نوزائیدہ سیپسس میں فوسفومیسن کا بے ترتیب کنٹرول ٹرائل: سوڈیم اوورلوڈ سے وابستہ فارماکوکائنیٹکس اور حفاظت

مقصد فوسفومیسن سے متعلق منفی واقعات (AEs) اور فارماکوکائنیٹکس اور کلینیکل سیپسس والے نوزائیدہ بچوں میں سوڈیم کی سطح میں تبدیلیوں کا جائزہ لینا۔
مارچ 2018 اور فروری 2019 کے درمیان، 28 دن کی عمر کے 120 نوزائیدہ بچوں نے سیپسس کے لیے معیاری نگہداشت (SOC) اینٹی بائیوٹکس حاصل کیں: امپیسیلن اور gentamicin۔
مداخلت ہم نے تصادفی طور پر شرکاء میں سے نصف کو اضافی انٹراوینس فوسفومیسن حاصل کرنے کے لیے تفویض کیا جس کے بعد 7 دن (SOC-F) کے لیے روزانہ دو بار 100 mg/kg کی خوراک کے ساتھ زبانی fosfomycin اور 28 دن تک فالو اپ کیا گیا۔
نتائج 0-23 دن کی عمر کے 61 اور 59 شیر خوار بچوں کو بالترتیب SOC-F اور SOC کو تفویض کیا گیا تھا۔ اس بات کا کوئی ثبوت نہیں ہے کہ فوسفومیسن کا سیرم پر اثر ہوتا ہے۔سوڈیمیا معدے کے ضمنی اثرات۔ 1560 اور 1565 بچوں کے دن کے مشاہدے کے ادوار کے دوران، ہم نے بالترتیب 25 SOC-F شرکاء اور 34 SOC شرکاء میں 50 AEs کا مشاہدہ کیا (2.2 بمقابلہ 3.2 واقعات/100 شیر خوار دن؛ واقعات کی شرح میں فرق -0.95/0.95 ) دن (95% CI -2.1 سے 0.20))۔ چار SOC-F اور تین SOC شرکاء کی موت ہو گئی۔ 238 فارماکوکینیٹک نمونوں سے، ماڈلنگ نے اشارہ کیا کہ زیادہ تر بچوں کو فارماکوڈینامک اہداف حاصل کرنے کے لیے روزانہ دو بار 150 ملی گرام/کلو گرام نس کے ذریعے خوراک کی ضرورت ہوتی ہے، اور نوزائیدہ بچوں کے لیے <7 دن کی عمر یا وزن <1500 گرام یومیہ خوراک دو بار کم کر کے 100 ملی گرام/کلوگرام کر دی گئی۔

نتیجہ اور مطابقت Fosfomycin میں نوزائیدہ سیپسس کے علاج کے ایک سستی آپشن کے طور پر ایک سادہ خوراک کے طریقہ کار کی صلاحیت ہے۔ اس کی حفاظت کو ہسپتال میں داخل نوزائیدہ بچوں کے ایک بڑے گروپ میں مزید مطالعہ کرنے کی ضرورت ہے، بشمول انتہائی قبل از وقت نوزائیدہ یا شدید بیمار مریض۔ مزاحمت کو دبانے سے ہی حاصل کیا جا سکتا ہے۔ سب سے زیادہ حساس جانداروں کے خلاف، لہذا یہ سفارش کی جاتی ہے کہ فوسفومیسن کو دوسرے اینٹی بیکٹیریل ایجنٹ کے ساتھ ملا کر استعمال کیا جائے۔
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
یہ تخلیقی العام انتساب 4.0 انپورٹڈ (CC BY 4.0) لائسنس کے تحت تقسیم کیا گیا ایک کھلا رسائی مضمون ہے، جو دوسروں کو کسی بھی مقصد کے لیے اس کام کو کاپی کرنے، دوبارہ تقسیم کرنے، ریمکس کرنے، تبدیل کرنے اور تعمیر کرنے کی اجازت دیتا ہے، بشرطیکہ اس کا صحیح حوالہ دیا گیا ہو۔ دیا گیا ہے، لائسنس کا لنک دیا گیا ہے، اور اس بات کا اشارہ ہے کہ آیا تبدیلیاں کی گئی ہیں۔ دیکھیں: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/۔
اینٹی مائکروبیل مزاحمت نوزائیدہ بچوں کی بقا کے لیے خطرہ بنتی ہے اور علاج کے سستی نئے اختیارات کی فوری ضرورت ہے۔
نس میں فوسفومیسن کے ساتھ سوڈیم کا ایک اہم بوجھ ہے، اور زبانی فوسفومیسن کی تیاریوں میں فریکٹوز کی بڑی مقدار ہوتی ہے، لیکن نوزائیدہ بچوں میں حفاظتی اعداد و شمار محدود ہوتے ہیں۔
اطفال اور نوزائیدہ بچوں کو انٹراوینس فوسفومیسن کے لیے خوراک کی سفارشات مختلف ہیں، اور زبانی خوراک لینے کا کوئی شائع شدہ طریقہ نہیں ہے۔
روزانہ دو بار بالترتیب 100 ملی گرام/کلوگرام پر نس اور زبانی فوسفومیسن کا سیرم پر کوئی اثر نہیں ہوا۔سوڈیمیا معدے کے ضمنی اثرات۔
زیادہ تر بچوں کو افادیت کے اہداف کو حاصل کرنے کے لیے روزانہ دو بار انٹراوینس فوسفومیسن 150 ملی گرام/کلوگرام درکار ہو سکتی ہے، اور 7 دن سے کم عمر یا 1500 جی سے کم وزن والے نوزائیدہ بچوں کے لیے روزانہ دو بار انٹراوینس فوسفومیسن 100 ملی گرام/کلو گرام۔
Fosfomycin میں یہ صلاحیت ہے کہ وہ دوسرے antimicrobials کے ساتھ مل کر نوزائیدہ سیپسس کے علاج کے لیے carbapenems کے استعمال کے بغیر antimicrobial resistance میں اضافہ کرے۔
antimicrobial resistance (AMR) غیر متناسب طور پر کم اور درمیانی آمدنی والے ممالک (LMICs) میں آبادی کو متاثر کرتا ہے۔ نوزائیدہ اموات میں کمی بڑی عمر کے بچوں کے مقابلے میں کم تھی، کم از کم ایک چوتھائی نوزائیدہ اموات انفیکشن کی وجہ سے ہیں۔1 AMR اس بوجھ کو بڑھاتا ہے، ملٹی ڈرگ ریزسٹنٹ (MDR) پیتھوجینز کے ساتھ دنیا بھر میں نوزائیدہ سیپسس سے ہونے والی اموات کا تقریباً 30% حصہ ہے۔2

ڈبلیو ایچ او ایمپسلن تجویز کرتا ہے،پینسلن, یا cloxacillin (اگر S. aureus انفیکشن کا شبہ ہے) کے علاوہ gentamicin (پہلی لائن) اور تیسری نسل کے سیفالوسپورنز (دوسری لائن) نوزائیدہ سیپسس کے تجرباتی علاج کے لیے۔ carbapenemase، 4 کلینکل الگ تھلگ اکثر اس طرز عمل کے لیے غیر حساس ہونے کی اطلاع دی جاتی ہے۔ 5 کارباپینیم کا برقرار رکھنا MDR کنٹرول کے لیے اہم ہے، 6 اور روایتی اینٹی بائیوٹکس کو دوبارہ متعارف کرانے کی وکالت کی جاتی ہے تاکہ نئی سستی اینٹی بائیوٹکس کی کمی کو پورا کیا جا سکے۔
فوسفومیسن ایک غیر ملکیتی فاسفونک ایسڈ مشتق ہے جسے ڈبلیو ایچ او نے "ضروری" قرار دیا ہے۔ پروڈیوسر اور بائیو فلم میں گھس سکتے ہیں۔ 10 فوسفومیسن نے امینوگلائکوسائیڈز اور کارباپینیمز کے ساتھ وٹرو ہم آہنگی ظاہر کی ہے 11 12 اور عام طور پر MDR پیشاب کی نالی کے انفیکشن والے بالغوں میں استعمال ہوتا ہے۔
فی الحال اطفال میں 100 سے 400 mg/kg/day کے درمیان intravenous fosfomycin کی خوراک کے لیے متضاد سفارشات ہیں، جس میں زبانی خوراک کا کوئی طریقہ شائع نہیں کیا گیا ہے۔ 25-50 mg/kg. 14 15 پروٹین بائنڈنگ کم سے کم تھی، اور زیادہ سے زیادہ ارتکاز بالغوں کے اعداد و شمار کے ساتھ مطابقت رکھتے تھے۔ (AUC): MIC تناسب 18 19
نوزائیدہ بچوں کو 120-200 mg/kg/day کی شرح سے نس کے ذریعے فوسفومیسن حاصل کرنے کے کل 84 کیس رپورٹس سے پتہ چلتا ہے کہ اسے اچھی طرح سے برداشت کیا گیا تھا۔ 20-24 بالغوں اور بڑے بچوں میں زہریلا کم دکھائی دیتا ہے۔ 330 ملی گرام سوڈیم فی گرام — نوزائیدہ بچوں کے لیے ایک ممکنہ حفاظتی تشویش جن کی سوڈیم کی دوبارہ جذب حمل کی عمر (GA) کے الٹا متناسب ہے۔ ضمنی اثرات اور سیال کے توازن کو متاثر کرتے ہیں۔27 28
ہمارا مقصد طبی طور پر سیپسس نوزائیدہ بچوں میں فارماکوکائنیٹکس (PK) اور سوڈیم کی سطح کی تبدیلیوں کے ساتھ ساتھ زبانی فوسفومیسن کے بعد نس کے ذریعے منسلک منفی واقعات (AEs) کا جائزہ لینا تھا۔
ہم نے کینیا کے کلیفی کاؤنٹی ہسپتال (KCH) میں کلینیکل سیپسس والے نوزائیدہ بچوں میں صرف SOC پلس IV کے ساتھ ایک اوپن لیبل رینڈمائزڈ کنٹرولڈ ٹرائل کا موازنہ کرنے والی اینٹی بائیوٹکس کے معیار (SOC) کا موازنہ کیا۔
KCH میں داخل ہونے والے تمام نوزائیدہ بچوں کی اسکریننگ کی گئی۔ شمولیت کا معیار یہ تھا: عمر ≤ 28 دن، جسمانی وزن > 1500 g، حمل > 34 ہفتے، اور WHO3 اور کینیا 29 کے رہنما خطوط میں انٹراوینس اینٹی بائیوٹک کے لیے معیار۔ 30 سوڈیم ≥150 mmol/L، creatinine ≥150 µmol/L، یرقان جس میں تبادلے کی منتقلی کی ضرورت ہوتی ہے، فوسفومیسن سے الرجی یا متضاد، اینٹی بائیوٹکس کی بیماری کے دوسرے طبقے کا مخصوص اشارہ، نوزائیدہ کو کسی دوسرے ہسپتال سے خارج کر دیا گیا تھا یا کلیفی کاؤنٹی میں نہیں )۔
فلو چارٹ کو آزمائیں۔ یہ اصل شکل CWO نے اس مخطوطہ کے لیے بنائی تھی۔CPR، کارڈیو پلمونری ریسیسیٹیشن؛HIE، ہائپوکسک اسکیمک انسیفالوپیتھی؛IV، نس کے ذریعے؛SOC، دیکھ بھال کا معیار؛SOC-F، نگہداشت کا معیار پلس فوسفومیسن۔* وجوہات میں شامل ہیں ماں (46) یا شدید بیماری (6) سیزرین سیکشن کے بعد، ہسپتال سے ڈسچارج (3)، سفارش کے خلاف ڈسچارج (3)، ماں کی طرف سے ترک کرنا (1) اور اس میں شرکت ایک اور مطالعہ (1)۔ †ایک SOC-F شریک فالو اپ مکمل کرنے کے بعد فوت ہوگیا (دن 106)۔
شرکاء کو SOC اینٹی بائیوٹکس کی پہلی خوراک کے 4 گھنٹے کے اندر اندر ستمبر 2018 تک اندراج کیا گیا تھا، جب پروٹوکول میں ترامیم نے اسے 24 گھنٹے کے اندر بڑھا دیا تاکہ رات بھر میں داخلے شامل ہوں۔
شرکاء کو (1:1) تفویض کیا گیا تھا کہ وہ اکیلے SOC اینٹی بائیوٹکس پر جاری رکھیں یا SOC پلس (تک) 7 دن کے فوسفومیسن (SOC-F) کو بے ترتیب بلاک سائز (ضمنی اعداد و شمار S1 آن لائن) کے ساتھ بے ترتیب شیڈول کا استعمال کرتے ہوئے حاصل کریں۔ نمبر والے مبہم مہر بند لفافے۔
ڈبلیو ایچ او اور کینیا کے اطفال کے رہنما خطوط کے مطابق، ایس او سیز میں امپیسلن یا کلوکساسیلن (اگر اسٹیفیلوکوکل انفیکشن کا شبہ ہے) کے علاوہ فرسٹ لائن اینٹی بائیوٹکس کے طور پر gentamicin، یا تھرڈ جنریشن سیفالوسپورنز (مثلاً، سیفٹریاکسون) بطور دوسری لائن اینٹی بائیوٹکس شامل ہیں۔ -F کو کم از کم 48 گھنٹوں کے لیے نس کے ذریعے فوسفومیسن بھی موصول ہوئی، جب زبانی دوا کے مناسب جذب ہونے کے لیے مناسب خوراک کو برداشت کیا گیا تو اسے زبانی طور پر تبدیل کیا گیا۔ فوسفومائسن (اندرونی یا زبانی) 7 دن کے لیے یا خارج ہونے تک، جو بھی پہلے واقع ہو، دیا گیا تھا۔ mg/mL فوسفومائسن سوڈیم محلول انٹراوینس انفیوژن (انفیکٹوفرم، جرمنی) اور فوسفوسن 250 ملی گرام/5 ملی لیٹر فوسفومیسن کیلشیم سسپنشن برائے زبانی انتظامیہ (لیبارٹریوس ای آر این، اسپین) روزانہ دو بار 100 ملی گرام/کلوگرام/خوراک کے ساتھ۔
شرکاء کی 28 دنوں تک پیروی کی گئی۔ تمام شرکاء کی دیکھ بھال ایک ہی انتہائی منحصر یونٹ میں کی گئی تاکہ AE کی نگرانی کو منظم کیا جا سکے۔ مکمل خون کی گنتی اور بائیو کیمسٹری (بشمول سوڈیم) داخلے کے دن، 2 اور 7 دن کی گئی، اور اگر طبی طور پر اشارہ کیا گیا تو دہرایا گیا۔ MedDRA V.22.0 کے مطابق کوڈ کیا جاتا ہے۔ Severity کی درجہ بندی DAIDS V.2.1 کے مطابق کی گئی تھی۔ AEs کی پیروی اس وقت تک کی گئی جب تک کہ کلینیکل ریزولوشن یا علاج کے وقت دائمی اور مستحکم فیصلہ نہ کیا جائے۔ اس آبادی میں، پیدائش کے وقت ممکنہ بگاڑ سمیت (ضمنی فائل 1 آن لائن میں پروٹوکول)۔
پہلے IV اور پہلے زبانی فوسفومیسن کے بعد، SOC-F کو تفویض کیے گئے مریضوں کو ایک ابتدائی (5، 30، یا 60 منٹ) اور ایک دیر سے (2، 4، یا 8 گھنٹے) PK نمونے کے لیے بے ترتیب کیا گیا تھا۔ ایک غیر منظم پانچواں نمونہ جمع کیا گیا تھا۔ ان شرکاء کے لیے جو ابھی بھی 7 دن کو ہسپتال میں داخل تھے۔ موقع پرست سیریبرو اسپائنل فلوئڈ (CSF) کے نمونے طبی طور پر اشارہ شدہ لمبر پنکچر (LP) سے جمع کیے گئے تھے۔

ہم نے 2015 اور 2016 کے درمیان داخلے کے اعداد و شمار کا جائزہ لیا اور حساب لگایا کہ 1500 جی> وزنی 1785 نوزائیدہ بچوں کا اوسط سوڈیم مواد 139 mmol/L (SD 7.6، رینج 106-198) تھا۔ سیرم سوڈیم کے ساتھ 132 نوزائیدہ بچوں کو چھوڑ کر (1500 گرام> اخراج کا معیار)، بقیہ 1653 نوزائیدہ بچوں میں اوسط سوڈیم مواد 137 mmol/L (SD 5.2) تھا۔ اس کے بعد 45 فی گروپ کے نمونے کے سائز کا حساب لگایا گیا تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ دوسرے دن پلازما سوڈیم میں 5 mmol/L فرق ہو سکتا ہے۔ مقامی پیشگی سوڈیم ڈسٹری بیوشن ڈیٹا کی بنیاد پر>85% پاور کے ساتھ طے کیا گیا۔
PK کے لیے، کلیئرنس، تقسیم کے حجم، اور حیاتیاتی دستیابی کے لیے PK پیرامیٹرز کا تخمینہ لگانے کے لیے 45 کا ایک نمونہ سائز>85% پاور فراہم کرتا ہے، جس میں 95% CIs کا تخمینہ لگایا گیا ہے جس کی درستگی ≥20% ہے۔ اس مقصد کے لیے، ایک بالغ ڈسپوزیشن ماڈل استعمال کیا گیا تھا، نوزائیدہ بچوں کی عمر اور سائز کو پیمانہ کرتے ہوئے، پہلے آرڈر کے جذب اور قیاس شدہ حیاتیاتی دستیابی کو شامل کیا گیا۔
بیس لائن پیرامیٹرز میں فرق کو χ2 ٹیسٹ، طالب علم کے ٹی-ٹیسٹ، یا Wilcoxon کے رینک-سم ٹیسٹ کا استعمال کرتے ہوئے جانچا گیا۔ دن 2 اور دن 7 سوڈیم، پوٹاشیم، کریٹینائن، اور الانائن امینوٹرانسفریز میں فرق کو بیس لائن اقدار کے لیے ایڈجسٹ ہم آہنگی کے تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے جانچا گیا۔ AEs، سنگین منفی واقعات (SAEs)، اور منشیات کے منفی ردعمل کے لیے، ہم نے STATA V.15.1 (StataCorp، College Station، Texas, USA) استعمال کیا۔
PK پیرامیٹرز کے ماڈل پر مبنی تخمینے NONMEM V.7.4.32 میں تعاملات کے ساتھ فرسٹ آرڈر مشروط تخمینے کا استعمال کرتے ہوئے کیے گئے تھے، PK ماڈل کی ترقی کی مکمل تفصیلات اور نقلیں کہیں اور فراہم کی گئی ہیں۔
سائٹ پر نگرانی DNDi/GARDP کے ذریعے کی گئی تھی، جس کی نگرانی ایک آزاد ڈیٹا سیکیورٹی اور مانیٹرنگ کمیٹی نے فراہم کی تھی۔
19 مارچ 2018 اور 6 فروری 2019 کے درمیان، 120 نوزائیدہ (61 SOC-F، 59 SOC) کا اندراج کیا گیا تھا (شکل 1)، جن میں سے 42 (35%) پروٹوکول پر نظر ثانی سے پہلے اندراج کیے گئے تھے۔گروپ میڈین (IQR) کی عمر، وزن اور GA بالترتیب 1 دن (IQR 0-3)، 2750 g (2370-3215) اور 39 ہفتے (38-40) تھے۔ آن لائن ضمنی جدول S1۔
دو نوزائیدہ بچوں میں بیکٹیریمیا کا پتہ چلا (ضمنی جدول S2 آن لائن)۔ LP حاصل کرنے والے 55 میں سے 2 نوزائیدہ بچوں کو لیبارٹری سے تصدیق شدہ گردن توڑ بخار تھا (CSF leukocytes کے ساتھ Streptococcus agalactiae bacteremia ≥20 خلیات/µL (SOC-F)؛ مثبت Streptococcus plucocicines کے ٹیسٹس۔ اور CSF leukocytes ≥ 20 خلیات/µL (SOC))۔
ایک SOC-F نوزائیدہ نے غلط طور پر صرف SOC antimicrobials حاصل کیا اور اسے PK تجزیہ سے خارج کر دیا گیا۔ دو SOC-Fs ​​اور ایک SOC نوزائیدہ نے رضامندی واپس لے لی - بشمول انخلا سے پہلے کا ڈیٹا۔ دو SOC شرکاء کے علاوہ باقی تمام (کلوکسیلن پلس جینٹامیسن (n=1) ) اور ceftriaxone (n=1)) نے داخلے پر ایمپیسیلن پلس جینٹامیسن وصول کیا۔ آن لائن ضمنی جدول S3 ان شرکاء میں استعمال ہونے والے اینٹی بائیوٹک امتزاج کو دکھاتا ہے جنہوں نے داخلے کے وقت یا علاج میں تبدیلی کے بعد امپیسلن پلس جینٹامیسن کے علاوہ اینٹی بائیوٹکس حاصل کیں۔ دس SOC-F شرکاء کو تبدیل کیا گیا۔ کلینکل خراب ہونے یا گردن توڑ بخار کی وجہ سے دوسری لائن تھراپی کے لیے، جن میں سے پانچ چوتھے پی کے نمونے سے پہلے تھے (ضمنی جدول S3 آن لائن)۔ مجموعی طور پر، 60 شرکاء کو کم از کم ایک نس کے ذریعے فوسفومیسن کی خوراک ملی اور 58 کو کم از کم ایک زبانی خوراک ملی۔
چھ (چار SOC-F، دو SOC) شرکاء ہسپتال میں انتقال کر گئے (شکل 1)۔ ایک SOC شریک کی موت ڈسچارج کے 3 دن بعد ہو گئی (22 دن)۔ ایک SOC-F شریک فالو اپ سے محروم رہا اور بعد میں پتہ چلا کہ اس کی موت اسی دن ہوئی تھی۔ 106 (مطالعہ کی پیروی سے باہر)؛ڈیٹا کو 28 دن تک شامل کیا گیا تھا۔ تین SOC-F شیر خوار بچے فالو اپ کے لیے ضائع ہو گئے تھے۔ SOC-F اور SOC کے مشاہدے کے کل شیر خوار بچے بالترتیب 1560 اور 1565 تھے، جن میں سے 422 اور 314 ہسپتال میں داخل تھے۔
دن 2 پر، SOC-F شرکاء کے لیے اوسط (SD) پلازما سوڈیم قدر 137 mmol/L (4.6) بمقابلہ SOC شرکاء کے لیے 136 mmol/L (3.7) تھی۔اوسط فرق +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 سے +2.4۔ 7ویں دن، اوسط (SD) سوڈیم کی قدریں 136 mmol/L (4.2) اور 139 mmol/L (3.3) تھیں؛اوسط فرق -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 سے +1.8) (ٹیبل 2)۔
دوسرے دن، SOC-F میں پوٹاشیم کی اوسط تعداد SOC-F بچوں کی نسبت قدرے کم تھی: 3.5 mmol/L (0.7) بمقابلہ 3.9 mmol/L (0.7)، فرق -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 سے -0.1)۔اس بات کا کوئی ثبوت نہیں تھا کہ لیبارٹری کے دیگر پیرامیٹرز دونوں گروپوں کے درمیان مختلف ہیں (ٹیبل 2)۔
ہم نے 25 SOC-F شرکاء میں 35 AEs اور 34 SOC شرکاء میں 50 AEs کا مشاہدہ کیا۔2.2 واقعات/100 شیر خوار دن اور 3.2 واقعات/100 بچوں کے دن، بالترتیب: IRR 0.7 (95% CI 0.4 سے 1.1)، IRD -0.9 واقعات/100 بچوں کے دن (95% CI -2.1 سے +0.2، p=0.11)۔
11 SOC-F شرکاء میں 12 SAEs اور 12 SOC شرکاء میں 14 SAEs (SOC 0.8 واقعات/100 بچوں کے دن بمقابلہ 1.0 واقعات/100 بچوں کے دن؛ IRR 0.8 (95% CI 0.4 سے 1.8) , IRD100 واقعات میں دن (95% CI -0.9 سے +0.5، p=0.59)۔ ہائپوگلیسیمیا سب سے زیادہ عام AE تھا (5 SOC-F اور 6 SOC)؛ ہر گروپ میں 4 میں سے 3 3 SOC-F اور 4 SOC شرکاء میں اعتدال پسند یا شدید تھا۔ thrombocytopenia اور 28 دن پلیٹلیٹ کی منتقلی کے بغیر اچھی کارکردگی کا مظاہرہ کر رہے تھے۔ 13 SOC-F اور 13 SOC شرکاء کا AE "متوقع" کے طور پر درجہ بندی کیا گیا تھا (ضمنی جدول S5 آن لائن)۔ 3 SOC کے شرکاء کو دوبارہ داخل کیا گیا (نمونیا (n=2) اور بخار کی بیماری۔ نامعلوم اصل کے (n=1)) سبھی کو زندہ گھر سے فارغ کر دیا گیا۔ ایک SOC-F شریک کو ہلکے پیرینیل دانے تھے اور دوسرے SOC-F شریک کو ڈسچارج کے 13 دن بعد معتدل اسہال تھا؛ دونوں بغیر کسی نتیجہ کے حل ہو گئے۔ اموات کے اخراج کے بعد، پچاس AEs کو حل کیا گیا اور 27 بغیر کسی تبدیلی یا سیکویلے کے حل کیے گئے (آن لائن سپلیمنٹری ٹیبل S6)۔ کوئی بھی AE مطالعہ کی دوائی سے متعلق نہیں تھا۔.
60 شرکاء سے کم از کم ایک انٹراوینس پی کے نمونہ اکٹھا کیا گیا۔ پچپن شرکاء نے پورے چار نمونے فراہم کیے، اور 5 شرکاء نے جزوی نمونے فراہم کیے۔ چھ شرکاء نے ساتویں دن نمونے جمع کیے تھے۔ کل 238 پلازما نمونے (IV اور 119 کے لیے) زبانی فوسفومیسن کے لیے 119) اور 15 CSF نمونوں کا تجزیہ کیا گیا۔
آبادی PK ماڈل کی ترقی اور نقلی نتائج کو تفصیل سے کہیں اور بیان کیا گیا ہے۔ 32 مختصر طور پر، ایک اضافی CSF کمپارٹمنٹ کے ساتھ ایک دو کمپارٹمنٹ PK ڈسپوزیشن ماڈل نے ڈیٹا کو اچھی طرح سے فٹ کیا، جس میں عام شرکاء کے لیے کلیئرنس اور حجم مستحکم حالت میں ہے (جسمانی وزن ڈبلیو ٹی) 2805 جی، بعد از پیدائش کی عمر (پی این اے) 1 دن، ماہواری کے بعد کی عمر (پی ایم اے) 40 ہفتے) بالترتیب 0.14 ایل/گھنٹہ (0.05 ایل/گھنٹہ/کلوگرام) اور 1.07 ایل (0.38 ایل/کلوگرام) تھیں۔ مقررہ کے علاوہ الومیٹرک نمو اور رینل فنکشن کی بنیاد پر متوقع PMA میچوریشن 31، PNA پہلے بعد از پیدائش ہفتے کے دوران کلیئرنس میں اضافہ سے منسلک ہے۔ زبانی حیاتیاتی دستیابی کا ماڈل پر مبنی تخمینہ 0.48 تھا (95% CI 0.35 سے 0.78) اور دماغی اسپائنل سیال/پلازما کا تناسب 0.32 تھا۔ (95% CI 0.27 سے 0.41)۔
آن لائن سپلیمنٹری فگر S2 مصنوعی سٹیڈی سٹیٹ پلازما کنسنٹریشن ٹائم پروفائلز کی وضاحت کرتا ہے۔ اعداد و شمار 2 اور 3 مطالعہ کی آبادی (جسمانی وزن> 1500 g): بیکٹیریوسٹاسس کے لیے MIC تھریشولڈز، 1-log کے لیے AUC Probability of Target Attainment (PTA) پیش کرتے ہیں۔ چھوٹے نوزائیدہ بچوں سے MIC تھریشولڈز کا استعمال کرتے ہوئے، قتل، اور مزاحمت کی روک تھام۔زندگی کے پہلے ہفتے کے دوران کلیئرنس میں تیزی سے اضافے کو دیکھتے ہوئے، PNA (ضمنی جدول S7 آن لائن) کے ذریعے نقلی شکلوں کو مزید مستحکم کیا گیا۔
انٹراوینس فوسفومائسن کے ساتھ حاصل ہونے والے امکانی اہداف۔ نوزائیدہ ذیلی آبادی۔ گروپ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 دن (n=4391)، گروپ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 دن (n=2798)، گروپ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 دن (n=1534)، گروپ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 دن (n=1277)۔ گروپ 1 اور 2 ایسے مریضوں کی نمائندگی کرتے ہیں جو ہمارے شمولیت کے معیار پر پورا اترتے ہیں۔ گروپ 3 اور 4 ہماری آبادی میں غیر مطالعہ شدہ قبل از وقت نوزائیدہ بچوں کے لیے ایکسٹراپولیشن کی نمائندگی کرتے ہیں۔ یہ اصل شکل ZK نے اس مخطوطہ کے لیے بنائی تھی۔ BID، روزانہ دو بار۔IV، نس میں انجکشن؛MIC، کم از کم روک تھام کرنے والا ارتکاز؛پی این اے، بعد از پیدائش کی عمر؛ڈبلیو ٹی، وزن
زبانی فوسفومیسن کی خوراک کے ساتھ حاصل ہونے والا امکانی ہدف۔ نوزائیدہ ذیلی آبادی۔ گروپ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 دن (n=4391)، گروپ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 دن (n=2798)، گروپ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 دن (n=1534)، گروپ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 دن (n=1277)۔ گروپ 1 اور 2 ایسے مریضوں کی نمائندگی کرتے ہیں جو ہمارے شمولیت کے معیار پر پورا اترتے ہیں۔ گروپ 3۔ اور 4 قبل از وقت نوزائیدہ بچوں کے اخراج کی نمائندگی کرتے ہیں بیرونی ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے جو ہماری آبادی میں مطالعہ نہیں کیا گیا ہے۔ یہ اصل اعداد و شمار ZK نے اس مخطوطہ کے لیے بنائے تھے۔MIC، کم از کم روک تھام کرنے والا ارتکاز؛پی این اے، بعد از پیدائش کی عمر؛PO, زبانی;ڈبلیو ٹی، وزن
MIC > 0.5 mg/L والے جانداروں کے لیے، کسی بھی فرضی خوراک کے طریقہ کار (اعداد و شمار 2 اور 3) کے ساتھ مزاحمت کو دبانے کو مستقل طور پر حاصل نہیں کیا گیا تھا۔ روزانہ دو بار 100 mg/kg iv کے لیے، 32 mg/L کے MIC کے ساتھ بیکٹیریاسٹاسس حاصل کیا گیا تھا۔ تمام چار فرضی تہوں میں 100% PTA (شکل 2)۔ 1-لاگ کِل کے حوالے سے، PNA ≤7 دنوں کے ساتھ گروپ 1 اور 3 کے لیے، PTA روزانہ دو بار 100 mg/kg iv کے ساتھ 0.84 اور 0.96 تھا اور MIC 32 تھا۔ mg/L، لیکن گروپ میں بالترتیب 2 اور 4 PNA > 7 دن کے لیے PTA، 0.19 اور 0.60 کم تھا۔ روزانہ دو بار نس کے ذریعے 150 اور 200 mg/kg پر، 1-log kill PTA گروپ 2 کے لیے 0.64 اور 0.90 تھا۔ اور گروپ 4 کے لیے بالترتیب 0.91 اور 0.98۔
روزانہ دو بار زبانی طور پر 100 mg/kg گروپ 2 اور 4 کے لیے PTA کی قدریں بالترتیب 0.85 اور 0.96 تھیں (شکل 3)، اور گروپ 1-4 کے لیے PTA کی قدریں 0.15، 0.004، 0.41، اور 0.05 تھیں۔ بالترتیب 32 ملی گرام/ ایل۔MIC کے تحت 1 لاگ کو مار ڈالو۔
ہم نے چھوٹے بچوں میں روزانہ دو بار 100 ملی گرام/کلوگرام/خوراک پر فوسفومیسن کا ثبوت فراہم کیا جس میں SOC کے مقابلے میں پلازما سوڈیم ڈسٹربنس (انٹراوینس) یا آسموٹک اسہال (زبانی) کا کوئی ثبوت نہیں ہے۔ ہمارا بنیادی حفاظتی مقصد، پلازما سوڈیم کی سطح کے درمیان فرق کا پتہ لگانا۔ دوسرے دن علاج کے دو گروپس کافی طاقتور تھے۔ اگرچہ ہمارے نمونے کا سائز بہت چھوٹا تھا تاکہ دوسرے حفاظتی واقعات میں گروپ کے فرق کا تعین کیا جا سکے، تمام نوزائیدہ بچوں کی کڑی نگرانی کی گئی اور رپورٹ شدہ واقعات اس میں فوسفومیسن کے ممکنہ استعمال کی حمایت کرنے کے ثبوت فراہم کرنے میں مدد کرتے ہیں۔ سیپسس متبادل تجرباتی تھراپی کے ساتھ حساس آبادی۔ تاہم، بڑے اور زیادہ شدید گروہوں میں ان نتائج کی تصدیق اہم ہوگی۔
ہمارا مقصد 28 دن کی عمر کے نوزائیدہ بچوں کو بھرتی کرنا تھا اور اس میں منتخب طور پر ابتدائی شروع ہونے والے سیپسس کو شامل نہیں کیا گیا تھا۔ تاہم، 86% نوزائیدہ بچوں کو زندگی کے پہلے ہفتے کے اندر ہسپتال میں داخل کر دیا گیا تھا، جو اسی طرح کے LMICs میں رپورٹ ہونے والے ابتدائی نوزائیدہ مریضوں کے زیادہ بوجھ کی تصدیق کرتا ہے۔ -36 پیتھوجینز جو ابتدائی آغاز اور دیر سے شروع ہونے والے سیپسس کا سبب بنتے ہیں (بشمول ESBL E. coli اور Klebsiella pneumoniae کا مشاہدہ کیا گیا ہے) سے تجرباتی antimicrobials، 37-39 پرسوتی میں حاصل کیے جا سکتے ہیں۔ ایسی ترتیبات میں، وسیع اسپیکٹرم antimicrobial کوریج بشمول فوسس۔ کیونکہ فرسٹ لائن تھراپی نتائج کو بہتر بنا سکتی ہے اور کارباپینیم کے استعمال سے بچ سکتی ہے۔
جیسا کہ بہت سے antimicrobials کے ساتھ، 40 PNA ایک کلیدی covariate ہے جو fosfomycin کلیئرنس کو بیان کرتا ہے۔ یہ اثر، GA اور جسمانی وزن سے الگ، پیدائش کے بعد گلومیرولر فلٹریشن کی تیزی سے پختگی کی نمائندگی کرتا ہے۔ مقامی طور پر، 90% ناگوار Enterobacteriaceae میں فوسفومیسن MIC µ2µ3g ہوتا ہے۔ /mL15، اور جراثیم کش سرگرمی کی ضرورت پڑسکتی ہے> 100 mg/kg/dose in 7 دن> نوزائیدہ بچوں میں نس کے ذریعے (شکل 2)۔ 32 µg/mL کے ہدف کے لیے، اگر PNA> 7 دن، 150 mg/kg روزانہ دو بار تجویز کیا جاتا ہے۔ انٹراوینس تھراپی۔ ایک بار مستحکم ہونے کے بعد، اگر زبانی فوسفومیسن کو تبدیل کرنے کی ضرورت ہو تو، نوزائیدہ ڈبلیو ٹی، پی ایم اے، پی این اے، اور ممکنہ پیتھوجین ایم آئی سی کی بنیاد پر خوراک کا انتخاب کیا جا سکتا ہے، لیکن یہاں بتائی گئی حیاتیاتی دستیابی پر غور کیا جانا چاہیے۔ مزید جانچ کے لیے مطالعہ کی ضرورت ہے۔ ہمارے PK ماڈل کے ذریعہ تجویز کردہ اس اعلی خوراک کی حفاظت اور افادیت۔