א ראַנדאַמייזד קאַנטראָולד פּראָצעס פון פאָספאָמיסין אין נעאָנאַטאַל סעפּסיס: פאַרמאַקאָקינעטיקס און זיכערקייַט פֿאַרבונדן מיט סאָדיום אָווערלאָאַד

אָביעקטיוו צו אָפּשאַצן פאָספאָמיסין-פֿאַרבונדענע אַדווערס געשעענישן (אַעס) און פאַרמאַקאָקינעטיקס און ענדערונגען אין סאָדיום לעוועלס אין נעאָנאַטע מיט קליניש סעפּסיס.
צווישן מערץ 2018 און פעברואר 2019, 120 נעאָנאַטעס אַלט ≤28 טעג באקומען נאָרמאַל פון זאָרגן (SOC) אַנטיביאַטיקס פֿאַר סעפּסיס: אַמפּיסיללין און גענטאַמיסין.
ינטערווענטיאָן מיר ראַנדאַמלי אַסיינד האַלב פון די פּאַרטיסאַפּאַנץ צו באַקומען נאָך ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין נאכגעגאנגען דורך מויל פאָספאָמיסין אין אַ דאָזע פון ​​100 מג / קג צוויי מאָל טעגלעך פֿאַר 7 טעג (SOC-F) און נאכגעגאנגען אַרויף פֿאַר 28 טעג.
רעזולטאַטן 61 און 59 בייביז אַלט 0-23 טעג זענען אַסיינד צו SOC-F און SOC, ריספּעקטיוולי. עס איז קיין זאָגן אַז פאָספאָמיסין האט אַ ווירקונג אויף סערוםסאָדיוםבעשאַס די 1560 און 1565 בייביז-טאָג אָבסערוואַציע פּיריאַדז, מיר באמערקט 50 אַעס אין 25 SOC-F פּאַרטיסאַפּאַנץ און 34 SOC פּאַרטיסאַפּאַנץ, ריספּעקטיוולי (2.2 ווס 3.2 events / 100 קליינע קינדער טעג; קורס חילוק -0.95 events / 100 קליינע קינדער ) טאָג (95% סי -2.1 צו 0.20)). פיר סאָק-ף און דריי סאָק פּאַרטיסאַפּאַנץ געשטארבן. פֿון 238 פאַרמאַקאָקינעטיק סאַמפּאַלז, מאָדעלינג ינדיקייץ אַז רובֿ קינדער דאַרפן אַ דאָזע פון ​​​​150 מג / קג ינטראַווינאַסלי צוויי מאָל טעגלעך צו דערגרייכן פאַרמאַקאָדינאַמיק צילן, און פֿאַר נעאָנאַטע <7 טעג אַלט אָדער ווייינג <1500 ג טעגלעך, די דאָזע איז רידוסט צו 100 מג / קג צוויי מאָל.

קאַנקלוזשאַנז און שייכות פאָספאָמיסין האט פּאָטענציעל ווי אַ אַפאָרדאַבאַל באַהאַנדלונג אָפּציע פֿאַר נעאָנאַטאַל סעפּסיס מיט אַ פּשוט דאָוסינג רעזשים. די זיכערקייַט דאַרף צו זיין ווייַטער געלערנט אין אַ גרעסערע קאָהאָרט פון כאַספּיטאַלייזד נעאָנאַטעס, אַרייַנגערעכנט זייער פּרעטערם נעאָנאַטעס אָדער קריטיקאַלי קראַנק פּאַטיענץ. קעגנשטעל סאַפּרעשאַן קענען נאָר זיין אַטשיווד קעגן די מערסט שפּירעוודיק אָרגאַניזאַמז, אַזוי עס איז רעקאַמענדיד צו נוצן פאָספאָמיסין אין קאָמבינאַציע מיט אן אנדער אַנטיבאַקטיריאַל אַגענט.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
דאָס איז אַן אָפֿן אַקסעס אַרטיקל פונאנדערגעטיילט אונטער אַ Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) דערלויבעניש, וואָס אַלאַוז אנדערע צו נאָכמאַכן, רידיסטריביוט, רעמיקס, יבערמאַכן און בויען דעם ווערק פֿאַר קיין צוועק, צוגעשטעלט אַז עס איז רעכט ציטירט דער אָריגינעל ווערק איז געגעבן, אַ לינק צו דער דערלויבעניש איז געגעבן, און אַן אָנווייַז צי ענדערונגען זענען געמאכט. זען: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
אַנטימיקראָביאַל קעגנשטעל איז אַ סאַקאָנע צו די ניצל פון נייַ - געבוירן און עס איז אַ דרינגלעך נויט פֿאַר אַפאָרדאַבאַל נייַע באַהאַנדלונג אָפּציעס.
עס איז אַ באַטייטיק סאָדיום מאַסע מיט ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין, און מויל פאָספאָמיסין פּרעפּעריישאַנז אַנטהאַלטן גרויס אַמאַונץ פון פראַקטאָוס, אָבער עס זענען לימיטעד זיכערקייַט דאַטן אין נעאָנאַטעס.
רעקאַמאַנדיישאַנז פֿאַר פּידיאַטריק און נעאָנאַטאַל דאָוסינג פֿאַר ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין זענען אַנדערש, און עס זענען קיין ארויס מויל דאָוסינג רעזשים.
ינטראַווינאַס און מויל פאָספאָמיסין ביי 100 מג / קג צוויי מאָל טעגלעך ריספּעקטיוולי האט קיין ווירקונג אויף סערוםסאָדיוםאָדער גאַסטראָוינטעסטאַנאַל זייַט יפעקס.
רובֿ קינדער קען דאַרפן ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין 150 מג / קג צוויי מאָל טעגלעך צו דערגרייכן עפיקאַסי גאָולז, און פֿאַר נעאָנאַטע <7 טעג אַלט אָדער ווייינג <1500 ג, ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין 100 מג / קג צוויי מאָל טעגלעך.
פאָספאָמיסין האט די פּאָטענציעל צו זיין קאַמביינד מיט אנדערע אַנטימיקראָביאַלס צו מייַכל נעאָנאַטאַל סעפּסיס אָן די נוצן פון קאַרבאַפּענעמס אין אַ באַשטעטיקן פון געוואקסן אַנטימיקראָביאַל קעגנשטעל.
אַנטימיקראָביאַל קעגנשטעל (AMR) דיספּראַפּאָרשאַנאַטלי אַפעקץ פּאַפּיאַליישאַנז אין נידעריק- און מיטל-האַכנאָסע לענדער (LMICs). די רעדוקציע אין נעאָנאַטאַל מאָרטאַליטי איז געווען נידעריקער ווי אין עלטערע קינדער, מיט לפּחות 1/4 פון נעאָנאַטאַל דעטס אַטריביאַטאַבאַל צו ינפעקציע.1 AMR יגזאַסערייץ דעם מאַסע, מיט מולטידרוג-קעגנשטעליק (MDR) פּאַטאַדזשאַנז אַקאַונטינג פֿאַר בעערעך 30% פון נעאָנאַטאַל סעפּסיס דעטס גלאָובאַלי.

WHO רעקאַמענדז אַמפּיסיללין,פּעניסיללין, אָדער קלאָקסאַסיללין (אויב ס. אַורעוס ינפעקציע איז סאַספּעקטיד) פּלוס גענטאַמיסין (ערשטער-שורה) און דריט-דור סעפאַלאָספּאָרינס (צווייטע-שורה) פֿאַר די עמפּיריקאַל באַהאַנדלונג פון נעאָנאַטאַל סעפּסיס.3 צוזאמען מיט עקסטענדעד-ספּעקטרום ביתא-לאַקטאַמאַסע (ESBL) און קאַרבאַפּענעמאַסע, 4 קליניש יזאָלאַטעס זענען אָפט רעפּאָרטעד צו זיין ינסענסיטיוו צו דעם רעזשים.5 ריטענשאַן פון קאַרבאַפּענעמס איז וויכטיק פֿאַר MDR קאָנטראָל, 6 און ריינטראַדאַקשאַן פון טראדיציאנעלן אַנטיביאַטיקס איז אַדוואַקייטיד צו אַדרעס די פעלן פון נייַ אַפאָרדאַבאַל אַנטיביאַטיקס.
פאָספאָמיסין איז אַ ניט-פּראַפּרייאַטערי פאָספאָניק זויער דעריוואַט וואָס איז דימד ווי "יקערדיק" דורך די WHO.8 פאָספאָמיסין איז באַקטעריסידאַל9 און יגזיבאַץ אַקטיוויטעט קעגן גראַם-positive און גראַם-נעגאַטיוו באַקטיריאַ, אַרייַנגערעכנט מעטהיסיללין-קעגנשטעליק סטאַפילאָקאָקקוס אַורעוס, וואַנקאָמיסין-רעסיסטאַנט, ענקאָמיסין-רעסיסטאַנט, ESBL פּראָדוסערס און קען דורכנעמען ביאָפילם. 10 פאָספאָמיסין האט געוויזן אין וויטראָ סינערדזשי מיט אַמינאָגליקאָסידעס און קאַרבאַפּענעמס 11 12 און איז אָפט געניצט אין אַדאַלץ מיט MDR יעראַנערי שעטעך ינפעקשאַנז.
עס זענען דערווייַל קאַנפליקטינג רעקאַמאַנדיישאַנז פֿאַר די דאָוסינג פון ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין אין פּידיאַטריקס, ריינדזשינג פון 100 צו 400 מג / קג / טאָג, אָן ארויס מויל דאָוסינג רעזשים. פיר נעאָנאַטאַל שטודיום עסטימאַטעד אַ ילימאַניישאַן האַלב-לעבן פון 2.4-7 שעה נאָך ינטראַווינאַס אַדמיניסטראַציע 25-50 מג / קג. 14 15 פּראָטעין ביינדינג איז מינימאַל, און מאַקסימום קאַנסאַנטריישאַנז זענען קאָנסיסטענט מיט דערוואַקסן דאַטן. (AUC): מיק פאַרהעלטעניש.18 19
א גאַנץ פון 84 פאַל ריפּאָרץ פון נייַ - געבוירן וואָס באַקומען ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין ביי 120-200 מג / קג / טאָג האָבן אנגעוויזן אַז עס איז געזונט טאָלעראַטעד. 20-24 טאַקסיסאַטי איז נידעריקער אין אַדאַלץ און עלטערע קינדער. 25 אָבער, פּאַרענטעראַל פאָספאָמיסין כּולל 14.4 ממאָל / טאָג. 330 מג סאָדיום פּער גראַם - אַ פּאָטענציעל זיכערקייַט דייַגע פֿאַר נעאָנאַטע וועמענס סאָדיום ריאַבזאָרפּשאַן איז פאַרקערט פּראַפּאָרשאַנאַל צו דזשעסטיישאַן עלטער (GA).26 אין דערצו, מויל פאָספאָמיסין כּולל אַ הויך פראַקטאָוס מאַסע (~1600 מג / קג / טאָג), וואָס קען פאַרשאַפן גאַסטראָוינטעסטאַנאַל שעטעך. זייטיגע ווירקונגען און ווירקן פליסיק באַלאַנסעס.27 28
מיר אַימעד צו אַססעסס פאַרמאַקאָקינעטיקס (פּק) און סאָדיום מדרגה ענדערונגען אין קליניקאַלי סעפּסיס נעאָנאַטעס, ווי געזונט ווי אַדווערס געשעענישן (אַעס) פֿאַרבונדן מיט ינטראַווינאַס נאָך מויל פאָספאָמיסין.
מיר האָבן דורכגעקאָכט אַן אָפֿן-פירמע ראַנדאַמייזד קאַנטראָולד פּראָצעס וואָס קאַמפּערינג אַנטיביאַטיקס נאָרמאַל פון זאָרגן (SOC) אַליין מיט SOC פּלוס IV, נאכגעגאנגען דורך מויל פאָספאָמיסין אין נעאָנאַטעס מיט קליניש סעפּסיס אין Kilifi קאָונטי האָספּיטאַל (KCH), קעניאַ.
כל נובאָרנז אַדמיטאַד צו KCH זענען סקרינד. ינקלוזשאַן קרייטיריאַ זענען: עלטער ≤28 טעג, גוף וואָג>1500 ג, דזשעסטיישאַן>34 וואָכן, און קרייטיריאַ פֿאַר ינטראַווינאַס אַנטיביאַטיקס אין WHO3 און קעניאַ29 גיידליינז. 30 סאָדיום ≥ 150 ממאָל / ל, קרעאַטינינע ≥ 150 μמאָל / ל, דזשאָנדאַס ריקוויירינג וועקסל טראַנספוסיאָן, אַלערגיע אָדער קאָנטראַינדיקאַטיאָן צו פאָספאָמיסין, ספּעציפיש אָנווייַז פון אן אנדער קלאַס פון אַנטיביאַטיקס קרענק, די נעאָנאַטע איז יקסקלודיד פון אן אנדער שפּיטאָל אָדער נישט אין קיליפי קאָונטי (פיגורע 1) ).
פּרוּווט די פלאָווטשאַרט.דעם אָריגינעל פיגור איז באשאפן דורך CWO פֿאַר דעם מאַנוסקריפּט.CPR, קאַרדיאָופּולמאַנערי ריסאַסיטיישאַן;HIE, היפּאָקסיק-יסטשעמיק ענסעפאַלאָפּאַטהי;יוו, ינטראַווינאַס;סאָק, סטאַנדאַרט פון זאָרגן;SOC-F, סטאַנדאַרט פון זאָרג פּלוס פאָספאָמיסין.* די סיבות אַרייַננעמען מוטער (46) אָדער שטרענג קראַנקייַט (6) נאָך קייסעראַן אָפּטיילונג, אָפּזאָגן פון שפּיטאָל (3), אָפּזאָגן קעגן רעקאַמאַנדיישאַנז (3), פאַרלאָזן דורך מוטער (1) און אָנטייל אין אן אנדער לערנען (1).† איין SOC-F באַטייליקטער איז געשטארבן נאָך קאַמפּליטינג נאָכפאָלגן (טאָג 106).
פּאַרטיסיפּאַנץ זענען ענראָולד ין 4 שעה פון דער ערשטער דאָזע פון ​​סאָק אַנטיביאַטיקס ביז סעפטעמבער 2018, ווען פּראָטאָקאָל אַמענדמאַנץ עקסטענדעד דעם צו ין 24 שעה צו אַרייַננעמען יבערנאַכטיק אַדמישאַנז.
פּאַרטיסיפּאַנץ זענען אַסיינד (1: 1) צו פאָרזעצן אויף SOC אַנטיביאַטיקס אַליין אָדער צו באַקומען SOC פּלוס (אַרויף צו) 7 טעג פון פאָספאָמיסין (SOC-F) ניצן אַ ראַנדאַמיזיישאַן פּלאַן מיט טראַפ - בלאָק גרייס (סופּפּלעמענטאַרי פיגור ס 1 אָנליין). געציילט אָופּייק געחתמעט ענוואַלאָופּס.
לויט די WHO און קעניאַן פּידיאַטריק גיידליינז, SOCs אַרייַננעמען אַמפּיסיללין אָדער קלאָקסאַסיללין (אויב סטאַפילאָקאָקקאַל ינפעקציע איז סאַספּעקטיד) פּלוס גענטאַמיסין ווי ערשטער-ליניע אַנטיביאַטיקס, אָדער דריט-דור סעפאַלאָספּאָרינס (למשל, סעפטריאַקסאָנע) ווי צווייטע שורה אַנטיביאַטיקס.3 29 פּאַרטיסיפּאַנץ ראַנדאַמייזד צו SOC -F אויך באקומען ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין פֿאַר בייַ מינדסטער 48 שעה, סוויטשינג צו מויל ווען טויגן קאָרמען איז טאָלעראַטעד צו יבערנעמען טויגן אַבזאָרפּשאַן פון די מויל מעדיצין. מג / מל פאָספאָמיסין סאָדיום לייזונג פֿאַר ינטראַווינאַס ינפיוזשאַן (ינפעקטאָפאַרם, דייַטשלאַנד) און פאָספאָסין 250 מג / 5 מל פאָספאָמיסין קאַלסיום סאַספּענשאַן פֿאַר מויל אַדמיניסטראַציע (Laboratorios ERN, ספּאַין) צוויי מאָל טעגלעך מיט 100 מג / קג / דאָזע אַדמינאַסטערד.
די פּאַרטיסאַפּאַנץ זענען נאכגעגאנגען פֿאַר 28 טעג. אַלע פּאַרטיסאַפּאַנץ זענען קערד אין דער זעלביקער העכסט אָפענגיק אַפּאַראַט צו רעגולירן אַע מאָניטאָרינג. זענען קאָדעד לויט צו MedDRA V.22.0. שטרענגקייַט איז געווען קלאַסאַפייד לויט DAIDS V.2.1.AEs זענען נאכגעגאנגען ביז קליניש האַכלאָטע אָדער געמשפט כראָניש און סטאַביל אין דער צייט פון באַהאַנדלונג. אין דעם באַפעלקערונג, אַרייַנגערעכנט מעגלעך דיטיריעריישאַן ביי געבורט (פּראָטאָקאָל אין סאַפּלאַמענטערי טעקע 1 אָנליין).
נאָך דער ערשטער יוו און ערשטער מויל פאָספאָמיסין, פּאַטיענץ אַסיינד צו SOC-F זענען ראַנדאַמייזד צו איין פרי (5, 30 אָדער 60 מינוט) און איינער שפּעט (2, 4, אָדער 8 שעה) פּק מוסטער. פֿאַר פּאַרטיסאַפּאַנץ וואס זענען נאָך כאַספּיטאַלייזד אויף טאָג 7. אָפּפּאָרטוניסטיק סערעבראָספּינאַל פליסיק (CSF) סאַמפּאַלז זענען געזאמלט פון אַ קליניקאַלי ינדאַקייטיד לאַמבאַר פּאַנגקטשער (לפּ). מוסטער פּראַסעסינג און פאָספאָמיסין מעזשערמאַנץ זענען דיסקרייבד אין סאַפּלאַמענערי טעקע 2 אָנליין.

מיר ריוויוד אַרייַנטרעטן דאַטן צווישן 2015 און 2016 און קאַלקיאַלייטיד אַז די דורכשניטלעך סאָדיום אינהאַלט פון 1785 נעאָנאַטעס ווייינג> 1500 ג איז געווען 139 ממאָל / ל (סד 7.6, קייט 106-198). יקסקלוזשאַן קרייטיריאַ), די רוען 1653 נעאָנאַטעס האָבן אַ דורכשניטלעך סאָדיום אינהאַלט פון 137 ממאָל / ל (סד 5.2). א מוסטער גרייס פון 45 פּער גרופּע איז דעמאָלט קאַלקיאַלייטיד צו ענשור אַז די 5 ממאָל / ל חילוק אין פּלאַזמע סאָדיום אויף טאָג 2 קען זיין. באשלאסן מיט> 85% מאַכט באזירט אויף היגע פריערדיק סאָדיום פאַרשפּרייטונג דאַטן.
פֿאַר פּק, אַ מוסטער גרייס פון 45 צוגעשטעלט> 85% מאַכט צו אָפּשאַצן פּק פּאַראַמעטערס פֿאַר רעשוס, באַנד פון פאַרשפּרייטונג און ביאָאַוואַילאַביליטי, מיט 95% סי עסטימאַטעד ניצן סימיאַליישאַנז מיט אַ אַקיעראַסי פון ≥20%. צו דעם סוף, אַ דערוואַקסן באַזייַטיקונג מאָדעל איז געניצט, סקיילינג עלטער און גרייס צו נעאָנאַטעס, אַדינג ערשטער-סדר אַבזאָרפּשאַן און פּרעסומעד ביאָאַוואַילאַביליטי.31 צו לאָזן פֿאַר פעלנדיק סאַמפּאַלז, מיר אַימעד צו רעקרוט 60 נעאָנאַטעס פּער גרופּע.
דיפפערענסעס אין באַסעלינע פּאַראַמעטערס זענען טעסטעד ניצן די χ2 פּרובירן, Student's t-test, אָדער Wilcoxon's rank-sum test.דיפפערענסעס אין טאָג 2 און טאָג 7 סאָדיום, פּאַטאַסיאַם, קרעאַטינינע, און אַלאַנינע אַמינאָטראַנספעראַסע זענען טעסטעד ניצן אַנאַליסיס פון קאָוואַריאַנס אַדזשאַסטיד פֿאַר באַסעלינע וואַלועס. פֿאַר אַעס, ערנסט אַדווערס events (SAEs), און אַדווערס מעדיצין ריאַקשאַנז, מיר געוויינט STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
מאָדעל-באזירט עסטאַמאַץ פון פּק פּאַראַמעטערס זענען דורכגעקאָכט אין NONMEM V.7.4.32 ניצן ערשטער-סדר קאַנדישאַנאַל עסטאַמאַץ מיט ינטעראַקשאַנז, פול דעטאַילס פון פּק מאָדעל אַנטוויקלונג און סימיאַליישאַנז זענען צוגעשטעלט אנדערש.
מאָניטאָרינג אויף פּלאַץ איז געווען דורכגעקאָכט דורך DNDi / GARDP, מיט פאַרזע צוגעשטעלט דורך אַ פרייַ דאַטן זיכערהייט און מאָניטאָרינג קאמיטעט.
צווישן 19 מערץ 2018 און 6 פעברואר 2019, 120 נעאָנאַטע (61 SOC-F, 59 SOC) זענען ענראָולד (פיגורע 1), פון וועמען 42 (35%) זענען ענראָולד איידער די פּראָטאָקאָל רעוויזיע.גרופע.מעדיאַן (יקר) עלטער, וואָג און גאַ זענען 1 טאָג (יקר 0-3), 2750 ג (2370-3215) און 39 וואָכן (38-40), ריספּעקטיוולי. באַסעלינע טשאַראַקטעריסטיקס און לאַבאָראַטאָריע פּאַראַמעטערס זענען דערלאנגט אין טאַבלע 1 אָנליין סאַפּלאַמענטערי טיש ס 1.
באַקטערעמיאַ איז געווען דיטעקטאַד אין צוויי נעאָנאַטע (סופּפּלעמענטאַרי טאַבלע ס 2 אָנליין). 2 פון 55 נעאָנאַטעס וואָס באקומען לפּ האָבן לאַבאָראַטאָריע-באשטימט מענינגיטיס (סטרעפּטאָקאָקקוס אַגאַלאַקטיאַע באַקטערעמיאַ מיט CSF לעוקאָסיטעס ≥20 סעלז / μ ל (SOC-F); positive סטרעפּטאָקאָקקוס טעסטבראָספּינאַל פלוידיטיס סערעפּטאָקאָקקוס פּנעומאָניאַ. און CSF לעוקאָסיטעס ≥ 20 סעלז / μL (SOC)).
איין סאָק-ף נעאָנאַטאַל ינקערעקטלי באקומען בלויז סאָק אַנטימיקראָביאַלס און איז געווען יקסקלודיד פון די פּק אַנאַליסיס. ) און Ceftriaxone (n=1)) באקומען אַמפּיסיללין פּלוס גענטאַמיסין אויף אַרייַנטרעטן. אָנליין סופּפּלעמענטאַרי טאַבלע ס 3 ווייזט די אַנטיביאָטיק קאַמבאַניישאַנז געניצט אין פּאַרטיסאַפּאַנץ וואָס באקומען אַנטיביאַטיקס אנדערע ווי אַמפּיסיללין פּלוס גענטאַמיסין ביי אַרייַנטרעטן אָדער נאָך אַ באַהאַנדלונג ענדערונג. צען SOC-F פּאַרטיסאַפּאַנץ זענען קאָנווערטעד צו רגע-שורה טעראַפּיע רעכט צו קליניש ווערסאַנינג אָדער מענינגיטיס, פינף פון זיי זענען געווען איידער דער פערט פּק מוסטער (סופּפּלעמענטאַרי טאַבלע ס 3 אָנליין). קוילעלדיק, 60 פּאַרטיסאַפּאַנץ באקומען בייַ מינדסטער איין ינטראַווינאַס דאָזע פון ​​פאָספאָמיסין און 58 באקומען בייַ מינדסטער איין מויל דאָזע.
זעקס (פיר סאָק-ף, צוויי סאָק) פּאַרטיסאַפּאַנץ געשטארבן אין שפּיטאָל (פיגורע 1). איין סאָק באַטייליקטער איז געשטארבן 3 טעג נאָך אָפּזאָגן (טאָג 22). 106 (אַרויס פון לערנען נאָכגיין-אַרויף);דאַטן זענען ינקלודעד דורך טאָג 28. דריי SOC-F קליינע קינדער זענען פאַרפאַלן צו נאָכפאָלגן. גאַנץ קליינע קינדער / טעג פון אָבסערוואַציע פֿאַר SOC-F און SOC זענען 1560 און 1565 ריספּעקטיוולי, פון וואָס 422 און 314 זענען כאַספּיטאַלייזד.
אויף טאָג 2, די דורכשניטלעך (סד) פּלאַזמע סאָדיום ווערט פֿאַר SOC-F פּאַרטיסאַפּאַנץ איז געווען 137 ממאָל / ל (4.6) קעגן 136 ממאָל / ל (3.7) פֿאַר סאָק פּאַרטיסאַפּאַנץ;דורכשניטלעך חילוק +0.7 ממאָל / ל (95% סי) -1.0 צו +2.4. אויף טאָג 7, די דורכשניטלעך (סד) סאָדיום וואַלועס זענען 136 ממאָל / ל (4.2) און 139 ממאָל / ל (3.3);דורכשניטלעך חילוק -2.9 ממאָל / ל (95% סי -7.5 צו +1.8) (טאַבלע 2).
אויף טאָג 2, די דורכשניטלעך (סד) פּאַטאַסיאַם קאַנסאַנטריישאַנז אין SOC-F זענען געווען אַ ביסל נידעריקער ווי אין SOC-F בייביז: 3.5 ממאָל / ל (0.7) קעגן 3.9 ממאָל / ל (0.7), חילוק -0.4 ממאָל / ל (95% סי. -0.7 צו -0.1). עס איז געווען קיין זאָגן אַז אנדערע לאַבאָראַטאָריע פּאַראַמעטערס דיפערד צווישן די צוויי גרופּעס (טאַבלע 2).
מיר באמערקט 35 אַעס אין 25 סאָק-ף פּאַרטיסאַפּאַנץ און 50 אַעס אין 34 סאָק פּאַרטיסאַפּאַנץ;ריספּעקטיוולי 2.2 events / 100 בייביז טעג און 3.2 events / 100 בעיבי טעג, ריספּעקטיוולי: IRR 0.7 (95% סי 0.4 צו 1.1), IRD -0.9 events / 100 בעיבי טעג (95% סי -2.1 צו +0.2, פּ=0.11).
צוועלף סאַעס פארגעקומען אין 11 SOC-F פּאַרטיסאַפּאַנץ און 14 SAEs אין 12 סאָק פּאַרטיסאַפּאַנץ (SOC 0.8 events / 100 בעיבי טעג קעגן 1.0 events / 100 בעיבי טעג; IRR 0.8 (95% סי 0.4 צו 1.8), IRD -0.2 events / 100 בייביז טעג (95% סי -0.9 צו +0.5, פּ = 0.59). היפּאָגליסעמיאַ איז געווען די מערסט פּראָסט אַע (5 SOC-F און 6 SOC); 3 פון 4 אין יעדער גרופּע 3 SOC-F און 4 SOC פּאַרטיסאַפּאַנץ האָבן מעסיק אָדער שטרענג טהראָמבאָסיטאָפּעניאַ און זענען טאן געזונט אָן פּלאַטעלעט טראַנספיוזשאַנז אויף טאָג 28. 13 SOC-F און 13 SOC פּאַרטיסאַפּאַנץ האָבן אַן אַע קלאַסאַפייד ווי "דערוואַרט" (סופּפּלעמענטאַרי טאַבלע S5 אָנליין). פון אומבאַקאַנט אָריגין (n=1) אַלע זענען דיסטשאַרדזשד היים לעבעדיק. איין SOC-F באַטייליקטער האט אַ מילד פּערינעאַל ויסשיט און אן אנדער SOC-F באַטייליקטער האט מעסיק שילשל 13 טעג נאָך אָפּזאָגן; ביידע סאַלווד אָן סיקוואַלז. נאָך יקסקלוזשאַן פון מאָרטאַליטי, 50 אַעס ריזאַלווד און 27 ריזאַלווד אָן קיין ענדערונג אָדער סיקוואַלז ריזאַלווד (אָנליין סופּפּלעמענטאַרי טאַבלע ס6). קיין אַעס זענען שייַכות צו לערנען מעדיצין.
אין מינדסטער איין ינטראַווינאַס פּק מוסטער איז געזאמלט פון 60 פּאַרטיסאַפּאַנץ. פופציק-פינף פּאַרטיסאַפּאַנץ צוגעשטעלט די פול פיר מוסטער שטעלט, און 5 פּאַרטיסאַפּאַנץ צוגעשטעלט פּאַרטיייש סאַמפּאַלז. זעקס פּאַרטיסאַפּאַנץ האָבן סאַמפּאַלז געזאמלט אויף טאָג 7. א גאַנץ פון 238 פּלאַזמע סאַמפּאַלז (119 פֿאַר יוו און 119 פֿאַר מויל פאָספאָמיסין) און 15 CSF סאַמפּאַלז זענען אַנאַלייזד. קיין סאַמפּאַלז האָבן פאָספאָמיסין לעוועלס אונטער די שיעור פון קוואַנטיטאַטיאָן.
אנטוויקלונג און סימיאַליישאַן רעזולטאַטן פון באַפעלקערונג פּק מאָדעל זענען דיסקרייבד אין דעטאַל אנדערש.32 בעקיצער, אַ צוויי-אָפּטייל פּק באַזייַטיקונג מאָדעל מיט אַן נאָך CSF אָפּטייל צוגעשטעלט אַ גוט פּאַסיק צו די דאַטן, מיט רעשוס און באַנד אין פעסט שטאַט פֿאַר טיפּיש פּאַרטיסאַפּאַנץ (גוף וואָג (גוף וואָג) ווט) 2805 ג, פּאָסטנאַטאַל עלטער (פּנאַ) 1 טאָג, פּאָסטמענסטרואַל עלטער (פּמאַ) 40 וואָכן) זענען ריספּעקטיוולי 0.14 ל / שעה (0.05 ל / שעה / קג) און 1.07 ל (0.38 ל / קג), ריספּעקטיוולי. אַלאָמעטריק גראָוט און דערוואַרט PMA מאַטשוריישאַן באזירט אויף רענאַל פונקציע31, PNA איז פֿאַרבונדן מיט געוואקסן רעשוס בעשאַס דער ערשטער פּאָסטנאַטאַל וואָך. (95% סי 0.27 צו 0.41).
אָנליין סופּפּלעמענטאַרי פיגור ס 2 ילאַסטרייץ די סימיאַלייטיד פעסט-שטאַט פּלאַזמע קאַנסאַנטריישאַן-צייט פּראָפילעס. פיגיערז 2 און 3 פאָרשטעלן די אַוק מאַשמאָעס פון ציל אַטטאַינמענט (פּטאַ) פֿאַר די לערנען באַפעלקערונג (גוף וואָג> 1500 ג): מיק טרעשכאָולדז פֿאַר באַקטעריאָסטאַסיס, 1-לאָג טייטן, און קעגנשטעל ינאַבישאַן, ניצן MIC טרעשכאָולדז פון קלענערער נעאָנאַטעס.געגעבן די גיך פאַרגרעסערן אין רעשוס בעשאַס דער ערשטער וואָך פון לעבן, די סימיאַליישאַנז זענען ווייַטער סטראַטאַפייד דורך פּנאַ (סופּפּלעמענטאַרי טאַבלע ס 7 אָנליין).
מאַשמאָעס גאָולז אַטשיווד מיט ינטראַווינאַס פאָספאָמיסין. נעאָנאַטאַל סובפּאָפּולאַטיאָנס. גרופע 1: ווט>1.5 קג + פּנאַ ≤7 טעג (n=4391), גרופע 2: ווט>1.5 קג + פּנאַ>7 טעג (n=2798), גרופע 3: ווט ≤1.5 קג + פּנאַ ≤7 טעג (n=1534), גרופע 4: ווט ≤1.5 קג + פּנאַ >7 טעג (n=1277). גרופּעס 1 און 2 רעפּריזענטיד פּאַטיענץ ענלעך צו די וואס באגעגנט אונדזער ינקלוזשאַן קרייטיריאַ.גרופּעס 3 און 4 רעפּראַזענץ עקסטראַפּאָלאַטיאָנס צו אַנשטודיד פּרעטערמאַ נעאָנאַטעס אין אונדזער באַפעלקערונג. די אָריגינעל פיגור איז באשאפן דורך זק פֿאַר דעם מאַנוסקריפּט. ביד, צוויי מאָל טעגלעך;יוו, ינטראַווינאַס ינדזשעקשאַן;MIC, מינימום ינכיבאַטאָרי קאַנסאַנטריישאַן;PNA, פּאָסטנאַטאַל עלטער;WT, וואָג.
פּראָבאַביליסטיק ציל אַטשיווד מיט מויל פאָספאָמיסין דאָסעס. נעאָנאַטאַל סובפּאָפּולאַטיאָנס. גרופע 1: ווט>1.5 קג + פּנאַ ≤7 טעג (n=4391), גרופע 2: ווט>1.5 קג + פּנאַ>7 טעג (n=2798), גרופע 3: ווט ≤1.5 קג + פּנאַ ≤7 טעג (n=1534), גרופע 4: ווט ≤1.5 קג + פּנאַ >7 טעג (n=1277). גרופּעס 1 און 2 רעפּריזענטיד פּאַטיענץ ענלעך צו די וואס באגעגנט אונדזער ינקלוזשאַן קרייטיריאַ. גרופּעס 3 און 4 רעפּראַזענץ עקסטראַפּאָלאַטיאָן פון פּרעטערם נעאָנאַטעס ניצן פונדרויסנדיק דאַטן ניט געלערנט אין אונדזער באַפעלקערונג.דעם אָריגינעל פיגור איז באשאפן דורך זק פֿאַר דעם מאַנוסקריפּט.ביד, צוויי מאָל טעגלעך;MIC, מינימום ינכיבאַטאָרי קאַנסאַנטריישאַן;PNA, פּאָסטנאַטאַל עלטער;פּאָ, מויל;WT, וואָג.
פֿאַר אָרגאַניזאַמז מיט מיק> 0.5 מג / ל, קעגנשטעל סאַפּרעשאַן איז נישט קאַנסיסטאַנטלי אַטשיווד מיט קיין פון די רייצנ דאָוסינג רעזשים (פיגורעס 2 און 3). פון 100% פּטאַ אין אַלע פיר רייצנ לייַערס (פיגורע 2). וועגן 1-לאָג טייטן, פֿאַר גרופּעס 1 און 3 מיט PNA ≤7 טעג, די פּטאַ איז געווען 0.84 און 0.96 מיט 100 מג / קג יוו צוויי מאָל טעגלעך און די מיק איז געווען 32 מג / ל, אָבער די גרופּע האט אַ נידעריקער פּטאַ, 0.19 און 0.60 פֿאַר 2 און 4 פּנאַ> 7 טעג, ריספּעקטיוולי. ביי 150 און 200 מג / קג צוויי מאָל טעגלעך ינטראַווינאַסלי, די 1-לאָג טייטן פּטאַ איז געווען 0.64 און 0.90 פֿאַר גרופּע 2 און 0.91 און 0.98 פֿאַר גרופּע 4, ריספּעקטיוולי.
די פּטאַ וואַלועס פֿאַר גרופּעס 2 און 4 ביי 100 מג / קג אָראַל צוויי מאָל טעגלעך זענען 0.85 און 0.96 ריספּעקטיוולי (פיגורע 3), און די פּטאַ וואַלועס פֿאַר גרופּעס 1-4 זענען 0.15, 0.004, 0.41 און 0.05 ביי 32 מג / ל, ריספּעקטיוולי.טייטן 1 קלאָץ אונטער MIC.
מיר האָבן צוגעשטעלט זאָגן פון פאָספאָמיסין ביי 100 מג / קג / דאָזע צוויי מאָל טעגלעך אין קליינע קינדער מיט קיין זאָגן פון פּלאַזמע סאָדיום שטערונג (ינטריוונאַס) אָדער אָסמאָטיק שילשל (מויל) קאַמפּערד מיט SOC. צוויי באַהאַנדלונג גרופּעס אין טאָג 2, איז געווען גענוג פּאַוערד. כאָטש אונדזער מוסטער גרייס איז געווען צו קליין צו באַשטימען צווישן-גרופּע דיפעראַנסיז אין אנדערע זיכערקייַט געשעענישן, אַלע נעאָנאַטע זענען ענג מאָניטאָרעד און די געמאלדן געשעענישן העלפֿן צושטעלן זאָגן צו שטיצן די פּאָטענציעל נוצן פון פאָספאָמיסין אין דעם סאַסעפּטאַבאַל באַפעלקערונג מיט סעפּסיס אנדער ברירה עמפּיריק טעראַפּיע. אָבער, באַשטעטיקונג פון די רעזולטאַטן אין גרעסערע און מער שטרענג קאָהאָרטן וועט זיין וויכטיק.
מיר האָבן געצילט צו רעקרוטירן נעאָנאַטעס ≤28 טעג אַלט און האָבן ניט סאַלעקטיוולי אַרייַנגערעכנט סאַספּעקטיד פרי-אַנסעט סעפּסיס. אָבער, 86% פון נעאָנאַטעס זענען כאַספּיטאַלייזד אין דער ערשטער וואָך פון לעבן, קאַנפערמינג די הויך מאַסע פון ​​פרי נעאָנאַטאַל מאָרבידאַטי געמאלדן אין ענלעך LMICs.33 -36 פּאַטאַדזשאַנז וואָס פאַרשאַפן פרי-אַנסעט און שפּעט-אַנסעט סעפּסיס (אַרייַנגערעכנט ESBL E. coli און Klebsiella pneumoniae) צו עמפּיריקאַל אַנטימיקראָביאַלס, 37-39 קען זיין קונה אין אַבסטעטריקס. אין אַזאַ סעטטינגס, ברייט-ספּעקטרום אַנטימיקראָביאַל קאַווערידזש אַרייַנגערעכנט פאָספאָמיסין ווי ערשטער-שורה טעראַפּיע קען פֿאַרבעסערן די רעזולטאַטן און ויסמיידן די נוצן פון קאַרבאַפּענעם.
ווי מיט פילע אַנטימיקראָביאַלס, 40 פּנאַ איז אַ שליסל קאָוואַריאַטע דיסקרייבינג פאָספאָמיסין רעשוס. די ווירקונג, אַנדערש פון גאַ און גוף וואָג, רעפּראַזענץ אַ גיך מאַטשוריישאַן פון גלאָמערולאַר פילטריישאַן נאָך געבורט. לאָוקאַלי, 90% פון ינווייסיוו ענטעראָבאַקטעראַסיאַ האָבן אַ פאָספאָמיסין מיק פון ≤ 32 ג. / מל 15, און באַקטעריסידאַל טעטיקייט קען דאַרפן ינטראַווינאַסלי > 100 מג / קג / דאָזע אין קינדער > 7 טעג (פיגורע 2). אַמאָל סטייבאַלייזד, אויב אַ באַשטימען צו מויל פאָספאָמיסין איז פארלאנגט, די דאָזע קענען זיין אויסגעקליבן באזירט אויף נעאָנאַטאַל WT, PMA, PNA און מסתּמא פּאַטאַדזשאַן MIC, אָבער די ביאָאַוואַילאַביליטי רעפּאָרטעד דאָ זאָל זיין קאַנסידערד. שטודיום זענען דארף צו ווייַטער אָפּשאַצן די זיכערקייַט און עפיקאַסי פון דעם העכער דאָזע רעקאַמענדיד דורך אונדזער פּק מאָדעל.