Javascript häzirki wagtda brauzeriňizde ýapylýar. Javascript ýapylanda bu web sahypasynyň käbir aýratynlyklary işlemez.
Specificörite jikme-jiklikleriňiz we gyzyklanma bildirýän dermanlar bilen hasaba alyň we giňişleýin maglumat bazamyzdaky makalalar bilen üpjün edýän maglumatlaryňyza laýyk geleris we derrew PDF göçürmesini size e-poçta bilen ibereris.
Tafere Mulaw Belete farmakologiýa bölümi, Medisina we saglyk ylymlary fakulteti, Gondar uniwersiteti, Gondar, Efiopiýa Habarlaşma: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [e-poçta bilen goralan] Gysgaça mazmun: Gyzzyrma her ýyl ölümiň we keseliň döremegine sebäp bolýan global saglyk meselesidir. Gyzzyrma keseline gözegçilik etmekde ep-esli päsgelçilik döredýän çydamly parazit ştammlarynyň ýüze çykmagy bilen bejerginiň mümkinçilikleri gaty kyn we kynçylyk döredýär. Jemgyýetiň saglygynyň adatdan daşary ýagdaýlarynyň öňüni almak üçin, bir dozaly terapiýa, giň bejeriş potensialy we täze hereket mehanizmleri bilen antimaliýa garşy dermanlar. Gyssagly zerurlyk bar. Antimaliýa neşe serişdeleriniň ösüşi, bar bolan dermanlaryň üýtgemeginden başlap, täze maksatly täze derman serişdeleriniň dizaýnyna çenli dürli çemeleşmelere eýerip biler. Parazit biologiýasynyň häzirki zaman ösüşi we dürli genom tehnologiýalarynyň bolmagy täze maksatlaryň giň toparyny üpjün edýär. täze terapewtikany ösdürmek üçinNeşe serişdelerine gatyşmak üçin soňky ýyllarda ýüze çykaryldy. Şonuň üçin bu syn täze antimalarial dermanlary tapmakda we ösdürmekde iň soňky ylmy we tehnologiki üstünliklere ünsi jemleýär. Şu wagta çenli öwrenilen iň gyzykly antimalarial maksatly beloklara proteazlar, belok kinazlar, plazmodium şeker girýär daşaýjy inhibitorlar, akwaporin 3 inhibitorlary, holin transport ingibitorlary, dihidroorotat degidrojenaz ingibitorlary, pentadien biosintez inhibitory, farnesiltransferaza inhibitory we lipidleriň alyş-çalşyna we DNK köpeltmegine gatnaşýan fermentler. , täze nyşanlar, gyzzyrma garşy dermanlar, hereket usuly, gyzzyrma paraziti
Gyzzyrma, esasanam Saharanyň günortasyndaky Afrikada, Aziýanyň we Günorta Amerikanyň käbir ýerlerinde weýran ediji parazit ýokanç keselidir. Birnäçe synanyşyklara garamazdan, häzirki wagtda esasan göwreli aýallarda we çagalarda keseliň we ölümiň esasy sebäplerinden biri. Bütindünýä saglygyna görä Gurama (BSGG) 2018 hasabatynda dünýäde gyzzyrma keseliniň 228 milliony we 405,000 adamyň ölendigi habar berildi. Dünýä ilatynyň ýarysyna golaýy gyzzyrma howpy astyndadyr, köp halatda (93%) we ölümde (94%) Afrikada bolýar. Her ýyl 125 million göwreli aýal gyzzyrma howpy astyndadyr we 5 ýaşa çenli 272,000 çaga gyzzyrma sebäpli ölýär.1 Gyzzyrma, esasanam Afrikada garyplygyň we ykdysady ösüşiň esasy päsgelidir.2 Kesgitlenen bäş görnüş Adamlarda gyzzyrma döredýän plazmodium P. wivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria we P. falciparumdyr. Bulardan Plazmodium falciparum, Plazmodiumyň iň öldüriji we ýaýran görnüşidir.3.
Netijeli sanjym ýok bolsa, gyzzyrma keselini dolandyrmagyň we öňüni almagyň ýeke-täk usuly bolup, gyzzyrma garşy dermanlary terapewtiki ulanmak dowam edýär. Käbir gözlegler, dermanlara durnukly Plazmodium spp.4-de ýüze çykýan adatdan daşary ýagdaýlar sebäpli antimaliýa dermanlarynyň netijeliliginiň pese gaçýandygyny görkezdi. Bar bolan bar bolan tassyklanan nyşanlara garşy täze antimalarial dermanlaryň ösüşini güýçlendirýän we bar bolan antimalarial dermanlar bilen habar berilýär we geçişiň gametofitiki tapgyry eritrositleriň arasynda, esasanam çydamly parazit görnüşlerinde aseksual köpelmegine täsir edip biler.6 Birnäçe ferment, ion kanallar, daşaýjylar, özara täsirleşýän molekulalar Gyzyl gan öýjüginiň (RBC) çozmagy we parazit oksidleýji stres, lipid çalşygy we gemoglobiniň zaýalanmagy üçin jogapkär molekulalar çalt üýtgeýän gyzzyrma garşy täze antimalarial dermanlary ösdürmegiň açarydyr.
Täze antimalarial dermanlaryň potensialyna birnäçe talaplar bilen baha berilýär: täze hereket usuly, häzirki antimalarial dermanlara garşy garşylyk ýok, bir dozaly bejergi, aseksual gan basgançagyna we ýokaşmagy üçin jogapkär gametositlere täsir etmek. Mundan başga-da, täze antimalarial dermanlar ýokançlygyň (himoprotektantlar) öňüni almakda we P.Wiwaks gipnotikasynyň bagryny arassalamakda täsirli bolmalydyr.
Adaty neşe açyşy gyzzyrma garşy göreşmek üçin täze antimalarial dermany kesgitlemek üçin birnäçe çemeleşmä eýerýär. Bular häzirki derman reensimlerini we formulalaryny optimallaşdyrýarlar, bar bolan antimalarial dermanlary üýtgedýärler, tebigy önümleri barlaýarlar, garşylygy tersleşdirýän serişdeleri izolirleýärler, himiýa bejergisini ulanýarlar we dermanlary ösdürýärler beýleki ulanmak üçin.8,9
Täze antimalarial dermanlary kesgitlemek üçin ulanylýan adaty neşe serişdelerini tapmak usullaryndan başga-da, Plazmodium öýjük biologiýasyny we genomyny bilmek neşe garşylygy mehanizmlerini açmak üçin güýçli gural bolup, ýokary antimalarial we antimalarial işjeňligi bolan dermanlary dizaýn etmek mümkinçiligine eýe boldy.Täze dermanlar üçin uly potensial. Gyzzyrma keseliniň ýokaşma potensialyna garşy göreşmek.10 Plazmodium falsiparumyň genetiki barlagy ganyň fazasynyň ösmegi üçin möhüm 2680 geni kesgitledi we şeýlelik bilen täze dermanlary ösdürmek üçin möhüm öýjükli amallary kesgitledi.10,11 Täze neşe serişdeleri: (i) neşe garşylygy çözmek, (ii) çalt hereket etmek, (iii) esasanam çagalarda we göwreli aýallarda howpsuz bolmak we (iv) gyzzyrmany bir dozada bejermek.12 Kynçylyk, çözülýän derman tapmakdyr Bu synyň maksady, birnäçe kompaniýa tarapyndan öwrenilýän gyzzyrma parazitlerini bejermek üçin täze maksatlar barada düşünje bermek, okyjylara öňki işler barada maglumat bermek üçin.
Häzirki wagtda gyzzyrma garşy dermanlaryň köpüsi simptomatiki kesele sebäp bolýan gyzzyrma ýokançlygynyň aseksual tapgyryny nyşana alýar. Eritrositiki (bagyr) basgançagy hiç hili kliniki alamatlar ýüze çykmaýandygy sebäpli özüne çekiji bolup galýar. Tebigy önümler, ýarym sintetiki we sintetiki birleşmeler 1940-njy ýyldan bäri ösdürilip ýetişdirilýär.13 Bar bolan antimalarial dermanlar üç giň kategoriýa bölünýär: kwinol emele gelenler, antifolatlar we artemisinin önümleri. Gyzzyrma parazitleriniň ähli görnüşlerini ýok edip biljek ýekeje derman henizem tapylmady ýa-da öndürilmedi. Şonuň üçin gyzzyrma ýokançlygyna garşy täsirli bolmak üçin dermanlaryň kombinasiýalary köplenç bir wagtda berilýär. Kuinolin gyzzyrmany bejermek üçin iň köp ulanylýan antimaliýa dermanydyr. Sinçona agajynyň gabygyndan izolirlenen alkaloid Kuinin, ilkinji antimalarial derman boldy. XVII asyrda keseli bejermek. 1800-nji ýyllaryň ortalaryndan 1940-njy ýyllara çenlidokuzy gyzzyrma üçin adaty bejergi boldy.14 Zäherlenmeden başga-da, P. falciparumyň neşe serişdelerine çydamly ştammlarynyň ýüze çykmagy hiniň bejergisini çäklendirýär. Şeýle-de bolsa, hinin gyzzyrma keselini bejermek üçin ulanylýar, köplenç a bilen bilelikde bejerginiň wagtyny gysgaltmak we zyýanly täsirleri azaltmak üçin ikinji derman.15,16
1-nji surat Adamlarda plazmodiumyň ýaşaýyş sikli. Düwürtige garşy dermanlaryň dürli görnüşleriniň hereket edýän parazitleriň görnüşleri we görnüşleri.
1925-nji ýylda nemes gözlegçileri metilen gök reňkini üýtgetmek arkaly ilkinji sintetiki antimalarial derman, pamaquin tapdylar. Pamaquin çäkli täsirliligi we zäherliligi bar we gyzzyrmany bejermek üçin ulanyp bolmaýar. Pöne pamaquin has oňat antimaliýa dermanlaryny ösdürmek üçin gurşun birleşmelerini üpjün edýär .Mepakrin (kwinakrin) başga Ikinji jahan urşy döwründe gyzzyrmany bejermekde ulanylýan metilen gök önümi
Hlorokin gyzzyrmany bejermek üçin Ikinji jahan urşy döwründe işlenip düzüldi. Hlorokin gyzzyrma keseliniň täsiri, howpsuzlygy we arzan bahasy sebäpli bejergini saýlaýan dermandyr. Soonöne onuň manysyz ulanylmagy gysga wagtyň içinde hlorokine çydamly P. falciparum görnüşleriniň döremegine sebäp boldy. 18 Primaquin gipnoz sebäpli döreýän plazmodium wiwaksyň gaýtadan gaýtalanmagyny bejermek üçin terapewtiki usulda ulanylýar. Primaquin, Plazmodium falciparum-a garşy güýçli gametisiddir. -Purnal gündelik işjeňlik.19
Täze kwinol emele gelenler sintez edildi, netijede piperakin we amodiaquin ýaly täze dermanlar ýüze çykdy. Hlorokiniň garşylygy ýüze çykandan soň, hlorokiniň feniliň ornuny tutýan amodiaquin, Plazmodium falciparum-yň hlorokine çydamly ştamlaryna garşy ajaýyp netijeliligi görkezdi. Hytaýda 1970-nji ýylda işlenip düzülen esasy gyzzyrma serişdesi. P. falciparum, P. vivax, P. ysytma we P. ovale dermanlaryna çydamly ştamlara garşy täsirli. gyzzyrma parazitleri.21 Meflokin 1980-nji ýyllaryň ortalarynda işlenip düzüldi we häzirki wagtda hlorokine çydamly ştammlary goşmak bilen ähli görnüşler sebäpli döreýän gyzzyrmanyň öňüni almak maslahat berilýär. Şeýle-de bolsa, onuň ulanylmagy käbir zyýanly täsirler we neşe garşylygy bilen baglanyşyklydyr. Ilki bilen parazitiň gan basgançagynda hereket ediň, ýöne käbir antimalarial dermanlar bagyr sahnasynda hereket edýär. Bu dermanlar birleşmek arkaly saklanýarMysal üçin, parazitiň iýmit vakuollarynda gem bilen. Şonuň üçin hem gem polimerizasiýasy petiklenýär. Netijede, gemoglobiniň döwülmegi wagtynda çykarylan gem zäherli derejelere ýygnanýar we paraziti zäherli galyndylar bilen öldürýär.
Antifolatlar nukleotidleriň we aminokislotalaryň sintezi üçin zerur bolan fol turşusynyň sintezini saklaýan antimalarial dermanlardyr. Antifolatlar eritrositlerde we gepatositlerde şizont döwründe plazmodium görnüşleriniň ýadro bölünişini bökdeýär. Sulfadoksin para-aminobenzo kislotasyna meňzeýär. (PABA), fol turşusynyň bir bölegi. Olar nuklein kislotasynyň biosinteziniň esasy fermenti bolan dihidrofolat sintazany saklap, dihidrofolat sintezini saklaýarlar.
Pirimetamin we proguanil, plazmodium görnüşleriniň aseksual görnüşinde hereket edýän şizont antimalarial dermanlardyr. Bu dermanlar aminokislotalaryň we nuklein kislotalarynyň biosintezi üçin zerur bolan dihidrofolatyň reduktaz fermentini (DHFR) saklaýar. Proguanil, siklik guanidine çalşylýan önümdir. Proguanil gyzzyrmany bejermekde ulanylýan ilkinji antifolat serişdesidir. Munuň sebäbi gyzyl gan öýjüklerini parazitiň gana girmezden ozal ýok etmegidir. Şeýle hem proguanil howpsuzdyr derman.Pirimetamin esasan beýleki çalt hereket edýän dermanlar bilen ulanylýar. Şeýle-de bolsa, neşe garşylygy sebäpli ulanylyşy azaldy.24,25
Atowaquone, Plazmodium parazitiniň mitohondriýasyny nyşana alýan ilkinji tassyklanan antimalarial derman. Atowaquone sitohrom bc1 toplumynyň sitokromynyň bir bölegini blokirlemek üçin ubiquinone analogy hökmünde elektron transportyny saklaýar. Proguanil bilen birleşende, atowakon göwreli aýallar üçin howpsuz we täsirli. Atowaquone öý eýesiniň we çybynyň parazitiniň jynsy basgançagyna garşy täsirli. Şonuň üçin gyzzyrmanyň çybynlardan adamlara geçmegini saklaýar. Malarone söwda ady bilen ösen proguanil bilen kesgitli birleşme.24,26
Artemisinin 1972-nji ýylda Artemisia annua-dan alyndy. Artemisinin we artemeter, dihidroartemisinin, artemeter we artesunat ýaly önümler giň spektr işjeňligine eýedir. Artemisinin gyzyl gan öýjükleriniň içindäki ähli parazit tapgyrlaryny, esasanam ösüşiniň başlangyç döwründe saklaýar. adamdan çybynlara çenli gametositler.27 Artemisinin we olardan emele gelenler hlorokine we meflokine çydamly ştamlara garşy täsirli. Plazmodiumyň ähli görnüşlerine garşy howpsuz, täsirli we çalt hereket edýän gan şizonlary bar. parazit.Bu dermanlaryň ýarym ömri we bio-elýeterliligi pes, bu neşe garşylygyna sebäp bolýar we monoterapiýa hökmünde netijesiz bolýar. Şonuň üçin artemisinin önümleri beýleki antimalarial dermanlar bilen bilelikde maslahat berilýär.28
Artemisininiň antimalarial täsiri, parazit iýmit vesikullarynda artemisinin endoperoksid köprüleriniň ýarylmagy netijesinde dörän erkin radikallaryň döremegine bagly bolup biler, şeýlelik bilen parazit kalsiý ATPase we proteazoma päsgel berer.29,30 Artemether monoterapiýa hökmünde ulanylýar. Çalt agyz siňdirişi. Iýmitiň barlygynda berlende iki esse köpelýär. Ulgam dolanyşygyndan soň, içege we bagyrdaky dihidroartemisine gidroliz edilýär.
Artesunate, çalt antimalarial täsiri, neşe serişdelerine garşy durnuksyzlygy we suwuň ergininiň köp bolmagy sebäpli ýarym sintetiki emele gelýär. Gaty gyzzyrma üçin birinji hatar hökmünde maslahat berilýär.31
Tetrasiklinler we makrolidler, falciparum gyzzyrmasynda hini bejermek üçin birleşdiriji bejergi hökmünde ulanylýan haýal hereket edýän antimalarial dermanlardyr. Doksisiklin ýokary garşylygy bolan ýerlerde himoprofilaksiýa üçin hem ulanylýar.32 Düwürtige garşy dermanlara garşy göreşmek üçin ulanylýan häzirki strategiýa neşe kombinasiýalarynyň bejeriş usulydyr. strategiýa geçmişde kesgitli kombinasiýalary ulanmak bilen ulanylypdy. Artemisinin esasly kombinasiýa terapiýasyny (ACT) çylşyrymly falsiparum gyzzyrmasynyň bejergisi hökmünde maslahat berýär. Sebäbi neşe serişdeleriniň birleşmegi neşe garşylygy we zyýanly täsirleri peseldýär.33
ACT-de parazitleri çalt arassalaýan güýçli artemisinin komponenti we galyndy parazitleri ýok edýän we artemisiniň garşylygyny peseldýän uzak wagtlap işleýän derman bar. BSGG tarapyndan maslahat berilýän ACT-ler artesunate / amodiaquin, artemether / benzfluorenol, artesunate / mefloquine, artesunate / pirrolidine piperakin, Artesunat / sulfadoksin / pirimetamin, artemeter / piperakin we artemisinin / piperakin / primaquin. Hlorokin we primaquin Plazmodium wiwaksyň ýok edilmegi üçin birinji hatar derman bolup galýar. täsirleri we çagalarda we göwreli aýallarda kontrendikedir34.
Endemiki däl ýerlerden endemiki sebitlere syýahatçylar üçin himiýa öňüni alyş düzgünlerinde meflokin, atowakon / proguanil ýa-da doksiklin maslahat berilýär.35 riskokary töwekgelçilikli toparlarda aralyk öňüni alyş bejergisi, şol sanda göwrelilik döwründe sulfadoksin / pirimetamin we amodiaquin / sulfadoksin-pirimetamin. .36 Halofantrin, kardiotoksikligi sebäpli terapewtiki ulanmak üçin amatly däl. Dapsone, mepalin, amodiaquin we sulfonamidler zyýanly täsirleri sebäpli bejeriş usullaryndan çykaryldy.36,37 Käbir belli antimaliýa dermanlary we olaryň zyýanly täsirleri Tablisada görkezilýär. 1.
Häzirki wagtda bar bolan wirusa garşy dermanlar, Plazmodium görnüşleri bilen olaryň ýerleriniň arasyndaky esasy metabolik ýollaryň tapawudyna esaslanýar. Gem detoksifikasiýasy, ýag kislotasynyň sintezi, nuklein kislotasynyň sintezi, ýag kislotasynyň sintezi we oksidleýji stres ýaly parazitiň esasy metabolik ýollary romanyň käbiridir. neşe dizaýny üçin saýtlar.38,39 Birnäçe gyzzyrma garşy derman ulanylsa-da, häzirki wagtda neşe garşylygy sebäpli ulanylyşy çäklidir. Edebiýata görä, belli neşe maksatlaryny saklaýan antimalarial dermanlar tapylmady.7,40 In Munuň tersine, gyzzyrma garşy dermanlaryň köpüsi wivo ýa-da in vitro modellerinde haýwanlarda ýüze çykarylýar. Şonuň üçin, gyzzyrma garşy dermanlaryň köpüsiniň hereket ediş tertibi näbelliligine galýar. Mundan başga-da, gyzzyrma dermanlarynyň köpüsine garşylyk mehanizmleri düşnüksiz.39
Gyzzyrma garşy göreş wektor gözegçiligi, täsirli we howpsuz antimalarial dermanlar we täsirli sanjymlar ýaly utgaşdyrylan strategiýalary talap edýär. Gyzzyrma keseliniň ýokary ölümine we keseline, adatdan daşary ýagdaýlara we neşe garşylygynyň ýaýramagyna, bar bolan antimalarial dermanlaryň eritrositlere we jynsy etaplara garşy netijesizligini göz öňünde tutuň. , gyzzyrmanyň esasy metabolik ýollaryna düşünmek arkaly täze antimalarial dermanlary kesgitlemek.Gyzzyrma dermanlary örän möhümdir. Parazitler. Bu maksada ýetmek üçin neşe gözlegleri täze gurşun birleşmelerini izolirlemek üçin täze, tassyklanan maksatlara gönükdirilmelidir.39,41
Täze metabolik maksatlary kesgitlemegiň zerurlygynyň birnäçe sebäbi bar. Ilki bilen, atowaquon we artemisinin öndürýän dermanlardan başga, antimalarial dermanlaryň köpüsi himiki taýdan dürli-dürli däl, bu garşylyklara sebäp bolup biler. Ikinjiden, köpdürlüligi sebäpli putative himoterapewtiki maksatlar, köpüsi entek tassyklanmady. Eger tassyklanan bolsa, täsirli we ygtybarly birleşmeler döredip biler. Täze neşe maksatlaryny kesgitlemek we täze maksatlara täsir edýän täze birleşmeleriň dizaýny häzirki wagtda dünýäde giňden ulanylýar. Bar bolan dermanlara garşylygyň ýüze çykmagyndan ýüze çykýan meseleler.40,41 Şonuň üçin, plazmodiumyň täze maksatly beloklara mahsus ingibitorlaryny öwrenmek neşe maksatly kesgitlemek üçin ulanyldy. P. falciparum genomynyň açylmagyndan başlap, neşe üçin birnäçe täze maksat gatyşma ýüze çykdy. Bu potensial antimalarial dermanlar esasy metabolit biosintezini, membranany daşamak we signalizasiýa ulgamlaryny we gemoglobiniň zaýalanmagyny nyşana alýar.40,42
Plazmodium proteaz, protozoan parazitleriň we olaryň döredýän keselleriniň ýaşamagynda möhüm rol oýnaýan hemme ýerde katalitik we kadalaşdyryjy fermentdir. Peptid baglanyşyklarynyň gidrolizini katalizleýär.43 Gyzzyrma keseliniň patogenezinde proteazlaryň öýjük / dokumalara aralaşmagy, immuniteti öz içine alýar. gaçmak, çişmegiň işjeňleşmegi, eritrositleriň çozmagy, gemoglobiniň we beýleki beloklaryň döwülmegi, awtofagy we parazitiň ösüşi.44
Gyzzyrma proteazlary (glutamik aspartik kislotasy, sistein, metal, serin we tronin) bejeriş maksatlydyr, sebäbi gyzzyrma proteazynyň geniniň bozulmagy gemoglobiniň we parazitiň eritrosit tapgyrynyň öňüni alýar.ösüş.45
Eritrositleriň döwülmegi we merozoitleriň soňraky çozmagy gyzzyrma proteizlerini talap edýär. Sintetiki peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont sistine protease Pf 68. Eritrositleriň çozmagyny we parazit ösüşini saklaýar. parazitleriň gyzyl gan öýjüklerine çozmagynda proteizleriň möhüm rol oýnaýandygyny görkezýär. Şonuň üçin proteazlar antimaliýa garşy derman öndürmek üçin geljegi uly maksat bolup durýar.46
Plazmodium falciparum iýmit vakuollarynda birnäçe aspartiki proteazlar (plazma I, II, III, IV) we sistein proteazlary (falcipain-1, falcipain-2 /, falcipain-3) izolýasiýa edildi, görkezilişi ýaly gemoglobini peseltmek üçin ulanylýar. 2-nji suratda.
Medeniýetli P. falciparum parazitleriniň proteaz ingibitorlary leýpeptin we E-64 bilen inkubasiýa edilmedik globiniň ýygnanmagyna sebäp boldy. Leupeptin sisteini we käbir serin proteizlerini saklaýar, ýöne E-64 sistine proteizlerini ýörite saklaýar.47,48 aspartat proteaz inhibitory pepstatinli parazitlerden globin ýygnanmady. Käbir gözlegler sistatin ingibitorlarynyň diňe bir globiniň zaýalanmagynyň öňüni alman, eýsem gemoglobiniň denaturasiýasy, gemiň globinadan çykarylmagy we gem önümçiligi ýaly gemoglobiniň bölünmeginiň ilkinji ädimlerini hem saklaýandygyny görkezdi. .49 Bu netijeler, başlangyç tapgyr üçin sistein proteizleriniň zerurdygyny görkezýär. Plazmodium falciparum tarapyndan gemoglobiniň zaýalanmagynyň ädimleri. Iki E-64 we pepstatin P. falciparumyň ösüşini sinergistik taýdan bloklaýar. Şeýle-de bolsa, diňe E-64 globin gidrolizini bloklaýar. 48,49 Ftorometil keton we winil sulfon ýaly birnäçe sistein proteaz ingibitorlary P. falciparumyň ösmegini we gemoglobiniň degrasyny saklaýar.Gyzzyrma haýwan modelinde florometil keton P. vinkeý proteaz işjeňligini saklaýar we murin gyzzyrma ýokançlygynyň 80% -ini bejerýär. Şonuň üçin proteaz ingibitorlary gyzzyrma garşy dermanlara dalaşgärleri wada berýär. parazit çalşygyny we ösüşini bökdeýän.50
Serin proteazlary, “Plazmodium falciparum” ýaşaýyş siklinde şizontyň ýarylmagyna we eritrositleriň täzeden dikeldilmegine gatnaşýar. Birnäçe serin proteaz ingibitorlary tarapyndan petiklenip bilner we adam fermenti gomologynyň ýoklugy sebäpli iň oňat saýlawdyr. Streptomyces sp-den izolirlenen proteaz inhibitory LK3.gyzzyrma serine proteazyny peseldýär.51 Maslin kislotasy, parazitleriň halka basgançagyndan şizont basgançagyna çenli ösmegini saklaýan tebigy pentasiklik triterpenoiddir, şeýlelik bilen merozoitleriň bölünip çykmagyny we olaryň çozuşyny bes eder. Güýçli 2-pirimidin nitriliniň bir bölegi. -2 we falcipain-3.52 statinleri we allofenostatin esasly ingibitorlar tarapyndan plazma proteizleriniň gadagan edilmegi gemoglobiniň zaýalanmagynyň öňüni alýar we parazitleri öldürýär. Epoksomisin, laktasistin, MG132, WEHI-842 we himostatin ýaly sistein proteaz blokatorlary bar. .
Foshoinositid lipid kinazlary (PIKs), fosforil lipidleriň köpelmegini, ýaşamagyny, söwdasyny we öýjükli signallary sazlamak üçin hemme ýerde ýerleşýän fermentlerdir. 53 parazitde iň köp öwrenilen PIK synplary foshoinositid 3-kinase (PI3K) we fosfatidilinositol 4-kinase (PI4K). Bu fermentleriň gadagan edilmegi, ysytma keseliniň öňüni almak, bejermek we ýok etmek üçin islenýän işjeňlik profilleri bolan gyzzyrma dermanlaryny ösdürmek üçin potensial maksat hökmünde kesgitlenildi.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) we aminopiridinler PI-ni nyşana alýan antimalarial birleşmeleriň täze synpydyr. . II tapgyra kliniki synaglarda.55,56 MMV048, P. sinomolgine garşy wivo profilaktiki işjeňligi we potensialy aýaýramagynyň öňüni alýan derman. MMV048 häzirki wagtda Efiopiýada IIa Fazanyň kliniki synaglaryndan geçýär.11
Infectedokanç gyzyl gan öýjükleriniň çalt ösmegi üçin, plazmodium görnüşleri güýçli alyş-çalşyny ýeňilleşdirmek üçin ýeterlik mukdarda substratlary talap edýär. Şonuň üçin parazitler öýjügiň daşaýjylaryndan metabolitleri almakda we aýyrmakda düýpgöter tapawutlanýan ýöriteleşdirilen daşaýjylary höweslendirip, eritrositleri taýýarlaýarlar. Şonuň üçin daşaýjylar Daşaýjy beloklar we kanallar metabolitleri, elektrolitleri we ýokumly maddalary daşamakda möhüm rol oýnaýandyklary sebäpli potensial nyşandyr.57 Bular ýokumly maddalar üçin üznüksiz diffuziýa ýoluny üpjün edýän Plazmodium ýerüsti anion kanaly (PSAC) we parazit wakuolýar membranasy (PVM). öýjükli parazitde.58
PSAC iň geljegi uly maksat, sebäbi öýjükli parazitlerde möhüm rol oýnamak üçin dürli iýmit maddalarynda (gipoksantin, sistein, glýutamin, glýutamat, izolýusin, metionin, prolin, tirozin, pantoten turşusy we holin) bar. PSAC-larda anyk gomologiýa ýok belli kanal genlerine.58,59 Floridizin, dantrolin, furosemid we niflunomid güýçli anion daşaýjy blokirleýjilerdir. Gliburid, meglitinid we tolbutamid ýaly dermanlar koliniň parazit ýokaşan gyzyl gan öýjüklerine girmegini saklaýar.60,61
“Plazmodium falciparum” -yň gan görnüşi, energiýa saklamazdan, energiýa öndürmek üçin glikolizlere diýen ýaly daýanýar;glýukozanyň yzygiderli kabul edilmegine bil baglaýar. Parazit gyzyl gan öýjükleriniň içinde köpeltmek üçin zerur bolan ATP öndürmek üçin pirwaty laktata öwürýär.62 Glýukoza ilki öýjügiň glýukoza daşaýjy GLUT1-iň birleşmegi bilen parazitlenen eritrositlere iberilýär. eritrosit membranasy we parazit bilen örtülen 'täze geçiş ýoly' .63 Glýukoza, Plazmodium falsiparum geksoza daşaýjy (PFHT) tarapyndan parazitlere daşalýar .PFHT käbir adaty şeker daşaýjy aýratynlyklara eýedir. GLUT1 D-glýukoza üçin saýlanýar, PFHT bolsa daşap bilýär D-glýukoza we D-fruktoza. Şonuň üçin GLUT1 we PFHT-iň substratlar bilen täsirleşmegindäki tapawutlar, PFHT-ni saýlap almagyň täze antimalarial dermanlary ösdürmek üçin geljegi uly täze maksatdygyny görkezýär.64 Uzyn zynjyrly O-3-geksoza önümi (birleşme 3361.361 şeýle hem PFHT-iň P.Wivax tarapyndan glýukozanyň ýokaşmagyna päsgel berdi. Öňki gözleglerde, 3361 birleşme medeniýetde P. falciparumy öldürdi we P. berghei syçanjygyň modellerinde köpelmegini peseltdi.65
Plazmodium gan toparlanyşygy esasan ösmek we ösmek üçin anaerob glikolizine baglydyr.60 Parazit ýokaşan gyzyl gan öýjükleri, ýokaşmadyk gyzyl gan öýjüklerinden glýukozany 100 esse çalt siňdirýär. Daşky gurşawa H + goldaw beriji mehanizm.66 Laktat eksport we glýukozanyň kabul edilmegi energiýa talaplaryny, öýjükli pH we parazit osmotik durnuklylygyny saklamak üçin möhümdir.Laktate: H + goldaw beriji ulgamyň inhibisiýasy täze dermanlary ösdürmek üçin geljegi uly täze maksatdyr. MMV007839 we MMV000972 ýaly dürli birleşmeler, laktaty saklamak bilen aseksual gan basgançagy P. falciparum parazitlerini öldürýär: H + transporter.67
Beýleki öýjük görnüşleri ýaly, gyzyl gan öýjükleri içerki Na + derejesini pes derejede saklaýarlar. Şeýle-de bolsa, parazitler eritrosit membranasynyň geçirijiligini ýokarlandyrýar we Na + girmegini aňsatlaşdyrýar, bu eritrosit sitoplazmatiki Na + konsentrasiýasynyň öýjükden daşary gurşaw derejesine ýetmegine sebäp bolýar. Bu, parazitler Öýjükli ýerlerde barlygyna garamazdan ýaşamak üçin pes sitoplazmatik Na + derejesini saklamak üçin Na + ionlaryny plazma membranasyndan çykarmaly. Bu ýagdaýda, parazitlere Na + akymy P görnüşli ATPase ulanmak arkaly kadalaşdyrylýar. Parazitiň esasy Na + -efflux nasos mehanizmi hökmünde hereket edýän daşaýjy (PfATP4), 3.68-nji suratda görkezilişi ýaly, bu daşaýjyny saklaýar Bu parazitiň içindäki Na + mukdarynyň köpelmegine sebäp bolar, netijede ölüme sebäp bolar gyzzyrma paraziti. 2-nji tapgyrda sipagamin, (+) - 1-nji tapgyrda SJ733 we 2-nji tapgyra degişli KAE609 ýaly birleşmeler, PfATP4.67,69 nyşana alýan hereket mehanizmine eýe.
Surat 3. Cipargamin gadaganlygyndan soň ýokaşan eritrosit ölüminde parazit bilen örtülen PfATP4 we V görnüşli H + -PPase teklip edilýän mehanizm.
Plazmodium görnüşleri, P görnüşli ATPase daşaýjysyny ulanyp, Na + derejelerine gözegçilik edýär. Şeýle hem H + -ni şuňa meňzeş ýoldan import edýär. H + konsentrasiýasynyň ýokarlanmagyny we öýjükli pH-ni 7.3 saklamak üçin gyzzyrma paraziti goşmaça V görnüşli ATPase daşaýjyny ulanýar H + kowmak. Täze derman öndürmek geljegi uly maksatdyr. MMV253 mutasiýa saýlamak we tutuş genom yzygiderliligi bilen hereket mehanizmi hökmünde V görnüşli H + ATPase-ni saklaýar.70,71
Aquaporin-3 (AQP3), süýdemdiriji öýjüklerde suwuň we gliserolyň hereketini aňsatlaşdyrýan akwagliserol kanal proteinidir. AQP3 parazit ýokançlygyna jogap hökmünde adam gepatositlerine täsir edýär we parazitleriň köpelmeginde möhüm rol oýnaýar. Berghei we aseksual eritrosit tapgyrynda parazitiň köpelmegini aňsatlaşdyrýar.72 AQP3-iň genetiki tükenmegi P. bergheýiň bagyr döwründe parazit ýüküni ep-esli derejede basyp ýatyrdy. Eritrositlerdäki falsiparum parazitemiýasy, kabul ediji beloklaryň parazitiň dürli durmuş döwürlerinde möhüm rol oýnaýandygyny görkezýär .73 Iň gyzykly tarapy, genetiki syçanlarda AQP3-iň bozulmagy ölüme sebäp bolmaýar, bu belokyň täze bejeriş maksatlydygyny görkezýär. Bu iş biziň işimizi artdyrýar. Plazmodium ýokançlygyndan täsir edýän bagyr proseslerine düşünmek we bu proýektleriň potensialyny görkezýärgeljekde gyzzyrma garşy dermanlar hökmünde saklanýar.71,72
Membrananyň gurluş düzüm bölekleri hökmünde hem, dürli fermentleriň işini kadalaşdyrýan kadalaşdyryjy molekulalar hökmünde, fosfolipidler plazmodium falsiparumyň içindäki eritrositleriň ýaşaýyş siklinde möhüm rol oýnaýar. Bu molekulalar gyzyl gan öýjükleriniň içindäki parazitleriň köpelmegi üçin zerurdyr. Eritrosit hüjüminden soň, fosfolipidiň derejesi ýokarlanýar, şolardan fosfatidilkolin öýjük membranasynyň düzümindäki esasy lipiddir. Parazitler holini deslapky hökmünde ulanyp, fosfatidilkolini täze sintez edýär. Bu täze ýol parazitleriň ösmegi we diri galmagy üçin möhümdir. parazitiň ölümine sebäp bolýar.74 Ikinji tapgyra synaglara giren derman Albitiazolium, esasan, koliniň parazitlere daşalmagyny çäklendirmek arkaly işleýär. Albitiazolium Plazmodiumda 1000 esse ýygnanýar we gaýtadan işlemezden parazitleriň ösmegini saklaýar. şertler. notekeje sanjym ýokary parazitemiýa derejesi.75,76
Fosfokolin sitidiltransferaza fosfatidilkoliniň täze biosintezinde tizligi çäklendiriji ädimdir.77 Iki görnüşli ammiak birleşmesi G25 we parazitlerde fosfatidilkoliniň sintezini saklaýar. G25 süýdemdirijileriň öýjüklerine 1000 esse az zäherlidir. antimalarial derman tapylyşynda we ösüşinde birleşmeler.78,79
Plazmodium görnüşleriniň adam öýlerinde ýaýramagynyň esasy ädimi, pirimidinler ýaly möhüm metabolitleriň barlygyna bagly parazit DNK-nyň giň we çalt bölünmegi bolup durýar. Plazmodiumda pirimidin nukleotidleri DNK, fosfolipidler we sintezde möhüm rol oýnaýar. glikoproteinler. Nukleotid sintezi iki esasy ýoly dowam etdirýär: halas ediş ýoly we de-nowo ýoly. Düwürtige garşy neşe serişdelerini ösdürmek üçin geljegi uly bolan nyşany aňladýar.80 Adam öýjükleri eýýäm emele gelen pirimidinleri halas etmek ýa-da de-nowo sintezi arkaly pirimidinlere eýe bolýar. De-nowo biosintetiki ýoly päsgel berse, öýjük halas ediş ýoluna bil baglar we öýjük ölmez. Şeýle-de bolsa, parazitlerde de-nowo pirimidin biosinteziniň gadagan edilmegi bu öýjükleriň ölümine sebäp bolýar, sebäbigyzzyrma parazitinde pirimidin halas ediş ýoly ýetmezçilik edýär, bu bolsa parazitiň DHODH.81 DSM190 we DSM265 tarapyndan päsgelçiliklere sezewar bolmagyny üpjün edýär, häzirki wagtda 2-nji tapgyra kliniki synaglarda bolan DHODH fermentiniň saýlaýjy inhibitorlarydyr. P218 ähli pirimetaminlere garşy täsirli DHODH inhibitorydyr. Häzirki wagtda 1.KAF156-da (Ganaplacide) çydamly ştammlar häzirki wagtda fenilfluorenol bilen 2-nji tapgyr kliniki synagda.
Beloklaryň terjime edilenden soňky lipid üýtgemegi we Plazmodium falciparumyň aseksual köpeldilmegi üçin izoprenoidler zerurdyr. Izoprenoidler bäş uglerodly prekursor izopentil difosfatdan (IPP) ýa-da izomer, dimetilalil difosfatdan (DMAPP) iki garaşsyz ýoluň biri bilen sintez edilýär. ýol we 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP) ýoly. Mikroorganizmleriň köpüsinde bu iki ýol biri-birine baglydyr. Bakteriýalar we Plazmodium falsiparum MEP ýoluna doly baglydyr, adamlar bolsa ýok. Şonuň üçin fermentlerdäki fermentler. MEP ýoly potensial täze bejeriş maksatlary hökmünde öwrenilýär. Plazmodium falsiparum 1-deoksi-ksiluloza-5-fosfat reduktoizomeraza (pfDxr) MEP ýolundaky tizligi çäklendiriji ädim döredýär we bu parazit fermentini täze antimalarial dermanlary ösdürmegiň geljegi uly maksadyna öwürýär. .83,84 PfDXR inhibitorlary Plazmodium falciparumy saklaýar. Plazmodium falsiparum ösýär we adam öýjüklerine zäherlenmeýär.wirusa garşy derman öndürmek.83 Fosmidomisin, MMV019313 we MMV008138, DOXP ýolunyň esasy fermenti bolan DOXP reduktoomerazany saklaýar, plazmodiumda beloklaryň döremeginiň öňüni almagy, aseksual parazitleriň ösmegini bozýar.85.
Wenikul söwdasy, signalyň geçirilmegi, DNK-nyň köpelmegi we öýjükleriň bölünişi ýaly dürli öýjükli proseslerde prenilirlenen beloklar möhüm rol oýnaýar. Bu terjimeden soňky üýtgeşme öýjükli beloklaryň membranalara baglanyşygyny ýeňilleşdirýär we belok-beloklaryň özara täsirini ýeňilleşdirýär. Farnesiltransferaza katalizleýär. 15 uglerodly izoprenoid lipid birligi bolan farnesil toparyny, farnesil pirofosfatdan CaaX motifini öz içine alýan beloklaryň C terminalyna geçirmek.Farnesiltransferaza antimalarial dermanlary ösdürmek üçin geljegi uly täze maksat bolup durýar, sebäbi onuň gadaganlygy paraziti öldürýär.86
Ozal farnesiltransferaza inhibitory BMS-388,891 tetrahidrokinoliniň parazitlere garşy ewolýusiýasy peptid substraty baglanyşdyrýan domeniň belogynda mutasiýa görkezýärdi. BMS-339,941 bilen başga bir tetrahidrokinolini saýlamakda, farnesil jübüsinde mutasiýa tapyldy. Başga bir gözlegde, P. falciparumyň MMV019066 çydamly ştammynyň farnesiltransferaza beta subunitinde mutasiýa tapyldy. Modelleşdiriş gözlegleri, mutasiýa kiçijik molekulanyň farnesilasiýa işjeň saýty bilen esasy täsirleşýän ýerini ýoýup, neşe garşylygy görkezýär. .87
Täze dermanlary ösdürmegiň geljegi uly maksatlaryndan biri, P. falciparum ribosomasyny, şeýle hem belok sintezine jogap berýän terjime enjamlarynyň beýleki böleklerini petiklemekdir. Plazmodium görnüşleriniň üç genomy bar: ýadro, mitohondriýa we akroplastlar (galyndy hloroplastlardan). Genhli genomlar terjime tehnikasynyň işlemegini talap edýär. Protein sinteziniň ingibitorlary antibiotikler ýaly kliniki üstünliklere eýe. Doksisiklin, klindamisin we azitromisin antimalarial bejeriş peýdasyna eýe, sebäbi mitokondriýa we aplastoplastlardaky ribosomalary saklaýar, bu organelleriň işlemezligini görkezýär.88 Gyzykly tarapy. P. falciparum ribosoma, prokaryotlar bilen eukariotlaryň arasynda ewolýusiýa orta ýerini eýeleýär, ony adam ribosomasyndan ep-esli tapawutlandyrýar we şeýlelik bilen möhüm geljegi uly maksat döredýär. Plazmodium falciparum uzalma faktory 2 (pfEF2) GTP-e bagly translokasiýany katalizleýän ribosomanyň bir bölegi. bulaşyklykdaky ribosomalaryňRNK-ny işlediň we eukariotlarda belok sintezi üçin zerurdyr. PfEF2 wirusa garşy derman öndürmek üçin täze maksat hökmünde izolirlendi.87,89
Belok sinteziniň gadagan edilmegi, hamyrmaýa eukariotik uzalma faktoryny saklap, kömelek belogynyň sintezini saýlap alýan tebigy önüm bolan sordariniň tapylmagy, edil häzirki wagtda 80S ribosoma bilen täsirleşýän PfEF2-iň saýlama inhibitory M5717 (öňki DDD107498). PfEF2-iň antimalarial dermanlar üçin täsirli maksat hökmünde potensialyny tassyklaýan 1 gözleg.88,90
Gaty ysytma keseliniň esasy aýratynlyklary, parazit ýokaşan eritrositleriň sekestrasiýasy, çişmegi we mikrowaskulýatoryň böwetlenmegi. Plazmodium falsiparum endoteli we beýleki gan öýjüklerini birikdirip, gan aýlanyşynyň päsgel bermegine sebäp bolup, heparan sulfatyny ulanýar. - neşe täsirleri petiklenen gan aýlanyşyny dikeldýär we parazitleriň ösmegine täsir edýär.91
Birnäçe gözleg, heparinden ýasalan ýelimlenmä garşy polisakaridiň sevupariniň antitrombini ýok ediji täsiriniň bardygyny görkezdi. Sewuparin merozoitiň eritrositlere girmegini, ýokaşan eritrositleri ýokaşdyrylan we ýokaşan eritrositleri, damar endotel öýjükleri bilen baglanyşdyrýar. Plazmodium falsiparum eritrosit membranasynyň belogynyň N terminalyndan daşary öýjükli heparan sulfat birleşdiriji gurluşyna, Duffy baglaýjy meňzeş domen 1α (DBL1α) we ýokaşan eritrositleri gözlemekde möhüm faktor hasaplanýar.92,93 Käbir 2-nji tablisada jemlenýär dürli etaplarda kliniki synaglar.
Iş wagty: Mart-24-2022