylar. ) we seftriakson (n = 1)) kabul edilende ampisillini we jentamisini aldy. Onlaýn goşmaça tablisa S3 kabul ediş wagtynda ýa-da bejerginiň üýtgemeginden soň ampisillinden başga-da antibiotik alan gatnaşyjylarda ulanylýan antibiotik kombinasiýalaryny görkezýär. On SOC-F gatnaşyjylary üýtgedildi Kliniki ýaramazlaşma ýa-da meningit sebäpli ikinji hatar bejergä, olaryň bäşisi dördünji PK nusgasyndan öň (goşmaça tablisa S3 onlaýn). Umuman alanyňda, 60 gatnaşyjy fosfomisiniň azyndan bir damar dozasyny, 58-i bolsa azyndan bir agyz dozasyny aldy.
Alty (dört SOC-F, iki SOC) gatnaşyjy keselhanada öldi (1-nji surat) .SOC gatnaşyjylarynyň biri boşadylandan 3 gün soň (22-nji gün) öldi .Bu bir SOC-F gatnaşyjy yzarlamany sypdyrdy we soňra ölendigi anyklandy 106 (okuwyň daşynda);28-nji güne çenli maglumatlar girizildi. Üç SOC-F bäbek yzarlamak üçin ýitdi. SOC-F we SOC üçin umumy bäbekler / günler degişlilikde 1560 we 1565 boldy, şolardan 422 we 314 hassahana ýerleşdirildi.
2-nji gün, SOC-F gatnaşyjylary üçin ortaça (SD) plazma natriý bahasy SOC gatnaşyjylary üçin 136 mmol / L (3.7) bilen deňeşdirilende 137 mmol / L (4.6) boldy;ortaça tapawut +0,7 mmol / L (95% CI) -1.0 bilen +2.4). 7-nji günde ortaça (SD) natriý bahalary 136 mmol / L (4.2) we 139 mmol / L (3.3);ortaça tapawut -2,9 mmol / L (95% CI -7.5 bilen +1.8) (2-nji tablisa).
2-nji gün, SOC-F-de ortaça (SD) kaliý konsentrasiýasy SOC-F bäbeklerine garanyňda birneme pesdi: 3,5 mmol / L (0.7) vs 3,9 mmol / L (0.7), tapawut -0.4 mmol / L (95% CI) -0.7 -0.0.1). Beýleki laboratoriýa parametrleriniň iki toparyň arasynda tapawutlanýandygyna hiç hili subutnama ýokdy (2-nji tablisa).
25 SOC-F gatnaşyjyda 35 AE, 34 SOC gatnaşyjyda 50 AE syn etdik;2.2 waka / 100 çaga güni we 3.2 waka / 100 çaga güni: IRR 0.7 (95% CI 0.4-den 1,1), IRD -0.9 waka / 100 çaga güni (95% CI -2.1-den +0.2, p = 0.11).
11 SOC-F gatnaşyjyda 12 SAE we 12 SOC gatnaşyjyda 14 SAE (SOC 0.8 waka / 100 çaga güni vs 1.0 waka / 100 çaga güni; IRR 0.8 (95% CI 0.4 - 1.8), IRD -0.2 waka / 100 çaga günler (95% CI -0.9-dan +0.5, p = 0.59). Gipoglikemiýa iň köp ýaýran AE (5 SOC-F we 6 SOC); her topardaky 4-den 3-si 3 SOC-F we 4 SOC gatnaşyjysy orta ýa-da agyrdy trombositopeniýa we 28-nji günde trombosit goýberilmän gowy işleýärdi. 13 SOC-F we 13 SOC gatnaşyjylary “garaşylýan” (A goşmaça tablisa S5 onlaýn) klassifikasiýasyna eýe boldular. nämälim gelip çykyşy (n = 1)) Hemmesi diri ýagdaýda boşadyldy. Bir SOC-F gatnaşyjynyň ýeňil perineal dökülmesi, beýlekisi SOC-F gatnaşyjynyň boşadylandan 13 gün soň orta içgeçme bardy; ikisem yzygiderli dowam etdi. Ölümden aýrylandan soň, Elli AE-ler çözüldi we 27-si hiç hili üýtgeşme ýa-da yzygiderlilik bilen çözüldi (S6 onlaýn goşmaça tablisa) Hiç bir AE neşe serişdesini öwrenmek bilen baglanyşykly däldi..
60 gatnaşyjydan iň bolmanda bir damar PK nusgasy ýygnaldy. Elli bäş gatnaşyjy dört sany nusga toplumyny, 5 gatnaşyjy bölekleýin nusgalary berdi. Siks gatnaşyjylarynyň 7-nji güni ýygnan nusgalary jemi 238 sany plazma nusgasy (IV üçin 119 we Agyz fosfomisin üçin 119) we 15 CSF nusgasy derňeldi. Hiç bir nusgada fosfomisiniň derejesi mukdar çäginden pes däldi.32
Ilatyň PK modeliniň ösüşi we simulýasiýa netijeleri başga bir ýerde jikme-jik beýan edilýär.32 Gysgaça, goşmaça CSF bölümi bolan iki bölümli PK pozisiýa modeli, adaty gatnaşyjylar üçin durnukly ýagdaýda arassalanylyşy we göwrümi bilen maglumatlara laýyk gelýär. WT) 2805 g, dogrumdan soňky ýaş (PNA) 1 gün, aýbaşydan soňky ýaş (PMA) 40 hepde degişlilikde 0,14 L / sagat (0.05 L / sagat / kg) we 1.07 L (0.38 L / kg) boldy. allometrik ösüş we böwrek funksiýasyna esaslanýan PMA ýetişmegi31, PNA dogrumdan soňky ilkinji hepdäniň dowamynda arassalanyşyň ýokarlanmagy bilen baglanyşyklydyr. Agyz bioavailirlemegiň model esasly bahasy 0,48 (95% CI 0.35 bilen 0.78) we serebrospinal suwuklyk / plazma gatnaşygy 0,32 boldy. (95% CI 0,27 - 0.41).
Onlaýn goşmaça S2-de simulirlenen durnukly plazma konsentrasiýa wagtynyň profilleri görkezilýär. 2-nji we 3-nji suratlar, öwrenilýän ilat üçin AUC-yň nyşana alynmagynyň ähtimallygyny görkezýär (bedeniň agramy> 1500 g): Bakteriostaz üçin MIC çäkleri, 1 log kiçi neonatlardan MIC çäklerini ulanyp öldürmek we garşylyk görkezmek.Durmuşyň ilkinji hepdesinde arassalanyşyň çalt ýokarlanmagyny üpjün etmek üçin simulýasiýa PNA tarapyndan hasam tertipleşdirildi (S7 goşmaça tablisa onlaýn).
Wena damar fosfomisin bilen gazanylan ähtimallyk maksatlary. Täze döreýän subpopulýasiýa .51.5 kg + PNA ≤7 gün (n = 1534), 4-nji topar: WT ≤1.5 kg + PNA> 7 gün (n = 1277). 1-nji we 2-nji toparlar, goşulmak ölçeglerimize laýyk gelýän hassalary görkezýärdi. 3-nji topar we 4 ilatymyzda öwrenilmedik täze dörän çagalara ekstrapolýasiýa aňladýar. Bu asyl surat ZK tarapyndan bu golýazma üçin döredildi.BID, günde iki gezek;IV, damar sanjymy;MIC, iň az inhibitory konsentrasiýa;PNA, dogrumdan soňky ýaş;WT, agram.
Agyz fosfomisiniň dozalary bilen gazanylan ähtimallyk maksady.Neonatal kiçi ilat WT ≤1.5 kg + PNA ≤7 gün (n = 1534), 4-nji topar: WT ≤1.5 kg + PNA> 7 gün (n = 1277). 1-nji we 2-nji toparlar biziň goşma ölçeglerimize laýyk gelýän hassalary görkezýärdi. 3-nji topar we 4-i ilatymyzda öwrenilmedik daşarky maglumatlary ulanyp, täze dörän neonatlaryň ekstrapolýasiýasyny görkezýär. Bu asyl şekil ZK tarapyndan bu golýazma üçin döredildi.BID, günde iki gezek;MIC, iň az inhibitory konsentrasiýa;PNA, dogrumdan soňky ýaş;PO, dilden;WT, agram.
MIC> 0,5 mg / L bolan organizmler üçin, haýsydyr bir masgaralaýyş dozasy bilen garşylygy basyp almak yzygiderli gazanylmady (2-nji we 3-nji suratlar) .Günde iki gezek 100 mg / kg iv üçin bakteriostaz 32 mg / L MIC bilen gazanyldy. Dört sany gatlak gatlagynda 100% PTA-dan (2-nji surat) .Pna ≤7 gün bilen 1-nji we 3-nji toparlar üçin PTA 0.84 we 0.96 bolup, günde iki gezek 100 mg / kg iv we MIC 32 boldy mg / L, ýöne toparyň degişlilikde 2 we 4 PNA> 7 gün üçin pes PTA, 0.19 we 0.60 bardy. Günde iki gezek 150 we 200 mg / kg içerde, 1 logly PTA 2-nji topar üçin 0.64 we 0.90 boldy. we 4-nji topar üçin degişlilikde 0.91 we 0.98.
2 we 4 toparlar üçin PTA bahalary 100 mg / kg günde iki gezek dilden iki gezek 0,85 we 0.96 boldy (3-nji surat), 1-4 toparlar üçin PTA bahalary 0,15, 0,004, 0.41 we 0.05 boldy Degişlilikde 32 mg / L.MIC-iň aşagyndaky 1 gündeligi öldüriň.
SOC bilen deňeşdirilende plazma natriý bozulmasynyň (damar) ýa-da osmotik içgeçmäniň (agyz) subutnamasy bolmadyk bäbeklerde günde iki gezek fosfomisiniň 100 mg / kg / dozada subutnamasy berdik. Esasy howpsuzlyk maksadymyz, plazma natriý derejesiniň arasyndaky tapawudy kesgitlemek. 2-nji günde iki bejeriş topary ýeterlik derejede işledi. Nusga ölçegimiz beýleki howpsuzlyk hadysalarynda toparlaryň arasyndaky tapawudy kesgitlemek üçin gaty az bolsa-da, ähli neonatlar ýakyndan gözegçilik edilýärdi we habar berlen wakalar fosfomisiniň ulanylmagyny tassyklaýan subutnamalary berýär. sepsis alternatiw empirik bejergisi bilen kesellän ilat. Şeýle-de bolsa, bu netijeleri has uly we has agyr toparlarda tassyklamak möhümdir.
28 ýaşly neonatlary işe almagy maksat edindik we ir ýüze çykýan sepsisiň güman edilýän görnüşini saýlamadyk. Şeýle-de bolsa, neonatlaryň 86% -i ömrüniň ilkinji hepdesinde keselhana ýerleşdirildi we şuňa meňzeş LMIC-lerde habar berlen irki neonatal keseliň agyrdygyny tassyklaýar.33 -36 Irki başlangyç we giç başlanýan sepsisiň döremegine sebäp bolýan patogenler (ESBL E. coli we Klebsiella pnewmoniýasy hasaba alyndy) empirik antimikroblara, akuşerçilikde 37-39 bolup biler. Şeýle şertlerde fosfomisini öz içine alýan giň spektrli mikroblara garşy gurşaw. sebäbi birinji setir bejergisi netijeleri gowulaşdyryp, karbapenemiň ulanylmagyndan gaça durup biler.
Mikroblara garşy köp sanly bolşy ýaly, 40 PNA fosfomisiniň arassalanylyşyny beýan edýän esasy kovariatdyr. GA we beden agramyndan tapawutlanýan bu täsir, dünýä inenden soň glomerulýar süzgüçiň çalt ýetişmegini görkezýär. Allyerli derejede invaziv Enterobacteriaceae-iň ≤32 µg fosfomisin MIC bar. / mL15, we bakterisid işjeňligi neonatlarda> 7 günüň içinde 100 mg / kg / dozany talap edip biler (2-nji surat). 32 µg / mL maksat üçin, eger PNA> 7 gün bolsa, günde iki gezek 150 mg / kg maslahat berilýär damar bejergisi. Bir gezek durnuklaşdyrylan ýagdaýynda, agyz fosfomisine geçmek zerur bolsa, dozany neonatal WT, PMA, PNA we ähtimal patogen MIC esasynda saýlap bolýar, ýöne bu ýerde habar berilýän bio-elýeterlilik göz öňünde tutulmalydyr. PK modelimiz tarapyndan maslahat berilýän bu ýokary dozanyň howpsuzlygy we netijeliligi.
Iş wagty: 16-2022-nji mart