Maqsad: Klinik sepsisli yangi tug'ilgan chaqaloqlarda fosfomitsin bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlarni (AE) va farmakokinetikasini va natriy darajasidagi o'zgarishlarni baholash.
2018-yil martidan 2019-yilning fevraligacha boʻlgan davrda ≤28 kunlik boʻlgan 120 nafar yangi tugʻilgan chaqaloq sepsis uchun standart tibbiy yordam (SOC) antibiotiklarini oldi: ampitsillin va gentamitsin.
Interventsiya Biz ishtirokchilarning yarmini tasodifiy ravishda qo'shimcha vena ichiga fosfomitsin, so'ngra kuniga ikki marta 100 mg/kg dozada 7 kun davomida (SOC-F) og'iz orqali yuboriladigan fosfomitsinni tayinladik va 28 kun davomida kuzatildi.
Natijalar 0-23 kunlik 61 va 59 chaqaloqlarga mos ravishda SOC-F va SOC ga tayinlandi. Fosfomitsinning sarumga ta'siri haqida hech qanday dalil yo'q.natriyyoki gastrointestinal nojo'ya ta'sirlar. 1560 va 1565 chaqaloq kunlik kuzatuv davrlarida biz mos ravishda 25 SOC-F ishtirokchisi va 34 SOC ishtirokchisida 50 ta AE kuzatdik (2,2 ga qarshi 3,2 hodisa/100 chaqaloq kuni; tezlik farqi -0,95 hodisa/100 inf) ) kun (95% CI -2,1 dan 0,20 gacha)). To'rtta SOC-F va uchta SOC ishtirokchisi vafot etdi. 238 farmakokinetik namunadan modellashtirish shuni ko'rsatdiki, ko'pchilik bolalar farmakodinamik maqsadlarga erishish uchun kuniga ikki marta 150 mg / kg dozani tomir ichiga yuborishni talab qiladi va <7 kunlik yoki vazni kuniga <1500 g bo'lgan yangi tug'ilgan chaqaloqlar uchun doza ikki marta 100 mg / kg ga kamaytirildi.
Xulosa va dolzarblik Fosfomitsin neonatal sepsisni oddiy dozalash sxemasi bilan arzon davolash varianti sifatida potentsialga ega. Uning xavfsizligi kasalxonaga yotqizilgan yangi tug'ilgan chaqaloqlarning katta guruhida, shu jumladan juda erta tug'ilgan chaqaloqlar yoki og'ir kasal bemorlarda qo'shimcha o'rganilishi kerak. Qarshilikni bostirishga faqat erishish mumkin. eng sezgir organizmlarga qarshi, shuning uchun fosfomitsinni boshqa antibakterial vosita bilan birgalikda qo'llash tavsiya etiladi.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Bu Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) litsenziyasi boʻyicha tarqatilgan ochiq kirish maqolasi boʻlib, u boshqalarga ushbu asardan toʻgʻri iqtibos keltirilsa, uni istalgan maqsadda nusxalash, qayta tarqatish, remiks qilish, oʻzgartirish va qurish imkonini beradi. berilgan bo'lsa, litsenziyaga havola va o'zgartirishlar kiritilganligi ko'rsatilgan. Qarang: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiyal qarshilik yangi tug'ilgan chaqaloqlarning omon qolishiga tahdid soladi va yangi davolash usullariga shoshilinch ehtiyoj bor.
Vena ichiga yuboriladigan fosfomitsin bilan sezilarli natriy yuki mavjud va og'iz orqali yuboriladigan fosfomitsin preparatlari ko'p miqdorda fruktoza o'z ichiga oladi, ammo yangi tug'ilgan chaqaloqlarda xavfsizlik ma'lumotlari cheklangan.
Vena ichiga fosfomitsinni pediatrik va neonatal dozalash bo'yicha tavsiyalar farqlanadi va og'iz orqali yuborishning nashr etilgan rejimlari mavjud emas.
Vena ichiga va og'iz orqali fosfomitsinni kuniga ikki marta 100 mg / kg dan mos ravishda sarumga ta'sir qilmadi.natriyyoki oshqozon-ichak traktining yon ta'siri.
Aksariyat bolalarda samaradorlik maqsadlariga erishish uchun kuniga ikki marta 150 mg/kg fosfomitsin, 7 kunlik yoki vazni 1500 g dan kam bo'lgan yangi tug'ilgan chaqaloqlar uchun kuniga ikki marta 100 mg/kg fosfomitsinni tomir ichiga yuborish talab qilinishi mumkin.
Fosfomitsinni mikroblarga qarshi qarshilik kuchaygan sharoitda karbapenemlarsiz neonatal sepsisni davolash uchun boshqa mikroblarga qarshi vositalar bilan birlashtirish imkoniyati mavjud.
Antimikrobiyal qarshilik (AMR) past va o'rta daromadli mamlakatlarda (LMIC) nomutanosib ravishda aholiga ta'sir qiladi. Neonatal o'limning kamayishi katta yoshdagi bolalarga qaraganda past bo'lgan, neonatal o'limning kamida to'rtdan bir qismi infektsiya bilan bog'liq.1 AMR bu yukni yanada kuchaytiradi, ko'p dori-darmonga chidamli (MDR) patogenlar dunyo bo'ylab neonatal sepsisdan o'limning taxminan 30% ni tashkil qiladi.2
JSST ampitsillinni tavsiya qiladi,penitsillin, yoki kloksatsillin (agar S. aureus infektsiyasiga shubha bo'lsa) plyus gentamitsin (birinchi qator) va uchinchi avlod sefalosporinlari (ikkinchi avlod) neonatal sepsisni empirik davolash uchun.3 Kengaytirilgan spektrli beta-laktamaza (ESBL) bilan bir qatorda va karbapenemaza, 4 klinik izolatlari ko'pincha ushbu rejimga sezgir emasligi xabar qilinadi.5 Karbapenemlarni ushlab turish MDR nazorati uchun muhim ahamiyatga ega, 6 va yangi arzon antibiotiklar etishmasligini bartaraf etish uchun an'anaviy antibiotiklarni qayta kiritish tavsiya etiladi.7
Fosfomitsin JSST tomonidan "muhim" deb topilgan patentlanmagan fosfonik kislota hosilasidir.8 Fosfomitsin bakteritsiddir9 va gramm-musbat va gramm-manfiy bakteriyalarga, shu jumladan metitsillinga chidamli Staphylococcus aureus, vankomitsinga chidamli ESBL ga qarshi faollik ko'rsatadi. ishlab chiqaruvchilar va biofilmga kirib borishi mumkin.10 Fosfomitsin aminoglikozidlar va karbapenemlar bilan in vitro sinergiyasini ko'rsatdi 11 12 va odatda MDR siydik yo'llari infektsiyalari bo'lgan kattalarda qo'llaniladi.13
Hozirgi vaqtda pediatriyada fosfomitsinni tomir ichiga yuborish bo'yicha bir-biriga qarama-qarshi tavsiyalar mavjud bo'lib, ular kuniga 100 dan 400 mg / kg gacha, og'iz orqali yuborish rejimi e'lon qilinmagan. 25-50 mg/kg.14 15 Protein bilan bogʻlanish minimal edi va maksimal kontsentratsiyalar kattalar maʼlumotlariga mos edi.16 17 Bakteritsid taʼsiri minimal inhibitiv konsentrasiyadan (MIC) 16 yuqori boʻlgan vaqt yoki egri chiziq ostidagi maydon bilan bogʻliq deb hisoblanadi. (AUC): MIC nisbati.18 19
Yangi tug'ilgan chaqaloqlarga kuniga 120-200 mg/kg dozada fosfomitsinni tomir ichiga yuborish bilan bog'liq jami 84 ta holat uning yaxshi muhosaba qilinganligini ko'rsatdi.20-24 Kattalar va kattaroq bolalarda toksiklik pastroq bo'ladi. Bir gramm uchun 330 mg natriy – natriyning qayta so‘rilishi homiladorlik yoshiga (GA) teskari proportsional bo‘lgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlar uchun potentsial xavfsizlik muammosi.26 Bundan tashqari, og‘iz orqali qabul qilingan fosfomitsin yuqori fruktoza yukini (~1600 mg/kg/kun) o‘z ichiga oladi, bu esa oshqozon-ichak traktining buzilishiga olib kelishi mumkin. yon ta'siri va suyuqlik balansiga ta'sir qiladi.27 28
Biz yangi tug'ilgan chaqaloqlarda klinik sepsisdagi farmakokinetikani (PK) va natriy darajasining o'zgarishini, shuningdek, fosfomitsinni vena ichiga yuborishdan keyin nojo'ya ta'sirlarni (AE) baholashni maqsad qildik.
Keniya Kilifi okrugi kasalxonasida (KCH) klinik sepsis bilan og'rigan yangi tug'ilgan chaqaloqlarda SOC plus IV bilan faqat davolash standarti (SOC) antibiotiklarini, so'ngra og'iz orqali fosfomitsinni solishtirgan ochiq yorliqli randomizatsiyalangan nazorat ostida sinov o'tkazdik.
KCHga yotqizilgan barcha yangi tug'ilgan chaqaloqlar skriningdan o'tkazildi. Qo'shilish mezonlari: yoshi ≤28 kun, tana vazni >1500 g, homiladorlik >34 hafta, JSST3 va Keniya yo'riqnomalarida vena ichiga antibiotiklarni yuborish mezonlari29. Agar CPR kerak bo'lsa, 3-darajali gipoksik-ishemik ensefa, 30 natriy ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 mkmol/L, almashinuvni talab qiluvchi sariqlik, fosfomitsinga allergiya yoki kontrendikatsiya, boshqa toifadagi antibiotiklar kasalligining o'ziga xos belgisi, yangi tug'ilgan chaqaloq boshqa kasalxonaga yotqizilgan yoki Kilifi okrugida yo'q (Fig 1) ).
Oqim sxemasini sinab ko'ring. Ushbu asl raqam CWO tomonidan ushbu qo'lyozma uchun yaratilgan. CPR, kardiopulmoner reanimatsiya;HIE, gipoksik-ishemik ensefalopatiya;IV, tomir ichiga;SOC, parvarishlash standarti;SOC-F, parvarish standarti va fosfomitsin.* Sabablari: ona (46) yoki sezaryen so'ng og'ir kasallik (6), kasalxonadan bo'shatish (3), tavsiyaga binoan bo'shatish (3), onaning tashlab ketishi (1) va ishtirok etish. boshqa tadqiqot (1).†Bir SOC-F ishtirokchisi kuzatuvni tugatgandan so'ng vafot etdi (106-kun).
Ishtirokchilar SOC antibiotiklarining birinchi dozasidan keyin 4 soat ichida 2018 yil sentyabrgacha ro'yxatga olindi, protokolga kiritilgan o'zgartirishlar uni tungi qabulni o'z ichiga olgan holda 24 soat ichida uzaytirdi.
Ishtirokchilarga (1:1) yolg'iz SOC antibiotiklarini qabul qilishni davom ettirish yoki tasodifiy blok o'lchamiga ega bo'lgan randomizatsiya jadvalidan foydalangan holda SOC va 7 kunlik fosfomitsin (SOC-F) olish tayinlandi (qo'shimcha S1-rasm onlayn). Ketma-ket yashiringan. raqamlangan shaffof bo'lmagan muhrlangan konvertlar.
JSST va Keniya pediatriya koʻrsatmalariga koʻra, SOClar birinchi qator antibiotiklari sifatida ampitsillin yoki kloksatsillin (agar stafilokokk infektsiyasiga shubha boʻlsa) va gentamitsinni yoki ikkinchi qator antibiotiklar sifatida uchinchi avlod sefalosporinlarini (masalan, seftriakson) oʻz ichiga oladi.3 29 Ishtirokchilar SOCga randomizatsiyalangan. -F, shuningdek, kamida 48 soat davomida vena ichiga fosfomitsinni qabul qildi, agar etarli ozuqa toqat qilingan bo'lsa, og'iz orqali qabul qilingan preparatning etarli darajada so'rilishini taxmin qilish uchun og'iz orqali yuborishga o'tdi. Vena ichiga yuborish uchun mg/ml fosfomitsin natriy eritmasi (Infectopharm, Germaniya) va Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomitsin kaltsiy suspenziyasi og'iz orqali yuborish uchun (Laboratorios ERN, Ispaniya) kuniga ikki marta 100 mg/kg/doza bilan yuboriladi.
Ishtirokchilar 28 kun davomida kuzatildi. Barcha ishtirokchilar AE monitoringini tartibga solish uchun bir xil yuqori darajada bog'liq bo'limda parvarish qilindi. Qabul qilishda to'liq qon ro'yxati va biokimyo (shu jumladan natriy) 2 va 7 kunlarda o'tkazildi va agar klinik ko'rsatma bo'lsa, takrorlandi. AEs. MedDRA V.22.0 bo'yicha kodlangan. Jiddiylik DAIDS V.2.1 bo'yicha tasniflangan. AElar klinik bartaraf etilgunga qadar kuzatilgan yoki davolanish vaqtida surunkali va barqaror deb topilgan. ushbu populyatsiyada, shu jumladan tug'ilish paytida mumkin bo'lgan yomonlashuv (onlayn 1-qo'shimcha fayldagi protokol).
Birinchi IV va birinchi og'iz fosfomitsindan so'ng, SOC-F ga tayinlangan bemorlar bitta erta (5, 30 yoki 60 daqiqa) va bitta kech (2, 4 yoki 8 soat) PK namunasiga randomize qilindi. Tizimsiz beshinchi namuna yig'ildi. 7-kuni hali ham kasalxonaga yotqizilgan ishtirokchilar uchun.Opportunistik miya omurilik suyuqligi (BOS) namunalari klinik ko'rsatilgan lomber ponksiyondan (LP) yig'ildi. Namunalarni qayta ishlash va fosfomitsin o'lchovlari Qo'shimcha 2-faylda onlayn tasvirlangan.
Biz 2015 va 2016 yillar oralig'ida qabul ma'lumotlarini ko'rib chiqdik va vazni >1500 g bo'lgan 1785 yangi tug'ilgan chaqaloqning o'rtacha natriy miqdori 139 mmol/L (SD 7,6, diapazon 106-198) ekanligini hisobladik. Sarum natriy miqdori >150 mmol/L bo'lgan 132 ta yangi tug'ilgan chaqaloq bundan mustasno. istisno qilish mezonlari bo'yicha), qolgan 1653 ta yangi tug'ilgan chaqaloqning o'rtacha natriy miqdori 137 mmol/L (SD 5.2) bo'lgan. Keyin 2-kuni plazma natriyidagi 5 mmol/L farq bo'lishi mumkinligini ta'minlash uchun har bir guruh uchun 45 namuna miqdori hisoblab chiqilgan. natriyning mahalliy taqsimoti ma'lumotlariga asoslanib, >85% quvvat bilan aniqlanadi.
PK uchun 45 namuna kattaligi klirens, tarqalish hajmi va bioavailability uchun PK parametrlarini baholash uchun >85% quvvat beradi, 95% CI ≥20% aniqlikdagi simulyatsiyalar yordamida baholanadi. Shu maqsadda kattalar uchun joylashish modeli mavjud. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarning yoshi va hajmini o'lchash, birinchi darajali so'rilish va taxminiy bioavailability qo'shilgan holda ishlatilgan.31 Yo'qolgan namunalarga ruxsat berish uchun biz har bir guruhga 60 ta yangi tug'ilgan chaqaloqni jalb qilishni maqsad qildik.
Asosiy parametrlardagi farqlar ch2 testi, Student's t-testi yoki Wilcoxon's rank-sum testi yordamida sinovdan o'tkazildi. 2-kun va 7-kun natriy, kaliy, kreatinin va alanin aminotransferazalardagi farqlar boshlang'ich qiymatlarga moslashtirilgan kovarians tahlili yordamida sinovdan o'tkazildi. AE, jiddiy nojo'ya hodisalar (SAE) va salbiy dori reaktsiyalari uchun biz STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, AQSh) dan foydalandik.
PK parametrlarining modelga asoslangan baholari NONMEM V.7.4.32 da o'zaro ta'sirlar bilan birinchi darajali shartli baholardan foydalangan holda amalga oshirildi, PK modelini ishlab chiqish va simulyatsiyalarning to'liq tafsilotlari boshqa joyda keltirilgan.32
Joyda monitoring DNDi/GARDP tomonidan amalga oshirildi va nazorat mustaqil ma'lumotlar xavfsizligi va monitoring qo'mitasi tomonidan ta'minlandi.
2018-yil 19-martdan 2019-yil 6-fevralgacha 120 nafar yangi tug‘ilgan chaqaloq (61 ta SOC-F, 59 SOC) ro‘yxatga olindi (1-rasm), ulardan 42 tasi (35%) protokolni qayta ko‘rib chiqishdan oldin ro‘yxatga olingan.Guruh.O'rtacha (IQR) yoshi, vazni va GA mos ravishda 1 kun (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) va 39 hafta (38-40) edi. Asosiy xususiyatlar va laboratoriya parametrlari 1-jadvalda keltirilgan va Onlayn qo'shimcha jadval S1.
Ikki yangi tug'ilgan chaqaloqda bakteriemiya aniqlandi (Onlayn qo'shimcha S2 jadvali). LP olgan 55 yangi tug'ilgan chaqaloqning 2 tasida laboratoriya tomonidan tasdiqlangan meningit (Streptococcus agalactiae bakteriemiyasi, CSF leykotsitlari ≥20 hujayra/mkl (SOC-F); Streptococcus cebrogens suyuqlik testi ijobiy) bo'lgan. va CSF leykotsitlari ≥ 20 hujayra/µL (SOC)).
Bitta SOC-F yangi tug'ilgan chaqaloq noto'g'ri faqat SOC antimikrobiyallarini qabul qildi va PK tahlilidan chiqarildi. Ikki SOC-F va bitta SOC Neonatal roziligini qaytarib oldi, shu jumladan olib tashlashdan oldingi ma'lumotlar. Ikki SOC ishtirokchisidan tashqari barcha (kloksatsillin plyus gentamitsin (n=1)) ) va seftriakson (n=1)) qabul paytida ampitsillin plyus gentamitsinni qabul qildi. Onlayn qoʻshimcha jadval S3da qabul paytida yoki davolanishni oʻzgartirgandan keyin ampitsillin va gentamitsindan boshqa antibiotiklarni qabul qilgan ishtirokchilarda qoʻllanilgan antibiotik birikmalari koʻrsatilgan. Oʻnta SOC-F ishtirokchisi konvertatsiya qilingan. Klinik yomonlashuv yoki meningit tufayli ikkinchi darajali terapiyaga, ulardan besh nafari to'rtinchi PK namunasidan oldin bo'lgan (qo'shimcha S3 onlayn jadvali). Umuman olganda, 60 ishtirokchi kamida bitta vena ichiga fosfomitsin dozasini oldi va 58 nafari kamida bitta og'iz dozasini oldi.
Oltita (to'rtta SOC-F, ikkita SOC) ishtirokchisi kasalxonada vafot etdi (1-rasm). Bitta SOC ishtirokchisi bo'shatilgandan 3 kun o'tgach vafot etdi (22-kun). Bir SOC-F ishtirokchisi kuzatuvni o'tkazib yubordi va keyinroq o'sha kuni vafot etgani aniqlandi. 106 (ta'limdan tashqari kuzatuv);ma'lumotlar 28-kunigacha kiritilgan. Uchta SOC-F chaqaloq kuzatuv uchun yo'qolgan. SOC-F va SOC uchun kuzatilgan jami chaqaloqlar/kunlar mos ravishda 1560 va 1565 ni tashkil etdi, ulardan 422 va 314 kasalxonaga yotqizilgan.
2-kuni, SOC-F ishtirokchilari uchun o'rtacha (SD) plazma natriy qiymati SOC ishtirokchilari uchun 136 mmol/L (3,7) ga nisbatan 137 mmol/L (4,6) ni tashkil etdi;o'rtacha farq +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 dan +2,4 gacha).o'rtacha farq -2,9 mmol / L (95% CI -7,5 dan +1,8 gacha) (2-jadval).
2-kuni, SOC-F dagi o'rtacha (SD) kaliy kontsentratsiyasi SOC-F chaqaloqlariga qaraganda bir oz pastroq edi: 3,5 mmol/L (0,7) va 3,9 mmol/L (0,7), farq -0,4 mmol/L (95% CI). -0,7 dan -0,1 gacha). Ikki guruh o'rtasida boshqa laboratoriya ko'rsatkichlari farqlanishi haqida hech qanday dalil yo'q (2-jadval).
Biz 25 SOC-F ishtirokchisida 35 AE va 34 SOC ishtirokchisida 50 AE kuzatdik;2,2 hodisa / 100 chaqaloq kuni va 3,2 hodisa / 100 chaqaloq kuni, mos ravishda: IRR 0,7 (95% CI 0,4 dan 1,1 gacha), IRD -0,9 hodisalar / 100 chaqaloq kuni (95% CI -2,1 dan +0,2 gacha, p = 0,11).
11 SOC-F ishtirokchisida 12 ta SAE va 12 SOC ishtirokchisida 14 ta SAE (SOC 0,8 hodisa/100 chaqaloq kuniga nisbatan 1,0 hodisa/100 chaqaloq kuni; IRR 0,8 (95% CI 0,4 dan 1,8 gacha) , IRD -0,2 f) kun (95% CI -0,9 dan +0,5, p=0,59).Gipoglikemiya eng keng tarqalgan AE (5 SOC-F va 6 SOC); Har bir guruhdagi 4 tadan 3 tasida 3 ta SOC-F va 4 SOC ishtirokchisi o'rtacha yoki og'ir edi. trombotsitopeniya va 28-kuni trombotsitlarni quyishsiz yaxshi ahvolda edi. 13 SOC-F va 13 SOC ishtirokchisi AE “kutilgan” deb tasniflangan (qo‘shimcha S5 onlayn jadvali). 3 SOC ishtirokchisi qayta qabul qilindi (pnevmoniya (n=2) va isitma kasalligi). kelib chiqishi noma'lum (n=1)) Hammasi tiriklayin uyga chiqarildi.Bir SOC-F ishtirokchisida engil perineal toshmalar va boshqa SOC-F ishtirokchisi bo'shatilgandan keyin 13 kun o'tgach o'rtacha diareya bor edi; ikkalasi ham oqibatlarsiz o'tdi.O'lim holatlari hisobga olinmagandan so'ng, ellik AE hal qilindi va 27 ta o'zgarishsiz yoki oqibatlarsiz hal qilindi (onlayn qo'shimcha jadval S6). O'rganilayotgan dori bilan bog'liq hech qanday AE yo'q..
60 ishtirokchidan kamida bitta tomir ichiga PK namunasi yig'ildi. Ellik besh ishtirokchi to'liq to'rtta namuna to'plamini taqdim etdi va 5 ishtirokchi qisman namunalarni taqdim etdi. Olti ishtirokchi 7-kuni to'plangan namunalar oldi. Jami 238 ta plazma namunasi (IV va 119 ta plazma namunasi) 119 ta og'iz fosfomitsin uchun) va 15 ta CSF namunalari tahlil qilindi. Hech qanday namunada fosfomitsin miqdori miqdoriy chegaradan past bo'lmagan.32
Populyatsiya PK modelini ishlab chiqish va simulyatsiya natijalari boshqa joyda batafsil tavsiflangan.32 Qisqacha aytganda, qo'shimcha CSF bo'limiga ega bo'lgan ikki bo'linmali PK joylashuvi modeli ma'lumotlarga yaxshi mos kelishini ta'minladi, klirens va hajm normal ishtirokchilar uchun (tana og'irligi ( VT) 2805 g, tug'ruqdan keyingi yosh (PNA) 1 kun, hayzdan keyingi yosh (PMA) 40 hafta) mos ravishda 0,14 L/soat (0,05 L/soat/kg) va 1,07 L (0,38 L/kg) ni tashkil etdi. Belgilangandan tashqari allometrik o'sish va buyrak funktsiyasi asosida kutilayotgan PMA etukligi31, PNA tug'ruqdan keyingi birinchi hafta davomida klirensining ortishi bilan bog'liq. Modelga asoslangan og'iz orqali bioavailability bahosi 0,48 (95% CI 0,35 dan 0,78 gacha) va miya omurilik suyuqligi / plazma nisbati 0,32 ni tashkil etdi. (95% CI 0,27 dan 0,41 gacha).
Onlayn qoʻshimcha S2-rasmda simulyatsiya qilingan muvozanat plazma kontsentratsiyasi-vaqt profillari tasvirlangan. 2 va 3-rasmlarda oʻrganilayotgan populyatsiya (tana ogʻirligi >1500 g) uchun maqsadli erishish ehtimoli (PTA) AUC koʻrsatilgan: bakteriostaz uchun MIC chegaralari, 1-log. kichikroq yangi tug'ilgan chaqaloqlarning MIC chegaralaridan foydalangan holda o'ldirish va qarshilikni inhibe qilish.Hayotning birinchi haftasida klirensning tez o'sishini hisobga olgan holda, simulyatsiyalar PNA tomonidan yanada tabaqalashtirildi (qo'shimcha jadval S7 onlayn).
Vena ichiga fosfomitsin yuborish bilan erishilgan ehtimollik maqsadlari.Neonatal subpopulyatsiyalar. 1-guruh: WT >1,5 kg +PNA ≤7 kun (n=4391), 2-guruh: WT >1,5 kg +PNA >7 kun (n=2798), 3-guruh: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 kun (n=1534), 4-guruh: VT ≤1,5 kg + PNA >7 kun (n=1277). 1 va 2-guruhlar bizning kiritish mezonlariga javob beradigan bemorlarga o'xshash bemorlarni ifodaladi. 3-guruhlar va 4 populyatsiyamizdagi o'rganilmagan erta tug'ilgan chaqaloqlar uchun ekstrapolyatsiyani ifodalaydi. Bu asl raqam ZK tomonidan ushbu qo'lyozma uchun yaratilgan. BID, kuniga ikki marta;IV, tomir ichiga yuborish;MIC, minimal inhibitiv kontsentratsiya;PNA, tug'ruqdan keyingi yosh;WT, vazn.
Og'iz orqali fosfomitsin dozalari bilan erishilgan ehtimoliy maqsadga erishildi. Neonatal subpopulyatsiyalar. 1-guruh: WT >1,5 kg +PNA ≤7 kun (n=4391), 2-guruh: VT >1,5 kg +PNA >7 kun (n=2798), 3-guruh: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 kun (n=1534), 4-guruh: WT ≤1,5 kg + PNA >7 kun (n=1277). 1 va 2-guruhlar bizning kiritish mezonlariga javob beradigan bemorlarga o'xshash bemorlarni ifodaladi. 3-guruhlar va 4 bizning aholimizda o'rganilmagan tashqi ma'lumotlardan foydalangan holda erta tug'ilgan chaqaloqlarning ekstrapolyatsiyasini ifodalaydi. Bu asl raqam ZK tomonidan ushbu qo'lyozma uchun yaratilgan. BID, kuniga ikki marta;MIC, minimal inhibitiv kontsentratsiya;PNA, tug'ruqdan keyingi yosh;PO, og'zaki;WT, vazn.
MIC > 0,5 mg/L bo'lgan organizmlar uchun hech qanday soxta dozalash rejimlari bilan qarshilikni bostirishga izchil erishilmadi (2 va 3-rasm). Kuniga ikki marta 100 mg/kg iv uchun bakteriostazga MIK 32 mg/l erishildi. Barcha to'rtta soxta qatlamda 100% PTA (2-rasm). 1-log o'ldirishga kelsak, PNA ≤7 kun bo'lgan 1 va 3-guruhlar uchun PTA kuniga ikki marta 100 mg / kg iv bilan 0,84 va 0,96 ni tashkil etdi va MIC 32 ni tashkil etdi. mg/l, lekin guruhda PTA pastroq edi, 2 va 4 PNA > 7 kun uchun mos ravishda 0,19 va 0,60. Vena ichiga kuniga ikki marta 150 va 200 mg/kg da, 1-log o'ldirish PTA 2-guruh uchun 0,64 va 0,90 edi. va 4-guruh uchun mos ravishda 0,91 va 0,98.
2 va 4-guruhlar uchun kuniga ikki marta og'iz orqali 100 mg / kg dozada PTA ko'rsatkichlari mos ravishda 0,85 va 0,96 ni tashkil etdi (3-rasm), 1-4 guruhlar uchun PTA qiymatlari 0,15, 0,004, 0,41 va 0,05 ni tashkil etdi. mos ravishda 32 mg/l.MIC ostida 1-logni o'ldiring.
Biz fosfomitsinni kuniga ikki marta 100 mg/kg/dozada plazmada natriy kontsentratsiyasining buzilishi (vena ichiga yuborish) yoki osmotik diareya (og'iz orqali) bo'lmagan chaqaloqlarda SOC bilan solishtirganda taqdim etdik. 2-kundagi ikkita davolash guruhi yetarli quvvatga ega edi. Garchi bizning namuna hajmimiz boshqa xavfsizlik hodisalarida guruhlar orasidagi farqni aniqlash uchun juda kichik bo'lsa-da, barcha yangi tug'ilgan chaqaloqlar diqqat bilan kuzatildi va xabar qilingan hodisalar fosfomitsinni bu holatda qo'llash mumkinligini tasdiqlovchi dalillarni taqdim etishga yordam beradi. sepsisga muqobil empirik davolash bilan sezgir populyatsiya. Biroq, bu natijalarni kattaroq va og'irroq kogortalarda tasdiqlash muhim bo'ladi.
Biz ≤28 kunlik yangi tug'ilgan chaqaloqlarni jalb qilishni maqsad qildik va erta boshlangan sepsisni tanlab o'z ichiga olmadik. Biroq, yangi tug'ilgan chaqaloqlarning 86 foizi hayotning birinchi haftasida kasalxonaga yotqizilgan, bu esa shunga o'xshash LMIClarda qayd etilgan erta neonatal morbiditenin yuqori yukini tasdiqlaydi.33 -36 Ampirik mikroblarga qarshi preparatlarga erta va kech boshlangan sepsisni (jumladan, ESBL E. coli va Klebsiella pneumoniae kuzatilgan) keltirib chiqaradigan patogenlar,37-39 akusherlikda olinishi mumkin. chunki birinchi darajali terapiya natijalarni yaxshilashi va karbapenemdan foydalanishdan qochishi mumkin.
Ko'pgina mikroblarga qarshi vositalarda bo'lgani kabi, 40 PNA fosfomitsin klirensini tavsiflovchi asosiy kovariatdir. Bu ta'sir GA va tana vaznidan farqli bo'lib, tug'ilgandan keyin glomerulyar filtratsiyaning tez pishib etishini anglatadi. Mahalliy ravishda, invaziv Enterobakteriyalarning 90% fosfomitsin MIK ≤3 µg ga ega. /mL15 va bakteritsid faolligi 7 kundan ortiq yangi tug'ilgan chaqaloqlarda tomir ichiga >100 mg/kg/dozani talab qilishi mumkin (2-rasm). 32 mkg/ml maqsad uchun, agar PNA >7 kun bo'lsa, kuniga ikki marta 150 mg/kg tavsiya etiladi. Vena ichiga yuborish terapiyasi. Stabillashgandan so'ng, agar og'iz orqali fosfomitsinga o'tish zarur bo'lsa, dozani neonatal WT, PMA, PNA va ehtimoliy patogen MIK asosida tanlash mumkin, ammo bu erda xabar qilingan bioavailability hisobga olinishi kerak. Qo'shimcha baholash uchun tadqiqotlar zarur. PK modelimiz tomonidan tavsiya etilgan ushbu yuqori dozaning xavfsizligi va samaradorligi.
Yuborilgan vaqt: 2022-yil 16-mart