Bagong pag-unlad sa pananaliksik at pagpapaunlad ng mga bagong gamot na antimalarial

Kasalukuyang hindi pinagana ang Javascript sa iyong browser. Hindi gagana ang ilang feature ng website na ito kapag hindi pinagana ang javascript.
Magrehistro gamit ang iyong mga partikular na detalye at partikular na gamot ng interes at tutugmain namin ang impormasyong ibibigay mo sa mga artikulo sa aming malawak na database at agad kaming mag-email sa iyo ng isang PDF na kopya.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Correspondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: Ang malaria ay isang pangunahing pandaigdigang problema sa kalusugan na nagdudulot ng malaking mortalidad at morbidity bawat taon Rate .Ang mga opsyon sa paggamot ay kakaunti at lubos na hinahamon ng paglitaw ng lumalaban na mga strain ng parasite, na nagdudulot ng malaking balakid sa pagkontrol ng malaria. Upang maiwasan ang mga potensyal na emerhensiya sa kalusugan ng publiko, mga bagong gamot na antimalarial na may single-dose na therapy, malawak na potensyal na therapeutic, at mga bagong mekanismo ng pagkilos ay agarang kailangan.Ang pagpapaunlad ng antimalarial na gamot ay maaaring sumunod sa iba't ibang paraan, mula sa pagbabago ng mga kasalukuyang gamot hanggang sa disenyo ng mga nobelang gamot na nagta-target ng mga bagong target. Ang mga modernong pagsulong sa biology ng parasito at ang pagkakaroon ng iba't ibang genomic na teknolohiya ay nagbibigay ng malawak na hanay ng mga bagong target. para sa pagbuo ng mga bagong therapeutics. Ilang promising targets para sa interbensyon sa droga ay inihayag sa mga nakalipas na taon. Samakatuwid, ang pagsusuring ito ay nakatutok sa pinakabagong siyentipiko at teknolohikal na pagsulong sa pagtuklas at pag-unlad ng mga nobelang antimalarial na gamot. transporter inhibitors, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor at enzymes na kasangkot sa lipid metabolism at DNA replication. Ang pagsusuring ito ay nagbubuod ng mga bagong molekular na target para sa pagpapaunlad ng antimalarial na gamot at ang kanilang mga inhibitor. Mga pangunahing salita: paglaban sa droga , mga bagong target, antimalarial na gamot, paraan ng pagkilos, malaria parasite
Ang malaria ay isang mapangwasak na parasitic infectious disease, lalo na sa sub-Saharan Africa, mga bahagi ng Asia at South America.Sa ​​kabila ng ilang pagsisikap, ngayon ito ay isa sa mga nangungunang sanhi ng morbidity at mortality pangunahin sa mga buntis na kababaihan at mga bata.Ayon sa World Health Sa ulat ng Organization (WHO) 2018, mayroong 228 milyong kaso ng malaria at 405,000 ang namamatay sa buong mundo. Halos kalahati ng populasyon ng mundo ay nasa panganib ng malaria, kung saan ang karamihan ng mga kaso (93%) at pagkamatay (94%) ay nangyayari sa Africa. Tungkol sa 125 milyong mga buntis na kababaihan ang nasa panganib ng malaria bawat taon, at 272,000 mga batang wala pang 5 taong gulang ang namamatay mula sa malaria.1 Ang malarya ay isa ring sanhi ng kahirapan at isang malaking balakid sa pag-unlad ng ekonomiya, pangunahin sa Africa.2 Ang limang natukoy na species ng Ang Plasmodium na nagdudulot ng malaria sa mga tao ay ang P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria at P. falciparum. Sa mga ito, ang Plasmodium falciparum ang pinakanakamamatay at laganap na species ng Plasmodium.3
Sa kawalan ng mabisang bakuna, ang therapeutic na paggamit ng mga antimalarial na gamot ay nananatiling ang tanging paraan upang pamahalaan at maiwasan ang sakit na malaria. Ipinakita ng ilang pag-aaral na ang bisa ng karamihan sa mga antimalarial na gamot ay nakompromiso ng mga emerhensiya sa Plasmodium spp na lumalaban sa droga.4 Paglaban sa droga ay naiulat na kasama ng halos lahat ng magagamit na mga gamot na antimalarial, na nagpapatibay sa pagbuo ng mga bagong gamot na antimalarial laban sa mga kasalukuyang napatunayang target at ang paghahanap para sa Ang gametophytic stage of transmission ay maaari ding kumilos sa asexual proliferation sa loob ng erythrocytes, lalo na sa mga lumalaban na parasite species.6 Ilang enzymes, ion channel, transporter, interakting molecule Ang pagsalakay ng red blood cell (RBC), at mga molekula na responsable para sa parasite oxidative stress, lipid metabolism, at hemoglobin degradation ay susi sa pagbuo ng mga bagong antimalarial na gamot laban sa mabilis na mutating na malaria Nangangako ng mga bagong target para sa protozoa.7
Ang potensyal ng mga bagong antimalarial na gamot ay hinuhusgahan ng ilang kinakailangan: isang bagong paraan ng pagkilos, walang cross-resistance sa kasalukuyang mga antimalarial na gamot, single-dose na paggamot, pagiging epektibo laban sa parehong yugto ng asexual na dugo at ang mga gametocyte na responsable para sa paghahatid. Ang mga gamot na antimalarial ay dapat magkaroon ng bisa sa pagpigil sa impeksyon (chemoprotectants) at paglilinis ng atay ng P. vivax hypnotics (anti-relapse agent).8
Ang pagtuklas ng tradisyunal na gamot ay sumusunod sa ilang paraan sa pagtukoy ng bagong gamot na antimalarial para labanan ang malaria. Ito ay ang pag-optimize ng mga kasalukuyang regimen at formulation ng gamot, pagbabago ng mga umiiral nang antimalarial na gamot, pag-screen ng mga natural na produkto, pag-iisa ng mga ahente na bumabaligtad ng resistensya, paggamit ng mga kumbinasyon ng chemotherapy, at pagbuo ng mga gamot para sa ibang gamit.8,9
Bilang karagdagan sa mga tradisyunal na paraan ng pagtuklas ng gamot na ginagamit upang matukoy ang mga nobelang gamot na antimalarial, ang kaalaman sa Plasmodium cell biology at genome ay ipinakita na isang makapangyarihang tool para sa pag-alis ng mga mekanismo ng paglaban sa droga, at may potensyal na magdisenyo ng mga gamot na may mataas na aktibidad na antimalarial at antimalarial.Malaking potensyal para sa mga bagong gamot. Paglaban sa potensyal na pagkaantala ng paghahatid ng malaria nang isang beses at para sa lahat.10 Tinukoy ng genetic screening ng Plasmodium falciparum ang 2680 genes na mahalaga para sa asexual blood-phase growth, at sa gayon ay nakikilala ang mga pangunahing proseso ng cellular na kritikal para sa pagbuo ng mga bagong gamot.10,11 Bago ang mga gamot ay dapat: (i) matugunan ang paglaban sa droga, (ii) kumilos nang mabilis, (iii) maging ligtas, lalo na sa mga bata at mga buntis na kababaihan, at (iv) pagalingin ang malaria sa isang dosis.12 Ang hamon ay maghanap ng gamot na tumutugon sa lahat ng mga katangiang ito. Ang layunin ng pagsusuri na ito ay magbigay ng ideya ng mga bagong target para sa paggamot ng mga parasito ng malaria, na pinag-aaralan ng ilang kumpanya, upang ang mga mambabasa ay maabisuhan tungkol sa nakaraang gawain.
Sa kasalukuyan, ang karamihan sa mga antimalarial na gamot ay nagta-target sa asexual stage ng malaria infection na nagdudulot ng sintomas na sakit. natural na mga produkto, semi-synthetic at sintetikong compound na binuo mula noong 1940s.13 Ang mga umiiral na antimalarial na gamot ay nahahati sa tatlong malawak na kategorya: quinoline derivatives, antifolates at artemisinin derivatives.Wala pang isang gamot na natuklasan o ginawa na maaaring puksain ang lahat ng species ng malaria parasites. Samakatuwid, upang maging mabisa laban sa impeksyon sa malaria, ang mga kumbinasyon ng mga gamot ay madalas na sabay-sabay na ibinibigay. upang gamutin ang sakit noong ika-17 siglo.Mula sa kalagitnaan ng 1800s hanggang 1940s, quisiyam ang karaniwang paggamot para sa malaria.14 Bilang karagdagan sa toxicity, ang paglitaw ng mga strain ng P. falciparum na lumalaban sa droga ay naglimita sa therapeutic na paggamit ng quinine. Gayunpaman, ginagamit pa rin ang quinine upang gamutin ang matinding malaria, kadalasang kasama ng isang pangalawang gamot upang paikliin ang oras ng paggamot at mabawasan ang mga side effect.15,16
Figure 1 Ang siklo ng buhay ng Plasmodium sa mga tao.Mga yugto at anyo ng mga parasito kung saan kumikilos ang iba't ibang uri ng mga gamot na antimalarial.
Noong 1925, natuklasan ng mga mananaliksik ng Aleman ang unang sintetikong gamot na antimalarial, pamaquin, sa pamamagitan ng pagbabago sa methylene blue. Ang pamaquin ay may limitadong bisa at toxicity at hindi maaaring gamitin sa paggamot sa malaria. Ngunit ang pamaquin ay nagbibigay ng mga lead compound upang bumuo ng mas mahusay na antimalarial na gamot. Ang Mepacrine (quinacrine) ay isa pa hinango ng methylene blue na ginagamit sa paggamot sa malaria noong World War II.17
Ang Chloroquine ay binuo noong Ikalawang Digmaang Pandaigdig upang gamutin ang malaria. Ang Chloroquine ay ang piniling gamot para sa paggamot ng malaria dahil sa bisa, kaligtasan at mababang halaga nito. Ngunit ang hindi makatwiran na paggamit nito sa lalong madaling panahon ay humantong sa paglitaw ng chloroquine-resistant P. falciparum species. 18 Ang primaquine ay ginagamit na panterapeutika upang gamutin ang umuulit na Plasmodium vivax na dulot ng hipnosis. Ang Primaquine ay makapangyarihang gameticidal laban sa Plasmodium falciparum. Ang Primaquine ay nagdudulot ng hemolytic anemia sa mga pasyenteng may glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. Ang hemolysis na ito ay nagpapalala ng pangangailangan para sa mga bagong gamot na may anti anti -P.Diurnal na gawain.19
Ang mga bagong quinoline derivatives ay na-synthesize, na nagresulta sa mga bagong gamot tulad ng piperaquine at amodiaquine.Pagkatapos ng paglitaw ng chloroquine resistance, amodiaquine, isang phenyl-substituted analog ng chloroquine, ay nagpakita ng mahusay na bisa laban sa chloroquine-resistant strains ng Plasmodium falciparnironadrine ay Py Manniparonadrine.20 base na antimalarial na gamot na binuo sa China noong 1970. Ito ay epektibo laban sa mga strain na lumalaban sa droga ng P. falciparum, P. vivax, P. malaria at P. ovale. Available na ngayon ang Pyronadrine bilang ACT na may artesunate, na nagpakita ng mahusay na bisa laban sa lahat malaria parasites.21 Ang Mefloquine ay binuo noong kalagitnaan ng 1980s at kasalukuyang inirerekomenda para sa chemoprevention ng malaria na dulot ng lahat ng species, kabilang ang chloroquine-resistant strains. Gayunpaman, ang paggamit nito ay nauugnay sa ilang mga side effect at paglaban sa droga.22 Quinoline-derived drugs pangunahing kumikilos sa yugto ng dugo ng parasito, ngunit ang ilang antimalarial na gamot ay kumikilos sa yugto ng atay. Ang mga gamot na ito ay pumipigil sa pamamagitan ng pagbuo ng isang complex na may heme sa mga vacuole ng pagkain ng parasito.Samakatuwid, naharang ang polimerisasyon ng heme. Bilang resulta, ang heme na inilabas sa panahon ng pagkasira ng hemoglobin ay naiipon sa mga nakakalason na antas, na pinapatay ang parasito na may nakakalason na basura. dalawampu't tatlo
Ang mga antifolates ay mga antimalarial na gamot na pumipigil sa synthesis ng folic acid, na mahalaga para sa synthesis ng nucleotides at amino acids. Hinaharang ng mga antifolates ang nuclear division ng Plasmodium species sa panahon ng schizont phase sa erythrocytes at hepatocytes. Ang Sulfadoxine ay may katulad na istraktura sa para-aminobenzoic acid (PABA), isang bahagi ng folic acid. Pinipigilan nila ang synthesis ng dihydrofolate sa pamamagitan ng pagpigil sa dihydrofolate synthase, isang pangunahing enzyme sa biosynthesis ng nucleic acid. dalawampu't apat
Ang Pyrimethamine at proguanil ay mga schizont antimalarial na gamot na kumikilos sa asexual na anyo ng Plasmodium species. Pinipigilan ng mga gamot na ito ang enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), na pumipigil sa pagbabawas ng dihydrofolate sa tetrahydrofolate, na mahalaga para sa biosynthesis ng amino acids at nucleic acid. Ang Proguanil ay isang prodrug na na-metabolize sa cyclic guanidine. Ang Proguanil ay ang unang antifolate na gamot na ginamit sa paggamot ng malaria. Ang dahilan ay sinisira nito ang mga pulang selula ng dugo bago salakayin sila ng parasito sa kanilang pagpasok sa daloy ng dugo. gamot.Pyrimethamine ay pangunahing ginagamit sa iba pang mabilis na kumikilos na gamot.Gayunpaman, ang paggamit nito ay nabawasan dahil sa paglaban sa droga.24,25
Ang Atovaquone ay ang unang aprubadong antimalarial na gamot na nagta-target sa mitochondria ng Plasmodium parasite. Pinipigilan ng Atovaquone ang transportasyon ng elektron sa pamamagitan ng pagkilos bilang ubiquinone analog upang harangan ang cytochrome b na bahagi ng cytochrome bc1 complex. Kapag isinama sa proguanil, ligtas at epektibo ang atovaquone para sa mga buntis na kababaihan at mga bata.Ang Atovaquone ay epektibo laban sa sekswal na yugto ng parasite ng host at lamok. Kaya, pinipigilan nito ang paghahatid ng malaria mula sa mga lamok patungo sa mga tao. Isang nakapirming kumbinasyon sa proguanil na binuo sa ilalim ng trade name na Malarone.24,26
Ang Artemisinin ay nakuha mula sa Artemisia annua noong 1972. Ang Artemisinin at ang mga derivatives nito kabilang ang artemether, dihydroartemisinin, artemether at artesunate ay may malawak na spectrum na aktibidad. Pinipigilan ng Artemisinin ang lahat ng mga yugto ng parasito sa loob ng mga pulang selula ng dugo, lalo na sa mga unang yugto ng kanilang pag-unlad. Pinipigilan din nito ang paghahatid ng mga gametocyte mula sa tao hanggang sa lamok.27 Ang Artemisinin at ang mga derivatives nito ay epektibo laban sa chloroquine- at mefloquine-resistant strains. Ligtas, epektibo at mabilis na kumikilos ang mga blood schizonts laban sa lahat ng uri ng Plasmodium. Gayunpaman, hindi naalis ng artemisinin ang hepatic latency ng parasite.Ang mga gamot na ito ay may maikling kalahating buhay at mahinang bioavailability, na humahantong sa paglaban sa gamot, na ginagawang hindi epektibo ang mga ito bilang monotherapy. Samakatuwid, ang mga artemisinin derivatives ay inirerekomenda kasama ng iba pang mga antimalarial na gamot.28
Ang antimalarial na epekto ng artemisinin ay maaaring dahil sa pagbuo ng mga libreng radical na nagreresulta mula sa cleavage ng artemisinin endoperoxide bridges sa parasite food vesicles, at sa gayon ay inhibiting ang parasite calcium ATPase at proteasome.29,30 Ginagamit ang Artemether bilang monotherapy.Mabilis na oral absorption.Bioavailability nadoble kapag ibinibigay sa pagkakaroon ng pagkain. Kapag nasa systemic na sirkulasyon, ang artemether ay na-hydrolyzed sa dihydroartemisinin sa gat at atay.
Ang Artesunate ay isang semi-synthetic derivative dahil sa mabilis nitong antimalarial na epekto, kawalan ng makabuluhang paglaban sa gamot at higit na solubility sa tubig. Inirerekomenda bilang isang first-line na gamot para sa matinding malaria.31
Ang mga tetracycline at macrolides ay mga mabagal na kumikilos na antimalarial na gamot na ginagamit bilang pandagdag na therapy sa quinine sa falciparum malaria. Ginagamit din ang doxycycline para sa chemoprophylaxis sa mga lugar na may mataas na resistensya.32 Ang kasalukuyang diskarte na ginagamit upang labanan ang antimalarial na paglaban sa gamot ay ang therapeutic na paggamit ng mga kumbinasyon ng gamot. Ito ang diskarte ay ginamit sa nakaraan sa pamamagitan ng paggamit ng mga nakapirming kumbinasyon. Inirerekomenda ng WHO ang artemisinin-based combination therapy (ACT) bilang unang linya ng paggamot para sa hindi komplikadong falciparum malaria. Ang dahilan ay ang kumbinasyon ng mga gamot ay nakakabawas ng resistensya sa droga at mga side effect.33
Naglalaman ang ACT ng makapangyarihang bahagi ng artemisinin na mabilis na nililinis ang mga parasito, at isang gamot na matagal nang kumikilos na nag-aalis ng mga natitirang parasito at nagpapababa ng resistensya sa artemisinin. Ang mga ACT na inirerekomenda ng WHO ay artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisinin/ piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine at artemisinin/piperaquine/primaquine. Ang Chloroquine plus primaquine ay nananatiling first-line na gamot para sa pagpuksa ng Plasmodium vivax. Quinine + tetracycline/doxycycline ay may mataas na rate ng lunas, ngunit ito ay may malubhang side rate mga epekto at kontraindikado sa mga bata at buntis na kababaihan34.
Inirerekomenda ang mefloquine, atovaquone/proguanil, o doxycycline sa mga chemoprevention regimen para sa mga manlalakbay mula sa non-endemic hanggang sa endemic na lugar.35 Ang intermittent preventive treatment sa mga high-risk na grupo ay itinataguyod, kabilang ang sulfadoxine/pyrimethamine sa panahon ng pagbubuntis at amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine bilang seasonal chemoprevention .36 Ang halofantrine ay hindi angkop para sa therapeutic na paggamit dahil sa cardiotoxicity nito. Dapsone, mepalyline, amodiaquine, at sulfonamides ay inalis mula sa therapeutic na paggamit dahil sa kanilang mga side effect.36,37 Ang ilang mga kilalang antimalarial na gamot at ang kanilang mga side effect ay nakalista sa Talahanayan 1.
Ang kasalukuyang magagamit na mga antimalarial na gamot ay batay sa mga pagkakaiba sa mga pangunahing metabolic pathway sa pagitan ng Plasmodium species at ng kanilang mga host. Ang mga pangunahing metabolic pathway ng parasito, kabilang ang heme detoxification, fatty acid synthesis, nucleic acid synthesis, fatty acid synthesis, at oxidative stress, ay ilan sa nobela mga site para sa disenyo ng gamot.38,39 Bagama't ang karamihan sa mga gamot na antimalarial ay ginagamit sa loob ng ilang taon, ang kanilang paggamit ay kasalukuyang limitado dahil sa paglaban sa droga.Ayon sa literatura, walang mga gamot na antimalarial ang natagpuan na pumipigil sa mga kilalang target ng gamot.7,40 Sa kabaligtaran, karamihan sa mga antimalarial na gamot ay natuklasan sa animal in vivo o in vitro model studies.Samakatuwid, ang paraan ng pagkilos ng karamihan sa mga antimalarial na gamot ay nananatiling hindi tiyak.Higit pa rito, ang mga mekanismo ng paglaban sa karamihan ng mga antimalarial na gamot ay hindi malinaw.39
Ang pagkontrol sa malaria ay nangangailangan ng mga pinagsama-samang estratehiya gaya ng pagkontrol ng vector, epektibo at ligtas na mga gamot na antimalarial, at mga epektibong bakuna. Isinasaalang-alang ang mataas na dami ng namamatay at morbidity ng malaria, mga emerhensiya at pagkalat ng paglaban sa droga, ang kawalan ng bisa ng mga umiiral na gamot na antimalarial laban sa mga non-erythrocyte at mga sekswal na yugto , pagkilala sa mga bagong antimalarial na gamot sa pamamagitan ng pag-unawa sa mga pangunahing metabolic pathway ng malaria.Napakahalaga ng mga gamot sa malaria.parasite.Upang makamit ang layuning ito, ang pananaliksik sa gamot ay dapat mag-target ng mga bago, napatunayang target upang ihiwalay ang mga bagong lead compound.39,41
Mayroong ilang mga dahilan para sa pangangailangang tumukoy ng mga bagong metabolic target. Una, maliban sa atovaquone at artemisinin-derived na mga gamot, karamihan sa mga antimalarial na gamot ay hindi chemically diverse, na maaaring humantong sa cross-resistance. Pangalawa, dahil sa malawak na uri ng putative chemotherapeutic target, marami ang hindi pa napapatunayan. Kung mapatunayan, maaari itong magbunga ng ilang mga compound na epektibo at ligtas. mga problemang nagmumula sa paglitaw ng paglaban sa mga umiiral na gamot.40,41 Samakatuwid, ang pag-aaral ng nobelang target na protina-specific na mga inhibitor ng Plasmodium ay ginamit para sa pagkilala sa target ng gamot. Mula nang mabuksan ang P. falciparum genome, maraming bagong target para sa gamot. Ang interbensyon ay lumitaw. Ang mga potensyal na antimalarial na gamot na ito ay nagta-target ng key metabolite biosynthesis, membrane transport at signaling system, at mga proseso ng pagkasira ng hemoglobin.40,42
Ang Plasmodium protease ay isang ubiquitous catalytic at regulatory enzyme na gumaganap ng mahalagang papel sa kaligtasan ng mga protozoan parasites at ang mga sakit na dulot nito. pag-iwas, pag-activate ng pamamaga, pagsalakay ng erythrocyte, pagkasira ng hemoglobin at iba pang mga protina, autophagy, at pag-unlad ng parasito.44
Ang mga protease ng malaria (glutamic aspartic acid, cysteine, metal, serine at threonine) ay nangangako ng mga therapeutic target dahil ang pagkagambala sa malaria protease gene ay pumipigil sa pagkasira ng hemoglobin at ang erythrocyte stage ng parasito.pag-unlad.45
Ang pagkasira ng mga erythrocytes at ang kasunod na pagsalakay ng mga merozoites ay nangangailangan ng malaria protease. Ang isang synthetic peptide (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ay pumipigil sa Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​​​protease Pf 68. Pinipigilan nito ang pag-unlad ng erythrocyte at evaryth. nagmumungkahi na ang mga protease ay may mahalagang papel sa pagsalakay ng parasito sa mga pulang selula ng dugo. Samakatuwid, ang mga protease ay isang promising target para sa pagpapaunlad ng gamot na antimalarial.46
Sa Plasmodium falciparum food vacuoles, ilang mga aspartic protease (plasma protease I, II, III, IV) at cysteine ​​​​proteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) ang nahiwalay, Ginamit para pababain ang hemoglobin, gaya ng ipinapakita sa Figure 2.
Ang pagpapapisa ng mga kulturang P. falciparum na mga parasito na may protease inhibitors na leupeptin at E-64 ay nagresulta sa akumulasyon ng hindi nabubulok na globin. ng mga parasito na may aspartate protease inhibitor na pepstatin, hindi naiipon ang globin. Ipinakita ng ilang mga pag-aaral na ang mga inhibitor ng cystatin ay hindi lamang pumipigil sa pagkasira ng globin, ngunit pinipigilan din ang mga unang hakbang ng pagkasira ng hemoglobin, tulad ng denaturation ng hemoglobin, paglabas ng heme mula sa globin, at produksyon ng heme .49 Iminumungkahi ng mga resultang ito na ang mga cysteine ​​​​proteases ay kinakailangan para sa unang yugto. Mga hakbang sa pagkasira ng hemoglobin ng Plasmodium falciparum. Parehong E-64 at pepstatin ang magkasabay na humaharang sa pagbuo ng P. falciparum. Gayunpaman, ang E-64 lamang ang humarang sa globin hydrolysis. 48,49 Maraming cysteine ​​​​protease inhibitors, tulad ng fluoromethyl ketone at vinyl sulfone, ang pumipigil sa paglago ng P. falciparum at hemoglobin degraDation.Sa isang modelo ng hayop ng malaria, pinipigilan ng fluoromethyl ketone ang aktibidad ng P. vinckei protease at pinapagaling ang 80% ng mga impeksyon sa murine malaria. Samakatuwid, ang mga protease inhibitor ay nangangako ng mga kandidato para sa mga antimalarial na gamot. Natukoy ng kasunod na gawain ang mga biologically active falcipain inhibitors, kabilang ang chalcone at phenothiazine, na humaharang sa metabolismo at pag-unlad ng parasito.50
Ang mga serine na protease ay kasangkot sa schizont rupture at erythrocyte reinvasion sa panahon ng Plasmodium falciparum life cycle. Maaari itong harangan ng ilang serine protease inhibitors at ito ang pinakamahusay na pagpipilian dahil walang available na human enzyme homolog. Ang protease inhibitor LK3 na nakahiwalay sa Streptomyces sp.pinapababa ang malaria serine protease.51 Ang maslinic acid ay isang natural na pentacyclic triterpenoid na pumipigil sa pagkahinog ng mga parasito mula sa ring stage hanggang sa schizont stage, at sa gayon ay tinatapos ang paglabas ng mga merozoites at ang kanilang pagsalakay. Isang serye ng makapangyarihang 2-pyrimidine nitrile inhibition ng falcipain -2 at falcipain-3.52 statins at pagsugpo sa plasma protease ng mga allophenostatin-based inhibitors na pumipigil sa pagkasira ng hemoglobin at pumatay ng mga parasito. Available ang ilang cysteine ​​​​protease blocker, kabilang ang Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, at chymostatin .
Ang Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) ay ubiquitous enzymes na nagpo-phosphorylate ng mga lipid para i-regulate ang proliferation, survival, trafficking, at intracellular signaling. Ang pinakamalawak na pinag-aralan na mga klase ng PIK sa 53 na parasito ay phosphoinositide 3-kinase (PI3K) at phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K). Ang pagsugpo sa mga enzyme na ito ay natukoy bilang isang potensyal na target para sa pagbuo ng mga antimalarial na gamot na may kanais-nais na mga profile ng aktibidad para sa pag-iwas, paggamot at pag-aalis ng malaria.54 Ang UCT943, imidazopyrazine (KAF156) at aminopyridines ay isang bagong klase ng mga antimalarial compound na nagta-target sa PI (4)K at pinipigilan ang intracellular development ng maraming uri ng Plasmodium sa bawat yugto ng impeksyon sa host. Samakatuwid, ang pag-target (PI3K) at PI(4)K ay maaaring magbukas ng mga bagong paraan batay sa naka-target na pagtuklas ng gamot upang matukoy ang mga bagong gamot na antimalarial. KAF156 ay kasalukuyang sa Phase II na mga klinikal na pagsubok.55,56 MMV048 ay isang tambalang may magandang in vivo prophylactic na aktibidad laban sa P. cynomolgi at potensyal na as a transmission blocking drug. MMV048 ay kasalukuyang sumasailalim sa Phase IIa clinical trials sa Ethiopia.11
Para sa mabilis na paglaki ng mga nahawaang pulang selula ng dugo, ang mga species ng Plasmodium ay nangangailangan ng sapat na dami ng mga substrate upang mapadali ang kanilang masiglang metabolismo. Kaya, ang mga parasito ay naghahanda ng mga host erythrocyte sa pamamagitan ng pag-udyok sa mga dalubhasang transporter na malaki ang pagkakaiba mula sa mga host cell transporter sa pagkuha at pag-alis ng mga metabolite. Samakatuwid, ang mga transporter ay tulad ng Ang mga carrier protein at channel ay mga potensyal na target dahil sa kanilang mahahalagang tungkulin sa transportasyon ng mga metabolite, electrolytes at nutrients.57 Ito ang Plasmodium surface anion channel (PSAC) at ang parasitic vacuolar membrane (PVM), na nagbibigay ng tuluy-tuloy na diffusion pathway para sa mga nutrients. sa intracellular parasite.58
Ang PSAC ay ang pinaka-promising na target dahil ito ay matatagpuan sa iba't ibang uri ng nutrients (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid at choline) upang makakuha ng mga pangunahing tungkulin sa intracellular parasites. Walang malinaw na homology ang mga PSAC sa mga kilalang host channel genes.58,59 Ang phloridizin, dantrolene, furosemide, at niflunomide ay makapangyarihang anion transporter blocker.Ang mga gamot tulad ng glyburide, meglitinide, at tolbutamide ay pumipigil sa pag-agos ng choline sa mga parasitic-infected na red blood cells.60,61
Ang anyo ng dugo ng Plasmodium falciparum ay halos ganap na umaasa sa glycolysis para sa paggawa ng enerhiya, na walang imbakan ng enerhiya;umaasa ito sa patuloy na pagsipsip ng glucose. Ang parasito ay nagko-convert ng pyruvate sa lactate upang makagawa ng ATP, na kinakailangan para sa pagtitiklop sa loob ng mga pulang selula ng dugo.62 Ang glucose ay unang dinadala sa mga parasitized na erythrocytes sa pamamagitan ng kumbinasyon ng transporter ng glucose ng host cell, GLUT1, sa ang erythrocyte membrane at isang parasite-induced 'new permeation pathway'.63 Ang glucose ay dinadala sa mga parasito ng Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). Ang PFHT ay may ilang tipikal na katangian ng sugar transporter. Ang GLUT1 ay pumipili para sa D-glucose, habang ang PFHT ay maaaring maghatid D-glucose at D-fructose.Kaya, ang mga pagkakaiba sa pakikipag-ugnayan ng GLUT1 at PFHT sa mga substrate ay nagmumungkahi na ang selektibong pagsugpo sa PFHT ay isang promising na bagong target para sa pagbuo ng mga nobelang antimalarial na gamot.64 Isang long-chain na O-3-hexose derivative (compound 3361) pinipigilan ang glucose at fructose uptake ng PFHT, ngunit hindi nito pinipigilan ang hexose transport ng mga pangunahing mammalian glucose at fructose transporter (GLUT1 at 5).Compound 3Pinipigilan din ng 361 ang glucose uptake ng P. vivax ng PFHT. Sa mga nakaraang pag-aaral, pinatay ng compound 3361 ang P. falciparum sa kultura at binawasan ang pagpaparami ng P. berghei sa mga modelo ng mouse.65
Ang pagpapangkat ng dugo ng Plasmodium ay higit na nakadepende sa anaerobic glycolysis para sa paglaki at pag-unlad.60 Ang mga nahawaang parasito na pulang selula ng dugo ay sumisipsip ng glucose nang 100 beses na mas mabilis kaysa sa mga hindi nahawaang pulang selula ng dugo. Ang parasito ay nag-metabolize ng glucose sa pamamagitan ng glycolysis upang maging lactate, na iniluluwas mula sa parasito sa pamamagitan ng lactate: isang H+ symporter na mekanismo sa panlabas na kapaligiran.66 Ang lactate export at glucose uptake ay kritikal para sa pagpapanatili ng mga kinakailangan sa enerhiya, intracellular pH, at parasite osmotic stability.Ang lactate:H+ symporter system inhibition ay isang promising na bagong target para sa pagbuo ng mga bagong gamot. Maraming mga compound, gaya ng MMV007839 at MMV000972, ang pumapatay sa mga asexual blood-stage na P. falciparum na parasito sa pamamagitan ng pagpigil sa lactate:H+ transporter.67
Tulad ng ibang mga uri ng selula, ang mga pulang selula ng dugo ay nagpapanatili ng mababang panloob na antas ng Na+. Gayunpaman, pinapataas ng mga parasito ang permeability ng erythrocyte membrane at pinapadali ang pagpasok ng Na+, na humahantong sa pagtaas ng konsentrasyon ng erythrocyte cytoplasmic Na+ sa antas ng extracellular medium. Kaya, ang mga parasito mahanap ang kanilang mga sarili sa mataas na Na+ media at dapat na paalisin ang mga Na+ ions mula sa kanilang plasma membrane upang mapanatili ang mababang antas ng cytoplasmic Na+ upang mabuhay sa kabila ng kanilang presensya sa mga intracellular site. Sa kasong ito, ang pag-agos ng Na+ sa parasito ay kinokontrol sa pamamagitan ng paggamit ng P-type na ATPase transporter (PfATP4), na nagsisilbing pangunahing mekanismo ng Na+-efflux pump ng parasito, tulad ng ipinapakita sa Figure 3.68, na humahadlang sa transporter na ito. malaria parasite.Ang ilang mga compound, kabilang ang sipagamin sa phase 2, (+)-SJ733 sa phase 1, at KAE609 sa phase 2, ay may mekanismo ng pagkilos na nagta-target sa PfATP4.67,69
Figure 3. Iminungkahing mekanismo ng parasite-induced PfATP4 at V-type H+-ATPase sa infected erythrocyte death kasunod ng cipargamin inhibition.
Kinokontrol ng mga species ng Plasmodium ang kanilang mga antas ng Na+ sa pamamagitan ng paggamit ng P-type na ATPase transporter. Nag-import din ito ng H+ sa isang katulad na landas. paalisin ang H+. Ang pagbuo ng bagong gamot ay isang promising na layunin. Ang MMV253 ay humahadlang sa V-type H+ ATPase bilang mekanismo ng pagkilos nito sa pamamagitan ng mutation selection at whole-genome sequencing.70,71
Ang Aquaporin-3 (AQP3) ay isang aquaglycerol channel protein na nagpapadali sa paggalaw ng tubig at gliserol sa mga selula ng mammalian. Ang AQP3 ay na-induce sa mga hepatocyte ng tao bilang tugon sa impeksyon ng parasito at may mahalagang papel sa pagtitiklop ng parasito. Ang AQP3 ay nagbibigay ng access sa glycerol sa P berghei at pinapadali ang pagtitiklop ng parasito sa asexual erythrocyte stage.72 Ang genetic depletion ng AQP3 ay makabuluhang pinigilan ang pasan ng parasito sa yugto ng atay ng P. berghei. Higit pa rito, ang paggamot sa AQP3 inhibitor auphen ay nagpababa ng P. berghei parasitemia burden sa hepatocytes at P. falciparum parasitemia sa erythrocytes, na nagmumungkahi na ang mga host protein ay gumaganap ng mga kritikal na papel sa iba't ibang yugto ng buhay ng parasito .73 Ang pinaka nakakaintriga, ang pagkagambala ng AQP3 sa genetic mice ay hindi nakamamatay, na nagmumungkahi na ang host protein ay may potensyal na bagong therapeutic target. Ang gawaing ito ay nagpapataas ng ating pag-unawa sa mga proseso ng host liver na apektado ng impeksyon ng Plasmodium at itinatampok ang potensyal ng mga pro na itoceses bilang hinaharap na antimalarial na gamot.71,72
Ang Phospholipids ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa intra-erythrocyte life cycle ng Plasmodium falciparum, kapwa bilang mga istrukturang bahagi ng mga lamad at bilang mga regulatory molecule na kumokontrol sa mga aktibidad ng iba't ibang enzymes. Ang mga molekula na ito ay mahalaga para sa pagpaparami ng parasito sa loob ng mga pulang selula ng dugo. Pagkatapos ng erythrocyte invasion, Ang mga antas ng phospholipid ay tumataas, kung saan ang phosphatidylcholine ay ang pangunahing lipid sa kanilang mga bahagi ng cell membrane.Ang mga parasito ay nagsi-synthesize ng phosphatidylcholine de novo gamit ang choline bilang pasimula.Ang de novo pathway na ito ay kritikal para sa paglaki at kaligtasan ng mga parasito. na nagreresulta sa pagkamatay ng parasito.74 Ang Albitiazolium, isang gamot na pumasok sa mga pagsubok sa Phase II, ay pangunahing gumagana sa pamamagitan ng pagpigil sa pagdadala ng choline sa parasito. Ang Albitiazolium ay nag-iipon ng hanggang 1000 beses sa Plasmodium at pinipigilan ang paglaki ng parasito nang walang pagbabalik. Ito ay epektibo sa malupit. kundisyon.Kapansin-pansin, ang isang iniksyon ay gumaling ng mataas na pantas ng arasitemia.75,76
Ang Phosphocholine cytidyltransferase ay ang rate-limiting step sa de novo biosynthesis ng phosphatidylcholine.77 Ang diquaternary ammonium compound na G25 at ang dicationic compound na T3 ay pumipigil sa phosphatidylcholine synthesis sa mga parasito. Ang G25 ay 1000-fold na mas mababa ang toxic sa mammalian cell lead. mga compound sa pagtuklas at pag-unlad ng antimalarial na gamot.78,79
Ang isang mahalagang hakbang sa pagkalat ng mga species ng Plasmodium sa mga host ng tao ay ang malawak at mabilis na paghahati ng parasite DNA, na nakasalalay sa pagkakaroon ng mahahalagang metabolites tulad ng pyrimidines. Sa Plasmodium, ang mga pyrimidine nucleotides ay gumaganap ng mga kritikal na papel sa synthesis ng DNA, phospholipids at glycoproteins.Ang nucleotide synthesis ay sumusunod sa dalawang pangunahing pathway: ang salvage pathway at ang de novo pathway.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ay isang mahalagang enzyme na nagpapagana ng oksihenasyon ng dihydroorotate sa orotate, ang rate-limiting step sa de novo pyrimidine synthesis.Samakatuwid, DHODH kumakatawan sa isang potensyal na promising target para sa pag-unlad ng antimalarial na gamot.80 Ang mga cell ng tao ay nakakakuha ng mga pyrimidine sa pamamagitan ng pagsagip sa mga nabuo nang pyrimidines o sa pamamagitan ng de novo synthesis. Gayunpaman, ang pagsugpo ng de novo pyrimidine biosynthesis sa mga parasito ay nagreresulta sa pagkamatay ng mga selulang ito dahil angAng malaria parasite ay walang pyrimidine salvage pathway, na ginagawang bulnerable ang parasite sa pagsugpo ng DHODH.81 Ang DSM190 at DSM265 ay mga selective inhibitors ng parasite na DHODH enzyme, na kasalukuyang nasa Phase 2 clinical trials. Ang P218 ay isang DHODH inhibitor na epektibo laban sa lahat ng pyrimethamine- lumalaban na mga strain na kasalukuyang nasa Phase 1. KAF156 (Ganaplacide) ay kasalukuyang nasa isang Phase 2b clinical trial na may phenylfluorenol.82
Ang mga isoprenoid ay kinakailangan para sa post-translational lipid modification ng mga protina at asexual replication ng Plasmodium falciparum. Ang mga isoprenoid ay synthesize mula sa five-carbon precursor isopentyl diphosphate (IPP) o ang isomer nito, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), sa pamamagitan ng isa sa dalawang independiyenteng pathway.Mevalonate pathway at 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway. Sa karamihan ng mga microorganism, ang dalawang pathway na ito ay kapwa eksklusibo. Ang bacteria at Plasmodium falciparum ay ganap na umaasa sa MEP pathway, samantalang ang mga tao ay hindi. Samakatuwid, ang mga enzyme sa Ang MEP pathway ay ginalugad bilang mga potensyal na bagong therapeutic target. Ang Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) ay nag-catalyze sa rate-limiting step sa MEP pathway, na ginagawa itong parasite enzyme na isang promising target para sa pagbuo ng mga bagong gamot na antimalarial Ang .83,84 PfDXR inhibitors ay pumipigil sa Plasmodium falciparum. Ang Plasmodium falciparum ay lumalaki at hindi nakakalason sa mga selula ng tao. Ang PfDXR ay isang potensyal na bagong target sapag-unlad ng antimalarial na gamot.83 Pinipigilan ng Fosmidomycin, MMV019313 at MMV008138 ang DOXP reductoisomerase, isang pangunahing enzyme ng DOXP pathway na wala sa mga tao. Dahil ang pagsugpo sa prenylation ng protina sa Plasmodium ay nakakagambala sa paglaki ng mga asexual na parasito, ito ay isang potensyal na antimalarial na target.855
Ang mga prenylated na protina ay gumaganap ng mga mahalagang papel sa iba't ibang proseso ng cellular kabilang ang vesicle trafficking, signal transduction, regulasyon ng DNA replication, at cell division. Ang post-translational modification na ito ay nagpapadali sa pagbubuklod ng mga intracellular protein sa mga lamad at pinapadali ang mga interaksyon ng protina-protina. paglipat ng farnesyl group, isang 15-carbon isoprenoid lipid unit, mula sa farnesyl pyrophosphate patungo sa C-terminus ng mga protina na naglalaman ng CaaX motif. Ang Farnesyltransferase ay isang promising na bagong target para sa pagbuo ng mga antimalarial na gamot dahil ang pagsugpo nito ay pumapatay sa parasito.86
Noong nakaraan, ang ebolusyon ng paglaban sa mga parasito ng farnesyltransferase inhibitor na BMS-388,891 tetrahydroquinoline ay nagpakita ng mga mutasyon sa protina ng peptide substrate-binding domain. .Sa isa pang pag-aaral, ang mga mutasyon ay natagpuan sa farnesyltransferase beta subunit ng isang MMV019066-resistant strain ng P. falciparum. Ang mga pag-aaral sa pagmomodelo ay nagpakita na ang mutation ay nakakasira sa pangunahing interaksyon ng site ng maliit na molekula sa farnesylation active site, na nagreresulta sa drug resistance .87
Ang isa sa mga promising na layunin para sa pagbuo ng mga bagong gamot ay upang harangan ang P. falciparum ribosome, gayundin ang iba pang bahagi ng translation machinery na responsable para sa synthesis ng protina. Ang Plasmodium species ay may tatlong genome: nucleus, mitochondria, at acroplas (mula sa mga natitirang chloroplast). Ang lahat ng mga genome ay nangangailangan ng makina ng pagsasalin upang gumana. Ang mga inhibitor ng synthesis ng protina ay may makabuluhang klinikal na tagumpay bilang epektibong mga antibiotic. Ang Doxycycline, clindamycin, at azithromycin ay may antimalarial therapeutic utility dahil pinipigilan nila ang mga ribosome sa parasite mitochondria at aplastoplast, na ginagawang hindi gumagana ang mga organel na ito.88 Kapansin-pansin, ang Ang P. falciparum ribosome ay sumasakop sa isang evolutionary middle ground sa pagitan ng mga prokaryote at eukaryotes, na kapansin-pansing nakikilala ito sa ribosome ng tao at sa gayon ay nagbibigay ng isang mahalagang promising na bagong target. ng mga ribosom sa kahabaan ng guloenger RNA at mahalaga para sa synthesis ng protina sa mga eukaryotes. Ang PfEF2 ay ibinukod bilang bagong target para sa pagpapaunlad ng antimalarial na gamot.87,89
Inhibition of protein synthesis Kunin ang pagtuklas ng sodarin, isang natural na produkto na piling hinaharangan ang fungal protein synthesis sa pamamagitan ng pagpigil sa yeast eukaryotic elongation factor 2. Katulad nito, ang M5717 (dating DDD107498), isang selective inhibitor ng 80S ribosome-interacting PfEF2, ay kasalukuyang nasa phase 1 na pag-aaral, na nagpapatunay sa potensyal ng PfEF2 bilang isang epektibong target para sa mga antimalarial na gamot.88,90
Ang mga pangunahing tampok ng malubhang malarya ay ang pagsamsam ng mga erythrocyte na nahawaan ng parasito, pamamaga, at pagbara ng microvasculature. Gumagamit ang Plasmodium falciparum ng heparan sulfate habang nakakabit ito sa endothelium at iba pang mga selula ng dugo, na nagiging sanhi ng pagbara sa daloy ng dugo. Pinipigilan ang mga abnormal na selula at pathogen na ito -ang pakikipag-ugnayan ng droga ay nagpapanumbalik ng nabara na daloy ng dugo at nakakaapekto sa paglaki ng parasito.91
Ipinakita ng ilang pag-aaral na ang sevuparin, isang anti-adhesion polysaccharide na gawa sa heparin, ay may mga antithrombin-eliminating effect. Pinipigilan ng Sevuparin ang pagsalakay ng merozoite sa mga erythrocytes, pagbibigkis ng mga nahawaang erythrocytes sa hindi nahawahan at nahawaang mga erythrocytes, at nagbubuklod sa mga selyula ng vascular endothelial, Fvuparin. sa N-terminal extracellular heparan sulfate-binding structure ng Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), at naisip na isang mahalagang kadahilanan sa pag-sequestering ng mga nahawaang erythrocytes.92,93 Ilang Talahanayan 2 ang nagbubuod mga klinikal na pagsubok sa iba't ibang yugto.