Yangi bezgakka qarshi dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqishda yangi yutuqlar

Javascript hozirda brauzeringizda oʻchirib qoʻyilgan. Javascript oʻchirilgan boʻlsa, ushbu veb-saytning baʼzi funksiyalari ishlamaydi.
O'zingizning maxsus ma'lumotlaringiz va o'ziga xos dori-darmonlaringiz bilan ro'yxatdan o'ting va biz siz taqdim etgan ma'lumotni keng ma'lumotlar bazasidagi maqolalar bilan moslashtiramiz va sizga PDF nusxasini darhol elektron pochta orqali yuboramiz.
Tafere Mulaw Belete, Gondar Universiteti, Tibbiyot va sog'liqni saqlash fanlari fakulteti, Farmakologiya bo'limi, Gondar, Efiopiya Muloqot: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Annotatsiya: Bezgak har yili jiddiy o'lim va o'limga olib keladigan asosiy global sog'liq muammosidir. .Bezgakni nazorat qilishda jiddiy to'siq bo'luvchi chidamli parazit shtammlarining paydo bo'lishi bilan davolash imkoniyatlari kam va katta qiyinchilik tug'diradi. Aholi salomatligi uchun potentsial favqulodda vaziyatlarning oldini olish uchun bir dozali terapiya, keng terapevtik salohiyatga ega yangi bezgakka qarshi dorilar va yangi ta'sir mexanizmlari. zudlik bilan zarur. Antimalarial dorilarni ishlab chiqish mavjud dori-darmonlarni modifikatsiya qilishdan tortib, yangi maqsadlarga yo'naltirilgan yangi dori vositalarini loyihalashgacha bo'lgan turli yondashuvlarga amal qilishi mumkin. Parazit biologiyasidagi zamonaviy yutuqlar va turli genomik texnologiyalarning mavjudligi yangi maqsadlarning keng doirasini ta'minlaydi. yangi terapevtiklarni rivojlantirish uchun.Bir nechta istiqbolli targSo'nggi yillarda giyohvand moddalarga aralashish uchun ets aniqlandi.Shuning uchun ushbu sharh bezgakka qarshi yangi dori vositalarini kashf qilish va ishlab chiqish bo'yicha eng so'nggi ilmiy va texnologik yutuqlarga qaratilgan. Hozirgacha o'rganilgan eng qiziqarli antimalarial maqsadli oqsillar orasida proteazlar, protein kinazalar, plazmodiy shakar mavjud. transporter inhibitörleri, aquaporin 3 inhibitörleri, xolin transport inhibitörleri, dihidrorotat dehidrogenaz inhibitörleri, pentadien biosintez inhibitori, farneziltransferaza inhibitori va lipidlar almashinuvi va DNK replikatsiyasida ishtirok etuvchi fermentlar. Bu sharh bezgakka qarshi dori rivojlanishi uchun yangi molekulyar maqsadlar va ularning dori qarshilik inhibitorlari.Asosiy so'zlar. , yangi maqsadlar, antimalarial dorilar, ta'sir qilish tartibi, bezgak paraziti
Bezgak, ayniqsa Afrikaning Sahroi Kabirdan janubi-g'arbiy qismida, Osiyo va Janubiy Amerikaning ba'zi qismlarida halokatli parazitar yuqumli kasallikdir. Bir qancha sa'y-harakatlarga qaramay, bugungi kunda u asosan homilador ayollar va bolalarning kasallanishi va o'limining asosiy sabablaridan biri hisoblanadi.Jahon sog'liqni saqlash ma'lumotlariga ko'ra. Tashkilot (JSST) 2018 yilgi hisobotiga ko'ra, dunyo bo'ylab bezgak bilan kasallanganlar soni 228 million va 405 000 kishi o'lgan. Dunyo aholisining deyarli yarmi bezgak bilan kasallanish xavfi ostida, ularning aksariyati (93%) va o'limlar (94%) Afrikada. Har yili 125 million homilador ayol bezgak bilan kasallanish xavfi ostida bo'lib, 5 yoshgacha bo'lgan 272 000 bola bezgakdan vafot etadi.1 Bezgak ham qashshoqlikning sababi va iqtisodiy rivojlanishga asosiy to'siqdir, asosan Afrikada.2 Beshta aniqlangan turdagi bezgak turlari Odamlarda bezgakni qo'zg'atuvchi plazmodiylar P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria va P. falciparum. Ulardan Plasmodium falciparum Plazmodiumning eng halokatli va keng tarqalgan turi hisoblanadi.3
Samarali vaktsina mavjud bo'lmaganda, bezgakka qarshi dori vositalarini terapevtik qo'llash bezgak kasalligini boshqarish va oldini olishning yagona usuli bo'lib qolmoqda.Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'pchilik antimalarial dorilarning samaradorligi dori-darmonlarga chidamli Plasmodium spp.4 Doriga chidamlilikdagi favqulodda vaziyatlarda buzilgan. Mavjud tasdiqlangan maqsadlarga qarshi yangi bezgakka qarshi dori vositalarini ishlab chiqishni kuchaytirish va yuqishning gametofitik bosqichi eritrotsitlar ichida, ayniqsa chidamli parazit turlarida aseksual proliferatsiyaga ham ta'sir qilishi mumkinligi haqida xabar berilgan.6 Bir nechta fermentlar, ionlar. kanallar, tashuvchilar, o'zaro ta'sir qiluvchi molekulalar Qizil qon hujayralari (RBC) invaziyasi va parazitlarning oksidlovchi stressi, lipidlar almashinuvi va gemoglobin degradatsiyasi uchun mas'ul bo'lgan molekulalar tez mutatsiyaga uchragan bezgakka qarshi yangi antimalarial dorilarni ishlab chiqish uchun kalit hisoblanadi. Protozoa uchun yangi maqsadlarni va'da qilmoqda.
Yangi antimalarial dorilarning salohiyati bir nechta talablar bilan baholanadi: yangi ta'sir qilish tartibi, hozirgi antimalarial dorilarga o'zaro qarshilik yo'qligi, bir martalik davolash, aseksual qon bosqichiga va transmissiya uchun mas'ul gametositlarga qarshi samaradorlik. bezgakka qarshi dorilar infektsiyani oldini olishda (kimyoprotektorlar) va jigarni P. vivax gipnozlaridan (residivga qarshi vositalar) tozalashda samarali bo'lishi kerak.
An'anaviy dori kashfiyoti bezgakka qarshi kurashish uchun yangi antimalarial preparatni aniqlashning bir qator yondashuvlaridan kelib chiqadi. Bular joriy dori rejimlari va formulalarini optimallashtirish, mavjud bezgakka qarshi dori vositalarini o'zgartirish, tabiiy mahsulotlarni skrining qilish, qarshilikni qaytaruvchi vositalarni izolyatsiya qilish, kombinatsiyalangan kimyoterapiya usullaridan foydalanish va dori vositalarini ishlab chiqishdir. boshqa maqsadlarda foydalanish uchun.8,9
Yangi antimalarial dorilarni aniqlash uchun ishlatiladigan an'anaviy dori-darmonlarni aniqlash usullariga qo'shimcha ravishda, Plazmodium hujayrasi biologiyasi va genomi haqidagi bilimlar dorilarga chidamlilik mexanizmlarini ochish uchun kuchli vosita ekanligi ko'rsatildi va yuqori antimalarial va antimalarial faollikka ega dori-darmonlarni loyihalash potentsialiga ega.Yangi dorilar uchun katta potentsial. Bezgakning tarqalishini to'xtatish potentsialiga bir marta va umuman qarshi kurashish.10 Plasmodium falciparumning genetik skriningi qonning aseksual o'sishi uchun muhim bo'lgan 2680 genni aniqladi va shu bilan yangi dorilarni ishlab chiqish uchun muhim bo'lgan asosiy hujayra jarayonlarini aniqladi.10,11 Yangi. dorilar: (i) dorilarga chidamliligini bartaraf etishi, (ii) tez ta'sir qilishi, (iii) ayniqsa bolalar va homilador ayollarda xavfsiz bo'lishi va (iv) bezgakni bir dozada davolashi kerak. Bu barcha xususiyatlar. Ushbu sharhning maqsadi bir nechta kompaniyalar tomonidan o'rganilayotgan bezgak parazitlarini davolashning yangi maqsadlari haqida fikr berishdir, shunda o'quvchilar oldingi ishlardan xabardor bo'lishlari mumkin.
Hozirgi vaqtda bezgakka qarshi dorilarning aksariyati simptomatik kasallikni keltirib chiqaradigan bezgak infektsiyasining aseksual bosqichiga qaratilgan. Eritrositdan oldingi (jigar) bosqichi yoqimsiz bo'lib qolmoqda, chunki klinik belgilar paydo bo'lmaydi. Antimalarial dorilar sezilarli faza selektivligini namoyish etadi (1-rasmga qarang). Bezgakni davolashga asoslangan. 1940-yillardan buyon ishlab chiqilgan tabiiy mahsulotlar, yarim sintetik va sintetik birikmalar.13 Mavjud bezgakka qarshi preparatlar uchta keng toifaga bo'linadi: xinolin hosilalari, antifolatlar va artemisinin hosilalari.Bezgak parazitlarining barcha turlarini yo'q qila oladigan yagona dori hali topilmagan yoki ishlab chiqarilmagan. Shu sababli, bezgak infektsiyasiga qarshi samarali bo'lishi uchun dorilar kombinatsiyasi ko'pincha bir vaqtning o'zida qo'llaniladi. Xinolin bezgakni davolash uchun eng keng tarqalgan antimalarial dori hisoblanadi. Sinxon daraxti po'stlog'idan ajratilgan alkaloid - quinin, bezgakka qarshi birinchi dori edi. 17-asrda kasallikni davolash uchun. 1800-yillarning oʻrtalaridan 1940-yillargacha, quito'qqizta bezgak uchun standart davolash usuli edi.14 Toksiklikdan tashqari, P. falciparumning dori-darmonlarga chidamli shtammlarining paydo bo'lishi xinindan terapevtik foydalanishni cheklab qo'ydi. Biroq, xinin hali ham og'ir bezgakni davolash uchun ishlatiladi, ko'pincha bezgak bilan birgalikda. davolash vaqtini qisqartirish va nojo'ya ta'sirlarni kamaytirish uchun ikkinchi dori.15,16
1-rasm Plazmodiumning odamlarda hayot aylanishi. Har xil turdagi bezgakka qarshi dorilar ta'sir qiladigan parazitlarning bosqichlari va shakllari.
1925 yilda nemis tadqiqotchilari metilen ko'kini o'zgartirish orqali birinchi sintetik bezgakka qarshi dori - pamaquinni kashf etdilar. Pamaquin cheklangan samaradorlik va toksiklikka ega va uni bezgakni davolash uchun ishlatib bo'lmaydi. Ammo pamaquin bezgakka qarshi yaxshiroq dori-darmonlarni ishlab chiqish uchun qo'rg'oshin birikmalarini beradi. Mepakrin (xinakrin) boshqa. Ikkinchi jahon urushi davrida bezgakni davolash uchun ishlatiladigan metilen ko'k hosilasi.17
Xlorokin Ikkinchi jahon urushi davrida bezgakni davolash uchun ishlab chiqilgan.Xlorokin o'zining samaradorligi, xavfsizligi va arzonligi tufayli bezgakni davolash uchun tanlab olingan dori hisoblanadi.Ammo uni oqilona ishlatmaslik tez orada xlorokinga chidamli P. falciparum turlarining paydo bo'lishiga olib keldi. 18 Primakuin gipnoz natijasida kelib chiqqan qaytalanuvchi Plasmodium vivaxni davolash uchun terapevtik sifatida ishlatiladi. Primakuin Plasmodium falciparumga qarshi kuchli gametsiddir. Primakuin glyukoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) bilan og'rigan bemorlarda gemolitik anemiyani keltirib chiqaradi. -P.Kundalik faoliyat.19
Yangi xinolin hosilalari sintez qilindi, buning natijasida piperakin va amodiakin kabi yangi preparatlar paydo bo'ldi.Xlorokinga chidamlilik paydo bo'lgandan so'ng, xlorokinning fenil o'rnini bosuvchi analogi bo'lgan amodiakin, Plasumparchin 2 ning xlorokinga chidamli shtammlariga qarshi juda yaxshi samaradorlikni ko'rsatdi. 1970-yilda Xitoyda ishlab chiqilgan asosiy bezgakka qarshi dori. Bu P. falciparum, P. vivax, P. bezgak va P. ovalening doriga chidamli shtammlariga qarshi samarali. Pironadrin endi artesunat bilan ACT sifatida mavjud bo'lib, u barchaga qarshi mukammal samaradorlikni ko'rsatdi. bezgak parazitlari.21 Mefloquin 1980-yillarning oʻrtalarida ishlab chiqilgan va hozirda barcha turlar, jumladan, xlorokinga chidamli shtammlar keltirib chiqaradigan bezgakning kimyoviy profilaktikasi uchun tavsiya etiladi.Biroq, uni qoʻllash baʼzi nojoʻya taʼsirlar va dorilarga chidamlilik bilan bogʻliq.22 Xinolindan olingan dorilar birinchi navbatda parazitning qon bosqichida ta'sir qiladi, lekin ba'zi antimalarial dorilar jigar bosqichida ta'sir qiladi.Bu dorilar kompl hosil qilib, inhibe qiladi.parazitning oziq-ovqat vakuolalarida gem bilan ex.Shuning uchun gem polimerizatsiyasi bloklanadi.Natijada gemoglobin parchalanishida ajralib chiqqan gem zaharli darajaga to'planib, parazitni zaharli chiqindilar bilan o'ldiradi.23.
Antifolatlar - nukleotidlar va aminokislotalarning sintezi uchun zarur bo'lgan foliy kislotasi sintezini inhibe qiluvchi bezgakka qarshi preparatlardir.Antifolatlar eritrotsitlar va gepatotsitlardagi shizont bosqichida Plazmodium turlarining yadroviy bo'linishini bloklaydi.Sulfadoksin para-aminobenzoy kislotasiga o'xshash tuzilishga ega. (PABA), foliy kislotasining tarkibiy qismi. Ular nuklein kislota biosintezidagi asosiy ferment bo'lgan dihidrofolat sintazasini inhibe qilish orqali dihidrofolat sintezini inhibe qiladi.
Pirimetamin va proguanil shizont antimalarial dorilar bo'lib, ular Plazmodium turlarining aseksual shakliga ta'sir qiladi.Ushbu dorilar dihidrofolat reduktaza (DHFR) fermentini inhibe qiladi, bu dihidrofolatning tetrahidrofolatga qaytarilishini inhibe qiladi, bu aminokislotalarning biosintezi va yadrosi uchun zarurdir. Proguanil siklik guanidinga metabollangan oldingi doridir. Proguanil bezgakni davolashda qo'llaniladigan birinchi antifolat preparati bo'lgan. Buning sababi shundaki, u qizil qon hujayralarini qon oqimiga kirish vaqtida parazit ularni bosib olishdan oldin ularni yo'q qiladi. Shuningdek, proguanil xavfsiz hisoblanadi. dori.Pirimetamin, asosan, boshqa tez ta'sir qiluvchi dorilar bilan qo'llaniladi.Ammo, dori chidamliligi tufayli uning qo'llanilishi kamaydi.24,25
Atovaquone Plasmodium paraziti mitoxondriyalariga qaratilgan birinchi tasdiqlangan bezgakka qarshi doridir. Atovaquone sitoxrom bc1 kompleksining sitoxrom b qismini blokirovka qilish uchun ubiquinone analogi sifatida harakat qilib, elektron tashishni inhibe qiladi. Proguanil bilan birgalikda atovaquon homilador ayollar uchun xavfsiz va samarali hisoblanadi. va bolalar.Atovaquone xost va chivin parazitining jinsiy bosqichiga qarshi samarali bo'ladi.Shunday qilib, u chivinlardan odamlarga bezgakning o'tishiga to'sqinlik qiladi.Malarone savdo nomi ostida proguanil bilan fiksatsiyalangan kombinatsiya ishlab chiqilgan.24,26
Artemisinin 1972 yilda Artemisia annua dan olingan. Artemisinin va uning hosilalari, jumladan artemeter, dihidroartemisinin, artemeter va artesunat keng spektrli faollikka ega. odamlardan chivinlarga gametositlar soni.27 Artemisinin va uning hosilalari xlorokin va mefloqinga chidamli shtammlarga qarshi samarali. Ular barcha Plasmodium turlariga qarshi xavfsiz, samarali va tez ta'sir qiluvchi qon shizontlaridir. Biroq artemisinin jigar kechikishini tozalamadi. parazit.Ushbu dorilarning yarimparchalanish davri qisqa va bioavailability past bo'lib, dori rezistentligiga olib keladi, bu ularni monoterapiya sifatida samarasiz qiladi.Shuning uchun artemisinin hosilalari boshqa antimalarial dorilar bilan birgalikda tavsiya etiladi.28
Artemisinin bezgakka qarshi ta'siri parazit oziq-ovqat pufakchalarida artemisinin endoperoksid ko'priklarining yorilishi natijasida erkin radikallar hosil bo'lishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin va shu bilan parazit kaltsiy ATPaz va proteazomani inhibe qiladi.29,30 Artemeter monoterapiya sifatida ishlatiladi.Og'iz orqali tez so'rilishi.Bioavailability. oziq-ovqat ishtirokida yuborilganda ikki baravar ko'payadi.Tizimli qon aylanish tizimiga kirgandan so'ng, artemeter ichak va jigarda dihidroartemisininga gidrolizlanadi.
Artesunat tez antimalarial ta'siri, sezilarli dori chidamliligi yo'qligi va suvda eruvchanligi tufayli yarim sintetik hosiladir. Og'ir bezgak uchun birinchi darajali dori sifatida tavsiya etiladi.31
Tetratsiklinlar va makrolidlar falsiparum bezgakda xininga qo'shimcha davolash sifatida ishlatiladigan sekin ta'sir qiluvchi bezgakka qarshi preparatlardir. Doksisiklin yuqori qarshilikka ega bo'lgan hududlarda kimyoprofilaktika uchun ham qo'llaniladi.32 Antimalarial dorilarga chidamliligiga qarshi kurashda qo'llaniladigan hozirgi strategiya dorilar kombinatsiyalaridan terapevtik foydalanishdir.Bu. strategiyasi oʻtmishda qatʼiy birikmalardan foydalangan holda qoʻllanilgan. JSST asoratlanmagan falsiparum bezgak kasalligini davolashning birinchi bosqichi sifatida artemisinin asosidagi kombinatsiyalangan terapiyani (ACT) tavsiya qiladi. Buning sababi shundaki, dorilar kombinatsiyasi dorilarga chidamlilik va nojoʻya taʼsirlarni kamaytiradi.33
ACT tarkibida parazitlarni tezda tozalaydigan kuchli artemisinin komponenti va qoldiq parazitlarni yo'q qiladigan va artemisinin qarshiligini kamaytiradigan uzoq muddatli dori mavjud. JSST tomonidan tavsiya etilgan ACTlar artesunat/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunat/mefloquine, artesunate/pirrolidinemisinin, artesunate/pirrolidinemisinin, piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine va artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine Plasmodium vivaxni yo'q qilish uchun birinchi darajali dori bo'lib qolmoqda.Kinin + tetratsiklin/doksisiklin, ammo jiddiy yon ta'siri bor ta'sir qiladi va bolalar va homilador ayollarda kontrendikedir34.
Mefloqin, atovaquon/proguanil yoki doksisiklin endemik bo'lmagan joylardan endemik hududlarga sayohat qiluvchilar uchun kimyoviy profilaktika rejimlarida tavsiya etiladi.35 Yuqori xavfli guruhlarda davriy profilaktik davolanish tavsiya etiladi, shu jumladan homiladorlik davrida sulfadoksin/pirimetamin va amodiakin/sulfadoksinprevention mavsumi sifatida. .36 Halofantrin kardiotoksikligi tufayli terapevtik foydalanish uchun mos emas. Dapson, mepalilin, amodiakin va sulfanilamidlar nojo'ya ta'sirlari tufayli terapevtik foydalanishdan olib tashlangan.36,37 Ba'zi taniqli bezgakka qarshi dorilar va ularning yon ta'siri Jadvalda keltirilgan. 1.
Hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan antimalarial dorilar Plasmodium turlari va ularning xostlari o'rtasidagi asosiy metabolik yo'llardagi farqlarga asoslanadi. Parazitning asosiy metabolik yo'llari, jumladan gem detoksifikatsiyasi, yog' kislotalari sintezi, nuklein kislotasi sintezi, yog' kislotasi sintezi va oksidlanish stressi, romanlarning ba'zilari. dori dizayni uchun saytlar.38,39 Ko'pchilik bezgakka qarshi dori vositalari bir necha yillardan beri qo'llanilgan bo'lsa-da, hozirda ulardan foydalanish dorilarga chidamliligi tufayli cheklangan.Adabiyotga ko'ra, ma'lum dori maqsadlarini inhibe qiluvchi antimalarial dorilar topilmagan.7,40 In. Bundan farqli o'laroq, bezgakka qarshi dorilarning aksariyati hayvonlarda in vivo yoki in vitro model tadqiqotlarida topilgan.Shuning uchun ko'pchilik bezgakka qarshi dorilarning ta'sir qilish usuli noaniqligicha qolmoqda.Bundan tashqari, bezgakka qarshi ko'pchilik dorilarga qarshilik mexanizmlari noaniq.39
Bezgakni nazorat qilish vektor nazorati, samarali va xavfsiz bezgakka qarshi preparatlar va samarali vaktsinalar kabi muvofiqlashtirilgan strategiyalarni talab qiladi.Bezgakning yuqori o'lim darajasi va kasallanishi, favqulodda vaziyatlar va dorilarga chidamlilikning tarqalishi, eritrotsitlar bo'lmagan va jinsiy bosqichlarga qarshi mavjud antimalarial dorilarning samarasizligini hisobga olgan holda. , bezgakning asosiy metabolik yo'llarini tushunish orqali yangi antimalarial dorilarni aniqlash.Bezgakga qarshi dori-darmonlar juda muhim. parazitlar. Ushbu maqsadga erishish uchun dori tadqiqotlari yangi qo'rg'oshin birikmalarini ajratib olish uchun yangi tasdiqlangan maqsadlarga yo'naltirilishi kerak.39,41
Yangi metabolik maqsadlarni aniqlash zaruratining bir qancha sabablari bor.Birinchidan, atovaquon va artemisinindan olingan preparatlar bundan mustasno, bezgakka qarshi dori vositalarining ko'pchiligi kimyoviy jihatdan xilma-xil emas, bu esa o'zaro qarshilikka olib kelishi mumkin.Ikkinchidan, turli xilligi tufayli. taxminiy kimyoterapevtik maqsadlar, ularning ko'plari hali tasdiqlanmagan. Agar tasdiqlansa, samarali va xavfsiz bo'lgan ba'zi birikmalar paydo bo'lishi mumkin. Yangi dori maqsadlarini aniqlash va yangi maqsadlarga ta'sir qiluvchi yangi birikmalar dizayni bugungi kunda butun dunyo bo'ylab muammolarni hal qilish uchun keng qo'llaniladi. mavjud dorilarga qarshilik paydo bo'lishidan kelib chiqadigan muammolar.40,41 Shuning uchun Plazmodiumning yangi maqsadli oqsilga xos inhibitorlarini o'rganish dori maqsadini aniqlash uchun qo'llanildi.P. falciparum genomi ochilgandan beri, dori uchun bir qancha yangi maqsadlar aniqlandi. aralashuv paydo bo'ldi. Bu potentsial bezgakka qarshi dorilar asosiy metabolitlarning biosintezi, membranalarni tashish va signalizatsiya tizimlari va gemoglobin degradatsiyasi jarayonlariga qaratilgan.40,42
Plazmodiy proteaz hamma joyda tarqalgan katalitik va tartibga soluvchi ferment boʻlib, oddiy parazitlar va ular keltirib chiqaradigan kasalliklarning omon qolishida asosiy rol oʻynaydi. U peptid bogʻlanishlarining gidrolizlanishini katalizlaydi.43 Bezgak kasalligi patogenezida proteazalarning roli hujayra/toʻqimalarga kirib borishini oʻz ichiga oladi. qochish, yallig'lanishning faollashishi, eritrotsitlar invaziyasi, gemoglobin va boshqa oqsillarning parchalanishi, autofagiya va parazitlarning rivojlanishi.44
Bezgak proteazalari (glutamik aspartik kislota, sistein, metall, serin va treonin) istiqbolli terapevtik maqsadlardir, chunki bezgak proteazasi genining buzilishi gemoglobinning parchalanishini va parazitning eritrotsitlar bosqichini inhibe qiladi.rivojlantirish.45
Eritrositlarning parchalanishi va keyinchalik merozoitlarning invaziyasi bezgak proteazlarini talab qiladi. Sintetik peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont sistein proteazini va uning Pf 68.sitetsiteriyasining rivojlanishini inhibe qiladi. proteazalar parazitning qizil qon tanachalariga kirib borishida asosiy rol o‘ynashini ko‘rsatadi.Shuning uchun proteazlar bezgakka qarshi dori ishlab chiqarish uchun istiqbolli maqsad hisoblanadi.46
Plasmodium falciparum oziq-ovqat vakuolalarida bir nechta aspartik proteazlar (plazma proteazlari I, II, III, IV) va sistein proteazlari (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) ajratilgan, ko'rsatilganidek, gemoglobinni parchalash uchun ishlatiladi. 2-rasmda.
Ekilgan P. falciparum parazitlarini proteaz inhibitörleri leypeptin va E-64 bilan inkubatsiya qilish natijasida parchalanmagan globin to'planadi. Leupeptin sistein va ba'zi serin proteazalarini inhibe qiladi, lekin E-64 sistein proteazalarini maxsus inhibe qiladi.47,48 Incubatsiyadan keyin. aspartat proteaza inhibitori pepstatin bilan parazitlarning globin to'planmadi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sistatin ingibitorlari nafaqat globin degradatsiyasini inhibe qiladi, balki gemoglobin parchalanishining dastlabki bosqichlarini ham inhibe qiladi, masalan, gemoglobin denaturatsiyasi, globindan gem ajralib chiqishi va gem ishlab chiqarilishi. .49 Ushbu natijalar dastlabki bosqich uchun sistein proteazalari zarurligini ko'rsatadi. Plasmodium falciparum tomonidan gemoglobinning parchalanishi bosqichlari. E-64 ham, pepstatin ham P. falciparum rivojlanishini sinergik ravishda bloklaydi. Biroq, faqat E-64 globin gidrolizini bloklaydi. 48,49 Ftormetil keton va vinil sulfon kabi bir nechta sistein proteaza inhibitörleri P. falciparum o'sishini va gemoglobin degrasini inhibe qiladi.dation.Bezgakning hayvon modelida ftormetil keton P. vinckei proteaz faolligini inhibe qiladi va sichqon bezgagi infektsiyasini 80% davolaydi.Shuning uchun proteaz inhibitörleri bezgakka qarshi dorilar uchun istiqbolli nomzodlardir.Keyingi ishlar biologik faol falsipain ingibitorlari, shu jumladan xalkonazin va xalkonotifeni aniqladi. parazitlar almashinuvi va rivojlanishini bloklaydigan.50
Serin proteazalar Plasmodium falciparum hayotiy siklida shizont yorilishi va eritrotsitlar reinvaziyasida ishtirok etadi. U bir nechta serin proteaza inhibitörleri tomonidan bloklanishi mumkin va inson fermenti homologi mavjud emasligi sababli eng yaxshi tanlovdir. Streptomyces sp.dan ajratilgan LK3 proteaz inhibitori.bezgak serin proteazasini parchalaydi.51 Maslin kislotasi tabiiy pentatsiklik triterpenoid bo'lib, parazitlarning halqa bosqichidan shizont bosqichigacha yetilishini inhibe qiladi va shu bilan merozoitlarning chiqishini va ularning invaziyasini to'xtatadi. Falsipaning kuchli 2-pirimidin nitril inhibisyonu seriyasi. -2 va falcipain-3,52 statinlari va plazma proteazalarini allofenostatin asosidagi ingibitorlar tomonidan inhibe qilish gemoglobin degradatsiyasini oldini oladi va parazitlarni o'ldiradi. Bir nechta sistein proteaz blokerlari mavjud, jumladan Epoxomitsin, laktasistin, MG132, WEHI-842, WEHI-8916, statchyin, .
Fosfoinositid lipid kinazlar (PIK) ko'payish, omon qolish, savdo va hujayra ichidagi signalizatsiyani tartibga solish uchun lipidlarni fosforillaydigan hamma joyda mavjud fermentlardir. 53 parazitda eng ko'p o'rganilgan PIK sinflari fosfoinositid 3-kinasetidiolaz (PI3K-kinazitoliaza) va PIK 4K-dir. Ushbu fermentlarni inhibe qilish bezgakning oldini olish, davolash va yo'q qilish uchun istalgan faollik profiliga ega antimalarial dorilarni ishlab chiqish uchun potentsial maqsad sifatida aniqlangan.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) va aminopiridinlar PIni maqsad qilgan antimalarial birikmalarning yangi sinfidir. (4)K va xost infektsiyasining har bir bosqichida bir nechta Plazmodium turlarining hujayra ichidagi rivojlanishini inhibe qiladi.Shuning uchun maqsadli (PI3K) va PI(4)K yangi antimalarial dorilarni aniqlash uchun maqsadli dori kashfiyoti asosida yangi yo'llarni ochishi mumkin.KAF156 hozirda II bosqich klinik sinovlarida.55,56 MMV048 P. cynomolgi ga qarshi yaxshi in vivo profilaktik faollikka ega va potentsial as transmissiyani blokirovka qiluvchi dori. MMV048 hozirda Efiopiyada IIa bosqich klinik sinovlaridan o'tmoqda.11
Infektsiyalangan qizil qon hujayralarining tez o'sishi uchun Plasmodium turlari kuchli metabolizmni engillashtirish uchun etarli miqdordagi substratlarni talab qiladi. Shunday qilib, parazitlar metabolitlarni qabul qilish va olib tashlashda xost hujayra tashuvchilardan sezilarli darajada farq qiladigan maxsus tashuvchilarni qo'zg'atish orqali xost eritrotsitlarini tayyorlaydi. tashuvchi oqsillar va kanallar metabolitlar, elektrolitlar va ozuqa moddalarini tashishdagi muhim roli tufayli potentsial nishonlardir.57 Bular plazmodiy sirt anion kanali (PSAC) va parazitar vakuolyar membrana (PVM), oziq moddalar uchun uzluksiz diffuziya yo'lini ta'minlaydi. hujayra ichidagi parazitga.58
PSAC eng istiqbolli maqsad hisoblanadi, chunki u hujayra ichidagi parazitlarda asosiy rollarni egallash uchun turli turdagi ozuqa moddalarida (gipoksantin, sistein, glutamin, glutamat, izolösin, metionin, prolin, tirozin, pantotenik kislota va xolin) mavjud. PSAClarning aniq homologiyasi yo'q. ma’lum xost kanali genlariga.58,59 Floridizin, dantrolen, furosemid va niflunomid kuchli anion tashuvchi blokerlardir. Gliburid, meglitinid va tolbutamid kabi preparatlar xolinning parazit bilan zararlangan qizil qon hujayralariga kirib kelishini inhibe qiladi.60,61
Plasmodium falciparumning qon shakli energiya ishlab chiqarish uchun deyarli butunlay glikolizga tayanadi, energiya saqlamaydi;u glyukozaning doimiy o'zlashtirilishiga tayanadi. Parazit qizil qon hujayralari ichida ko'payish uchun zarur bo'lgan ATP hosil qilish uchun piruvatni laktatga aylantiradi.62 Glyukoza birinchi bo'lib mezbon hujayraning glyukoza tashuvchisi GLUT1 birikmasi orqali parazitlashgan eritrotsitlarga tashiladi. eritrotsitlar membranasi va parazit tomonidan qo'zg'atilgan "yangi o'tkazuvchanlik yo'li".63 Glyukoza Plasmodium falciparum geksoza tashuvchisi (PFHT) orqali parazitlarga tashiladi. PFHT ba'zi bir tipik shakar tashuvchi xususiyatlarga ega. GLUT1 D-glyukoza uchun selektiv, PFHT esa tashiy oladi. D-glyukoza va D-fruktoza. Shunday qilib, GLUT1 va PFHTning substratlar bilan o'zaro ta'siridagi farqlar PFHTni tanlab inhibe qilish yangi antimalarial dorilarni ishlab chiqish uchun istiqbolli yangi maqsad ekanligini ko'rsatadi.64 Uzoq zanjirli O-3-geksoza hosilasi (birikma). 3361) PFHT tomonidan glyukoza va fruktoza so'rilishini inhibe qiladi, lekin u asosiy sutemizuvchilar glyukoza va fruktoza tashuvchilari (GLUT1 va 5) tomonidan geksoza tashishni inhibe qilmaydi. 3-Murakkab.361, shuningdek, PFHT ning P. vivax tomonidan glyukoza so'rilishini inhibe qilgan. Oldingi tadqiqotlarda 3361 birikmasi P. falciparumni madaniyatda o'ldirgan va sichqon modellarida P. berghei ko'payishini kamaytirgan.65
Plazmodiy qon guruhlari o'sishi va rivojlanishi uchun ko'p jihatdan anaerob glikolizga bog'liq.60 Parazit bilan zararlangan qizil qon tanachalari glyukozani infektsiyalanmagan qizil qon hujayralariga qaraganda 100 baravar tezroq so'radi. Parazit glyukozani glikoliz orqali laktatga aylantiradi, u parazitdan laktat orqali chiqariladi: tashqi muhitga H+ simport mexanizmi.66 Laktat eksporti va glyukozani o'zlashtirish energiya talablarini, hujayra ichidagi pH va parazit osmotik barqarorligini ta'minlash uchun juda muhimdir.Laktat:H+ simporter tizimini inhibe qilish yangi dori vositalarini yaratish uchun istiqbolli yangi maqsaddir. MMV007839 va MMV000972 kabi bir qancha birikmalar laktat:H+ tashuvchisini inhibe qilish orqali aseksual qon bosqichidagi P. falciparum parazitlarini o‘ldiradi.67
Boshqa hujayralar kabi qizil qon hujayralari ham ichki Na+ miqdorini past darajada ushlab turadi.Biroq, parazitlar eritrotsitlar membranasining o‘tkazuvchanligini oshiradi va Na+ ning kirib borishini osonlashtiradi, bu esa eritrotsitlar sitoplazmasidagi Na+ kontsentratsiyasining hujayradan tashqari muhit darajasigacha oshishiga olib keladi.Shunday qilib, parazitlar Na+ ionlarini yuqori Na+ muhitida topadilar va Na+ ionlarini plazma membranasidan sitoplazmatik Na+ darajasini past darajada ushlab turishlari kerak bo‘lib, ular hujayra ichidagi joylarda bo‘lishiga qaramay omon qolishlari kerak. 3.68-rasmda ko'rsatilganidek, parazitning asosiy Na+-efflux nasos mexanizmi vazifasini bajaradigan tashuvchi (PfATP4), bu tashuvchini inhibe qiladi. bezgak paraziti. 2-fazada sipagamin, 1-fazada (+)-SJ733 va 2-fazada KAE609 kabi bir qancha birikmalar PfATP4.67,69 ga qaratilgan taʼsir mexanizmiga ega.
Shakl 3. Sipargamin inhibisyonidan keyin infektsiyalangan eritrotsitlar o'limida parazit qo'zg'atadigan PfATP4 va V-tipli H + -ATPazning tavsiya etilgan mexanizmi.
Plazmodium turlari o'zlarining Na + darajasini P-tipli ATPaz tashuvchisi yordamida boshqaradi. Shuningdek, u xuddi shunday yo'l orqali H + ni import qiladi. H + kontsentratsiyasining ortib borishini tartibga solish va hujayra ichidagi pH ni 7,3 ushlab turish uchun bezgak paraziti qo'shimcha V tipidagi ATPaz tashuvchisidan foydalanadi. Expel H+. Yangi dori yaratish istiqbolli maqsaddir. MMV253 mutatsiyani tanlash va butun genom ketma-ketligi orqali V tipidagi H+ ATPazani uning taʼsir mexanizmi sifatida inhibe qiladi.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) sutemizuvchilar hujayralarida suv va glitserin harakatini osonlashtiradigan akvagliserin kanali oqsilidir.AQP3 parazit infektsiyasiga javoban inson gepatotsitlarida induktsiya qilinadi va parazitlarning ko'payishida muhim rol o'ynaydi.AQP3 glitserinning P ga kirishini ta'minlaydi. berghei va parazitning aseksual eritrotsitlar bosqichida replikatsiyasini osonlashtiradi.72 AQP3 ning genetik jihatdan kamayishi P.berghei jigar bosqichida parazit yukini sezilarli darajada bostiradi.Bundan tashqari, AQP3 inhibitori aufen bilan davolash P.berghei ingilizatori parazitemiyasini kamaytiradi. eritrotsitlarda falciparum parasitemia, bu xost oqsillari parazitning turli hayotiy bosqichlarida hal qiluvchi rol o'ynashini ko'rsatadi.73 Eng qizig'i, genetik sichqonlarda AQP3 ning buzilishi o'limga olib kelmaydi, bu esa xost oqsilining potentsial yangi terapevtik nishonga ega ekanligini ko'rsatadi. Bu ish bizning kuchimizni oshiradi. Plasmodium infektsiyasidan ta'sirlangan mezbon jigar jarayonlarini tushunish va bu proning salohiyatini ta'kidlaydikelajakda bezgakka qarshi dori sifatida tssess.71,72
Fosfolipidlar Plasmodium falciparumning eritrotsit ichidagi hayot siklida membranalarning strukturaviy komponentlari sifatida ham, turli fermentlarning faoliyatini tartibga soluvchi tartibga soluvchi molekulalar sifatida ham asosiy rol o‘ynaydi.Ushbu molekulalar qizil qon hujayralari ichida parazitlarning ko‘payishi uchun zarurdir.Eritrotsitlar invaziyasidan so‘ng. fosfolipidlar darajasi oshadi, ulardan fosfatidilxolin ularning hujayra membranasi tarkibiy qismlarida asosiy lipiddir. Parazitlar xolinni prekursor sifatida ishlatib, fosfatidilxolin de novo sintez qiladi. Bu de novo yo'l parazitlarning o'sishi va omon qolishi uchun juda muhimdir. Xolinning parazitlarga o'tkazilishini inhibe qiladi, biokolinni inhibe qiladi. natijada parazitlarning o‘limiga olib keladi.74 II bosqich sinovlaridan o‘tgan Albitiazolium preparati, asosan, xolinning parazitga o‘tkazilishini inhibe qilish orqali ishlaydi. Albitiazolium plazmodiumda 1000 barobargacha to‘planadi va relapssiz parazitlarning o‘sishini inhibe qiladi. sharoitlar.Ta'kidlash joizki, bitta in'ektsiya yuqori p shifoarasitemiya darajalari.75,76
Fosfokolin sitidiltransferaza fosfatidilxolinning de novo biosintezidagi tezlikni cheklovchi bosqichdir.77 Ikkilik ammoniy birikmasi G25 va dikatatsion birikma T3 parazitlarda fosfatidilxolin sintezini inhibe qiladi. bezgakka qarshi dori-darmonlarni topish va ishlab chiqishda birikmalar.78,79
Plazmodium turlarining inson xostlarida tarqalishining asosiy bosqichi parazit DNKsining keng va tez bo'linishi bo'lib, bu pirimidinlar kabi muhim metabolitlarning mavjudligiga bog'liq. Plazmodiumda pirimidin nukleotidlari DNK, fosfolipidlar va sintezida muhim rol o'ynaydi. glikoproteinlar. Nukleotidlar sintezi ikkita asosiy yo'lni kuzatib boradi: qutqarish yo'li va de novo yo'li. Dihidrorotat dehidrogenaza (DHODH) dihidrorotatning orotatga oksidlanishini katalizlovchi muhim ferment bo'lib, de novo pirimidin sintezida tezlikni cheklovchi bosqich, D.HODH, bezgakka qarshi dori ishlab chiqish uchun potentsial istiqbolli maqsadni ifodalaydi.80 Inson hujayralari pirimidinlarni allaqachon hosil bo'lgan pirimidinlarni qutqarish yoki de novo sintez yo'li bilan oladi.Agar de novo biosintetik yo'l inhibe qilinsa, hujayra qutqaruv yo'liga tayanadi va hujayra o'lmaydi. Biroq, parazitlarda de novo pirimidin biosintezining inhibisyonu bu hujayralarning o'limiga olib keladi, chunkibezgak parazitida pirimidinni qutqarish yo'li yo'q, bu parazitni DHODH tomonidan inhibisyonga zaif qiladi.81 DSM190 va DSM265 hozirda 2-bosqich klinik sinovlarida bo'lgan parazit DHODH fermentining selektiv inhibitörleridir. Hozirgi vaqtda 1-bosqichda chidamli shtammlar.KAF156 (Ganaplacide) hozirda fenilflorenol bilan 2b-bosqich klinik sinovida.82
Izoprenoidlar oqsillarni translatsiyadan keyingi lipid modifikatsiyasi va Plasmodium falciparumning aseksual replikatsiyasi uchun talab qilinadi.Izoprenoidlar besh uglerodli izopentil difosfat (IPP) yoki uning izomeri, dimetilallil difosfat (DMAPP) dan ikkita mustaqil yo'ldan sintezlanadi. yo'l va 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP) yo'li. Aksariyat mikroorganizmlarda bu ikki yo'l bir-birini istisno qiladi. Bakteriyalar va Plasmodium falciparum MEP yo'liga to'liq bog'liq, odamlar esa yo'q. Shuning uchun fermentlar MEP yo'li potentsial yangi terapevtik maqsadlar sifatida o'rganilmoqda. Plazmodium falciparum 1-deoksi-ksiluloza-5-fosfat reduktoizomeraz (pfDxr) MEP yo'lidagi tezlikni cheklovchi bosqichni katalizlaydi va bu parazit fermentini yangi antimalarial dorilarni ishlab chiqish uchun istiqbolli nishonga aylantiradi. .83,84 PfDXR inhibitörleri Plasmodium falciparumni inhibe qiladi. Plasmodium falciparum o'sadi va inson hujayralari uchun toksik emas. PfDXR potentsial yangi maqsaddir.Bezgakga qarshi dori ishlab chiqish.83 Fosmidomitsin, MMV019313 va MMV008138 DOXP reduktoizomerazani, odamlarda mavjud bo'lmagan DOXP yo'lining asosiy fermentini inhibe qiladi.
Prenillangan oqsillar turli xil hujayra jarayonlarida muhim rol o'ynaydi, shu jumladan pufakchalar almashinuvi, signal uzatish, DNK replikatsiyasini tartibga solish va hujayra bo'linishi. Ushbu translatsiyadan keyingi modifikatsiya hujayra ichidagi oqsillarni membranalar bilan bog'lashni osonlashtiradi va oqsil-oqsil o'zaro ta'sirini osonlashtiradi. Farneziltransferaza katalizatorlari. 15-uglerodli izoprenoid lipid birligi bo'lgan farnesil guruhini farnezil pirofosfatdan CaaX motivini o'z ichiga olgan oqsillarning C-uchiga o'tkazish. Farneziltransferaza bezgakka qarshi dorilarni ishlab chiqish uchun istiqbolli yangi maqsaddir, chunki uning inhibisyoni parazitni o'ldiradi.86
Ilgari, farneziltransferaza inhibitori BMS-388,891 tetrahidrokinolinning parazitlarga chidamliligi evolyutsiyasi peptid substratini bog'lovchi domen oqsilida mutatsiyalarni ko'rsatdi. BMS-339,941 bilan boshqa tetrahidroqinolinni tanlashda farnezilfilat bog'lovchi poropho mutatsiyasi aniqlandi. .Boshqa bir tadqiqotda P. falciparum ning MMV019066 ga chidamli shtammining farneziltransferaza beta subbirligida mutatsiyalar topilgan. Modellashtirish tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, mutatsiya kichik molekulaning farnesillanish faol joyi bilan asosiy o'zaro ta'sir joyini buzadi, natijada dori chidamliligi paydo bo'ladi. .87
Yangi dori-darmonlarni ishlab chiqishning istiqbolli maqsadlaridan biri P. falciparum ribosomasini, shuningdek, oqsil sintezi uchun mas'ul bo'lgan tarjima mexanizmining boshqa qismlarini blokirovka qilishdir. Plazmodium turlari uchta genomga ega: yadro, mitoxondriya va akroplastlar (qoldiq xloroplastlardan). Barcha genomlar ishlash uchun translatsiya mexanizmini talab qiladi. Protein sintezi ingibitorlari samarali antibiotiklar sifatida sezilarli klinik muvaffaqiyatga ega. Doksisiklin, klindamitsin va azitromitsin bezgakka qarshi terapevtik ta'sirga ega, chunki ular parazit mitoxondriyalari va aplastoplastlardagi ribosomalarni inhibe qilib, bu organellalarni eng interoperativ ko'rsatadi88. P. falciparum ribosomasi prokaryotlar va eukariotlar oʻrtasida evolyutsion oʻrta joyni egallaydi, uni inson ribosomasidan sezilarli darajada ajratib turadi va shu tariqa muhim istiqbolli yangi maqsadni taʼminlaydi. Plazmodium falciparum choʻzilish omili 2 (pfEF2) GTPga bogʻliq boʻlgan translyatsiya qiluvchi ribosomaning tarkibiy qismidir. tartibsizlik bo'ylab ribosomalarningRNKni faollashtiradi va eukariotlarda oqsil sintezi uchun zarurdir. PfEF2 bezgakka qarshi dori ishlab chiqish uchun yangi maqsad sifatida ajratilgan.87,89
Protein sintezini inhibe qilish Xamirturush eukaryotik cho'zilish omili 2ni inhibe qilish orqali qo'ziqorin oqsili sintezini tanlab blokirovka qiluvchi tabiiy mahsulot sordarin kashfiyoti bilan tanishing. Xuddi shunday, M5717 (avvalgi DDD107498), 80S ribosomaning selektiv inhibitori hozirda PfEF2 bosqichida. 1 tadqiqotlari, PfEF2 ning antimalarial dorilar uchun samarali maqsad sifatida potentsialini tasdiqlaydi.88,90
Og'ir bezgakning asosiy xususiyatlari parazit bilan kasallangan eritrotsitlarning sekvestrlanishi, yallig'lanish va mikrotomirlarning bloklanishi hisoblanadi. Plazmodium falciparum geparan sulfatdan foydalanadi, chunki u endoteliy va boshqa qon hujayralariga yopishib, qon oqimini to'sib qo'yadi. Bu g'ayritabiiy hujayralar va patogenni inhibe qiladi. -dorilarning o'zaro ta'siri bloklangan qon oqimini tiklaydi va parazitlarning o'sishiga ta'sir qiladi.91
Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, geparindan tayyorlangan anti-adezyon polisaxarid bo'lgan sevuparin antitrombinni yo'q qiluvchi ta'sirga ega.Sevuparin eritrotsitlarga merozoitlarning kirib borishini inhibe qiladi, infektsiyalangan eritrotsitlarni infektsiyalanmagan va infektsiyalangan eritrotsitlar bilan bog'laydi va qon tomirlarining enduparinlari bilan bog'laydi. Plasmodium falciparum eritrotsit membranasi oqsili 1ning N-terminal hujayradan tashqari geparan sulfat bilan bog'lovchi tuzilishi, Duffy-bog'lanishga o'xshash domen 1a (DBL1a) va infektsiyalangan eritrotsitlarni sekvestrlashda muhim omil hisoblanadi.92,93 Ba'zi 2-jadval xulosalari. turli bosqichlarda klinik sinovlar.