ניו פּראָגרעס אין פאָרשונג און אַנטוויקלונג פון נייַע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס

דזשאַוואַסקריפּט איז דערווייַל פאַרקריפּלט אין דיין בלעטערער. עטלעכע פֿעיִקייטן פון דעם וועבזייטל וועט נישט אַרבעטן ווען דזשאַוואַסקריפּט איז פאַרקריפּלט.
פאַרשרייַבן מיט דיין ספּעציפיש דעטאַילס און ספּעציפיש מעדיצין פון אינטערעס און מיר וועלן גלייַכן די אינפֿאָרמאַציע איר צושטעלן מיט אַרטיקלען אין אונדזער ברייט דאַטאַבייס און גלייך בליצפּאָסט איר אַ פּדף קאָפּיע.
Tafere Mulaw Belete דעפּאַרטמענט פון פאַרמאַקאָלאָגי, פאַקולטי פון מעדיסינע און געזונט ססיענסעס, גאָנדאַר אוניווערסיטעט, גאָנדאַר, עטיאפיע קאָררעספּאָנדענסע: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [E- בריוו פּראָטעקטעד] אַבסטראַקט: מאַלאַריאַ איז אַ הויפּט גלאבאלע געזונט פּראָבלעם וואָס געפֿירט באַטייטיק מאָרטאַליטי און מאָרבידאַטי יעדער יאָר באַהאַנדלונג אָפּציעס זענען קנאַפּ און זייער טשאַלאַדזשד דורך די ימערדזשאַנס פון קעגנשטעליק פּעראַסייט סטריינז, וואָס שטעלן אַ באַטייטיק שטערונג פֿאַר מאַלאַריאַ קאָנטראָל. זענען ערדזשאַנטלי דארף. אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין אַנטוויקלונג קענען נאָכגיין אַ פאַרשיידנקייַט פון אַפּראָוטשיז, ריינדזשינג פון די מאַדאַפאַקיישאַן פון יגזיסטינג דרוגס צו די פּלאַן פון ראָמאַן דרוגס טאַרגאַטינג נייַ טאַרגאַץ. מאָדערן אַדוואַנסיז אין פּעראַסייט ביאָלאָגי און די אַוויילאַבילאַטי פון פאַרשידענע גענאָמיק טעקנאַלאַדזשיז צושטעלן אַ ברייט קייט פון נייַע טאַרגאַץ. פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון נייַ טעראַפּיוטיקס. עטלעכע פּראַמאַסינג טאַרגדער רעצענזיע פאָוקיסיז אויף די לעצטע וויסנשאפטלעכע און טעקנאַלאַדזשיקאַל אַדוואַנסיז אין די ופדעקונג און אַנטוויקלונג פון ראָמאַן אַנטימאַלאַריאַל דרוגס. טראַנספּאָרטער ינכיבאַטערז, אַקוואַפּאָרין 3 ינכיבאַטערז, טשאָלינע אַריבערפירן ינכיבאַטערז, דיהידראָאָראָטאַטע דעהידראָגענאַסע ינכיבאַטערז, פּענטאַדיענע ביאָסינטהעסיס ינכיבאַטער, פאַרנעסילטראַנספעראַסע ינכיבאַטער און ענזימעס ינוואַלווד אין ליפּיד מאַטאַבאַליזאַם און דנאַ רעפּלאַקיישאַן. , נייַ טאַרגאַץ, אַנטימאַלאַריאַל דרוגס, מאָדע פון ​​קאַמף, מאַלאַריאַ פּעראַסייט
מאַלאַריאַ איז אַ דעוואַסטייטינג פּעראַסיטיק ינפעקטיאָוס קרענק, ספּעציעל אין סאַב-סאַהאַראַן אפריקע, טיילן פון אזיע און דרום אַמעריקע. טראָץ עטלעכע השתדלות, הייַנט עס איז איינער פון די לידינג סיבות פון מאָרבידאַטי און מאָרטאַליטי דער הויפּט אין שוואַנגער פרויען און קינדער. לויט צו די וועלט געזונטהייט דער אָרגאַניזאַציע (WHO) 2018 באַריכט, עס זענען געווען 228 מיליאָן מאַלאַריאַ קאַסעס און 405,000 דעטס גלאָובאַלי. כּמעט האַלב פון די וועלט 'ס באַפעלקערונג איז אין ריזיקירן פון מאַלאַריאַ, מיט די מערהייַט פון קאַסעס (93%) און דעטס (94%) געשעעניש אין אפריקע. 125 מיליאָן שוואַנגער פרויען זענען אין ריזיקירן פון מאַלאַריאַ יעדער יאָר, און 272,000 קינדער אונטער די עלטער פון 5 שטאַרבן פון מאַלאַריאַ.1 מאַלאַריאַ איז אויך אַ גרונט פון אָרעמקייַט און אַ הויפּט שטערונג פֿאַר עקאָנאָמיש אַנטוויקלונג, דער הויפּט אין אפריקע. פּלאַסמאָדיום וואָס פאַרשאַפן מאַלאַריאַ אין מענטשן זענען P. vivax, P. Knowlesi, P. Ovale, P. Malaria און P. Falciparum.
אין דער אַוועק פון אַ עפעקטיוו וואַקצין, די טעראַפּיוטיק נוצן פון אַנטימאַלאַריאַל דרוגס בלייבט דער בלויז וועג צו פירן און פאַרמייַדן מאַלאַריאַ קרענק. עטלעכע שטודיום האָבן געוויזן אַז די עפיקאַסי פון רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס איז קאַמפּראַמייזד דורך ימערדזשאַנסיז אין מעדיצין-קעגנשטעליק פּלאַסמאָדיום ספּפּ. איז רעפּאָרטעד מיט כּמעט אַלע בנימצא אַנטימאַלאַריאַל דרוגס, פֿאַרשטאַרקונג די אַנטוויקלונג פון נייַע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס קעגן יגזיסטינג וואַלאַדייטאַד טאַרגאַץ און די זוכן פֿאַר די גאַמעטאָפיטיק בינע פון ​​טראַנסמיסיע קענען אויך אַקט אויף אַסעקסואַל פּראָוליפעריישאַן אין עריטהראָסיטעס, ספּעציעל אין קעגנשטעליק פּעראַסייט מינים.6 עטלעכע ענזימעס, יאָן טשאַנאַלז, טראַנספּאָרטערס, ינטעראַקטינג מאַלאַקיולז ינוואַזיע פון ​​רויט בלוט צעל (רבק) און מאַלאַקיולז פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר פּעראַסייט אָקסידאַטיווע דרוק, ליפּיד מאַטאַבאַליזאַם און העמאָגלאָבין דערנידעריקונג זענען שליסל צו דער אַנטוויקלונג פון נייַע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס קעגן ראַפּאַדלי מיוטייטינג מאַלאַריאַ פּראַמאַסינג נייַ טאַרגאַץ פֿאַר פּראָטאָזאָאַ.
די פּאָטענציעל פון נייַע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס איז געמשפט דורך עטלעכע רעקווירעמענץ: אַ נייַע מאָדע פון ​​קאַמף, קיין קרייַז-קעגנשטעל צו קראַנט אַנטימאַלאַריאַל דרוגס, איין-דאָזע באַהאַנדלונג, עפיקאַסי קעגן ביידע אַסעקסואַל בלוט בינע און די גאַמעטאָסיטעס פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר טראַנסמיסיע. אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זאָל האָבן עפיקאַסי אין פּרעווענטינג ינפעקציע (טשעמאָפּראָטעקטאַנץ) און קלירינג די לעבער פון P. vivax כיפּנאַטיקס (אַנטי-רעצידיוו אגענטן).
טראַדיציאָנעל מעדיצין אנטדעקונג גייט אַ נומער פון אַפּראָוטשיז צו ידענטיפיצירן אַ נייַע אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין צו קעמפן מאַלאַריאַ. דאס זענען אָפּטימיזינג קראַנט מעדיצין רעזשים און פאָרמיוליישאַנז, מאָדיפיצירן יגזיסטינג אַנטימאַלאַריאַל דרוגס, זיפּונג נאַטירלעך פּראָדוקטן, יזאָלירן קעגנשטעל-ריווערסינג אגענטן, ניצן קאָמבינאַציע קימאָוטעראַפּי אַפּראָוטשיז, און דעוועלאָפּינג דרוגס פֿאַר אנדערע ניצט.8,9
אין אַדישאַן צו טראדיציאנעלן מעדיצין ופדעקונג מעטהאָדס געניצט צו ידענטיפיצירן ראָמאַן אַנטימאַלאַריאַל דרוגס, וויסן פון די פּלאַסמאָדיום צעל ביאָלאָגי און גענאָמע איז געוויזן צו זיין אַ שטאַרק געצייַג פֿאַר ופדעקן מעדיצין קעגנשטעל מעקאַניזאַמז, און האט די פּאָטענציעל צו פּלאַן דרוגס מיט הויך אַנטימאַלאַריאַל און אַנטימאַלאַריאַל טעטיקייט.גרויס פּאָטענציעל פֿאַר נייַ דרוגס. פייטינג מאַלאַריאַ ס טראַנסמיסיע יבעררייַס פּאָטענציעל אַמאָל און פֿאַר אַלע. דרוגס זאָל: (i) אַדרעס מעדיצין קעגנשטעל, (ii) אַקטן געשווינד, (iii) זיין זיכער, ספּעציעל אין קינדער און שוואַנגער פרויען, און (יוו) היילן מאַלאַריאַ אין אַ איין דאָזע.12 די אַרויסרופן איז צו געפֿינען אַ מעדיצין וואָס אַדרעסז דער ציל פון דעם רעצענזיע איז צו געבן אַ געדאַנק פון נייַע טאַרגאַץ פֿאַר די באַהאַנדלונג פון מאַלאַריאַ פּעראַסייץ, וואָס זענען געלערנט דורך עטלעכע קאָמפּאַניעס, אַזוי אַז לייענער קענען זיין ינפאָרמד וועגן פרייַערדיק אַרבעט.
דערווייַל, רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס צילן די אַסעקסואַל בינע פון ​​מאַלאַריאַ ינפעקציע וואָס ז סימפּטאַמאַטיק קרענק. די פאַר-עריטהראָסיטיק (לעבער) בינע בלייבט אַנאַטראַקטיוו ווייַל קיין קליניש סימפּטאָמס זענען געשאפן. אַנטימאַלאַריאַל דרוגס ויסשטעלונג היפּש פאַסע סעלעקטיוויטי (זען פיגורע 1). מאַלאַריאַ באַהאַנדלונג באזירט אויף נאַטירלעך פּראָדוקטן, האַלב-סינטעטיש און סינטעטיש קאַמפּאַונדז דעוועלאָפּעד זינט די 1940 ס.13 יגזיסטינג אַנטימאַלאַריאַל דרוגס פאַלן אין דרייַ ברייט קאַטעגאָריעס: קווינאָלינע דעריוואַטיווז, אַנטיפאָלאַטעס און אַרטעמיסינין דעריוואַטיווז. קיין איין מעדיצין איז נאָך דיסקאַווערד אָדער מאַניאַפאַקטשערד וואָס קענען יראַדאַקייט אַלע מינים פון מאַלאַריאַ פּעראַסייץ. דעריבער, צו זיין עפעקטיוו קעגן מאַלאַריאַ ינפעקציע, קאַמבאַניישאַנז פון דרוגס זענען אָפט אַדמינאַסטערד סיימאַלטייניאַסלי. קווינאָלינע איז די מערסט וויידלי געניצט אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין פֿאַר די באַהאַנדלונג פון מאַלאַריאַ. קווינינע, אַן אַלקאַלויד אפגעזונדערט פון די בילן פון די סינטשאָנאַ בוים, איז געווען דער ערשטער אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין. צו מייַכל קרענק אין די 17 יאָרהונדערט. פֿון די מיטן 1800 ס צו די 1940 ס, וואָסניין איז געווען די סטאַנדאַרט באַהאַנדלונג פֿאַר מאַלאַריאַ.14 אין אַדישאַן צו טאַקסיסאַטי, די ימערדזשאַנס פון מעדיצין-קעגנשטעליק סטריינז פון P. falciparum האט לימיטעד די טעראַפּיוטיק נוצן פון קווינין. אָבער, קווינין איז נאָך געניצט צו מייַכל שטרענג מאַלאַריאַ, רובֿ אָפט אין קאָמבינאַציע מיט אַ רגע מעדיצין צו פאַרקירצן באַהאַנדלונג צייַט און מינאַמייז זייַט ווירקונג.15,16
פיגורע 1 די לעבן ציקל פון פּלאַסמאָדיום אין יומאַנז. סטאַגעס און פארמען פון פּעראַסייץ אין וואָס פאַרשידענע טייפּס פון אַנטימאַלאַריאַל דרוגס אַקט.
אין 1925, דייַטש ריסערטשערז דיסקאַווערד דער ערשטער סינטעטיש אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין, פּאַמאַקווין, דורך מאָדיפיצירן מעטהילענע בלוי. פּאַמאַקווין האט לימיטעד עפיקאַסי און טאַקסיסאַטי און קענען ניט זיין געניצט צו מייַכל מאַלאַריאַ. דעריוואַט פון מעטהילענע בלוי געניצט צו מייַכל מאַלאַריאַ בעשאַס די צווייטע וועלט מלחמה.17
טשלאָראָקווינע איז דעוועלאָפּעד בעשאַס די צווייטע וועלט מלחמה צו מייַכל מאַלאַריאַ. טשלאָראָקווינע איז די מעדיצין פון ברירה פֿאַר באַהאַנדלונג פון מאַלאַריאַ רעכט צו זייַן עפיקאַסי, זיכערקייַט און נידעריק קאָס. 18 פּרימאַקווינע איז געניצט טעראַפּיוטיקלי צו מייַכל רילאַפּסינג פּלאַסמאָדיום וויוואַקס געפֿירט דורך היפּנאָסיס. פּרימאַקווינע איז שטאַרק גאַמעטיסידאַל קעגן פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום. פּרימאַקווינע ז העמאָליטיק אַנעמיאַ אין פּאַטיענץ מיט גלוקאָוס-6-פאָספאַטע דעהידראָגענאַסע (G6PD) דיפישאַנסי. -פּ. טעגלעכע טעטיקייט.19
ניו קווינאָלינע דעריוואַטיווז זענען סינטאַסייזד, ריזאַלטינג אין נייַע דרוגס אַזאַ ווי פּיפּעראַקווינע און אַמאָדיאַקווינע.נאָך די ימערדזשאַנס פון טשלאָראָקווינע קעגנשטעל, אַמאָדיאַקווין, אַ פעניל-סאַבסטאַטוטאַד אַנאַלאָג פון טשלאָראָקווינע, געוויזן ויסגעצייכנט עפיקאַסי קעגן טשלאָראָקווינע-קעגנשטעליק סטריינז פון פּלאַסמאָדיום 20 פאַלסיפּאַראָנום איז פּיסמאָדייום 20 פאַלסיפּרינטום. די באַזע אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין דעוועלאָפּעד אין טשיינאַ אין 1970. עס איז עפעקטיוו קעגן מעדיצין-קעגנשטעליק סטריינז פון P. Falciparum, P. Vivax, P. Malaria און P. Ovale. מאַלאַריאַ פּעראַסייץ.21 מעפלאָקווינע איז דעוועלאָפּעד אין די מיטן 1980 ס און איז דערווייַל רעקאַמענדיד פֿאַר טשעמאָפּרעווענשאַן פון מאַלאַריאַ געפֿירט דורך אַלע מינים, אַרייַנגערעכנט טשלאָראָקווינע-קעגנשטעליק סטריינז. אָבער, זייַן נוצן איז פארבונדן מיט עטלעכע זייַט יפעקס און מעדיצין קעגנשטעל.22 קווינאָלינע-דערייווד דרוגס. אַקט בפֿרט אויף די בלוט בינע פון ​​די פּעראַסייט, אָבער עטלעכע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס אַקט אויף די לעבער בינע. די דרוגס ינכיבאַט דורך פאָרמינג אַ קאַמפּל.עקס מיט כעמע אין די פּעראַסייט ס עסנוואַרג וואַקואָלעס.דעריבער, כעמע פּאַלימעראַזיישאַן איז אפגעשטעלט. ווי אַ רעזולטאַט, די כעמע באפרייט בעשאַס די ברייקדאַון פון העמאָגלאָבין אַקיומיאַלייץ צו טאַקסיק לעוועלס, מאָרד די פּעראַסייט מיט טאַקסיק וויסט.
אַנטיפאָלאַטעס זענען אַנטימאַלאַריאַל דרוגס וואָס ינכיבאַט די סינטעז פון פאַליק זויער, וואָס איז יקערדיק פֿאַר די סינטעז פון נוקלעאָטידעס און אַמינאָ אַסאַדז. אַנטיפאָלאַטעס פאַרשפּאַרן יאָדער אָפּטייל פון פּלאַסמאָדיום מינים בעשאַס די סטשיזאָנט פאַסע אין עריטהראָסיטעס און העפּאַטאָסיטעס.סולפאַדאָקסינע האט אַ ענלעך סטרוקטור צו פּאַראַ-אַמינאָבענזאָיק זויער (PABA), אַ קאָמפּאָנענט פון פאַליק זויער. זיי ינכיבאַט דיהידראָפאָלאַטע סינטעז דורך ינכיבאַטינג דיהידראָפאָלאַטע סינטאַסיס, אַ שליסל ענזיים אין נוקלעיק זויער ביאָסינטהעסיס.
פּירימעטהאַמינע און פּראָגואַניל זענען סטשיזאָנט אַנטימאַלאַריאַל דרוגס וואָס אַקט אויף די אַסעקסואַל פאָרעם פון פּלאַסמאָדיום מינים. די דרוגס ינכיבאַט די ענזיים דיהידראָפאָלאַטע רעדוקטאַסע (דהפר), וואָס ינכיבאַץ די רעדוקציע פון ​​דיהידראָפאָלאַטע צו טעטראַהידראָפאָלאַטע, וואָס איז יקערדיק פֿאַר די ביאָסינטעז פון אַמינאָ אַסאַדז און נוקלעיק אַסאַדז. פּראָגואַניל איז געווען דער ערשטער אַנטיפאָלאַטע מעדיצין געניצט אין דער באַהאַנדלונג פון מאַלאַריאַ. די סיבה איז אַז עס דיסטרויז די רויט בלוט סעלז איידער די פּעראַסייט ינוויידז זיי בעשאַס זייער פּאָזיציע אין די בלאַדסטרים. פּירימעטהאַמינע איז דער הויפּט געניצט מיט אנדערע שנעל-אַקטינג דרוגס. אָבער, זייַן נוצן איז דיקריסט רעכט צו מעדיצין קעגנשטעל.24,25
אַטאָוואַקוואָנע איז דער ערשטער באוויליקט אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין טאַרגאַטינג די מיטאָטשאָנדריאַ פון די פּלאַסמאָדיום פּעראַסייט. און קינדער. אַטאָוואַקוואָנע איז עפעקטיוו קעגן די געשלעכט בינע פון ​​די פּעראַסייט פון דער באַלעבאָס און קאָמאַר. אזוי, עס ינכיבאַץ די טראַנסמיסיע פון ​​מאַלאַריאַ פון מאַסקיטאָוז צו יומאַנז. א פאַרפעסטיקט קאָמבינאַציע מיט פּראָגואַניל דעוועלאָפּעד אונטער די האַנדל נאָמען Malarone.24,26
אַרטעמיסינין איז יקסטראַקטיד פון אַרטעמיסיאַ אַננואַ אין 1972. אַרטעמיסינין און זייַן דעריוואַטיווז אַרייַנגערעכנט אַרטעמעטהער, דיהידראָאַרטעמיסינין, אַרטעמעטער און אַרטעסונאַט האָבן אַ ברייט ספּעקטרום טעטיקייט. פון גאַמעטאָסיטעס פון יומאַנז צו מאַסקיטאָוז.27 אַרטעמיסינין און זייַן דעריוואַטיווז זענען עפעקטיוו קעגן טשלאָראָקווינע- און מעפלאָקווינע-קעגנשטעליק סטריינז. זיי זענען זיכער, עפעקטיוו און שנעל-אַקטינג בלוט סטשיזאָנץ קעגן אַלע פּלאַסמאָדיום מינים. פּעראַסייט.די דרוגס האָבן קורץ האַלב-לעבן און נעבעך ביאָאַוואַילאַביליטי, לידינג צו מעדיצין קעגנשטעל, רענדערינג זיי יניפעקטיוו ווי מאָנאָטהעראַפּי.דעריבער, אַרטעמיסינין דעריוואַטיווז זענען רעקאַמענדיד אין קאָמבינאַציע מיט אנדערע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס.28
די אַנטימאַלאַריאַל ווירקונג פון אַרטעמיסינין קען זיין רעכט צו דער דור פון פריי ראַדאַקאַלז וואָס רעזולטאַט פון די שפּאַלטונג פון אַרטעמיסינין ענדאָפּעראָקסידע בריקן אין פּעראַסייט עסנוואַרג וועסיקלעס, דערמיט ינכיבאַטינג פּעראַסייט קאַלסיום אַטפּאַסע און פּראָטעאַסאָמע.29,30 אַרטעמעטער איז געניצט ווי מאָנאָטהעראַפּי. דאַבאַלד ווען אַדמינאַסטערד אין דעם בייַזייַן פון עסנוואַרג. אַמאָל אין די סיסטעמיק סערקיאַליישאַן, אַרטעמעטהער איז כיידראַלייזד צו דיהידראָאַרטעמיסינין אין די קישקע און לעבער.
אַרטעסונאַט איז אַ האַלב-סינטעטיש דעריוואַט רעכט צו זייַן גיך אַנטימאַלאַריאַל ווירקונג, פעלן פון באַטייַטיק מעדיצין קעגנשטעל און גרעסער וואַסער סאָלוביליטי. רעקאָממענדעד ווי אַ ערשטער-שורה מעדיצין פֿאַר שטרענג מאַלאַריאַ.31
טעטראַסיקלינעס און מאַקראָלידעס זענען פּאַמעלעך-אַקטינג אַנטימאַלאַריאַל דרוגס געניצט ווי אַדדזשונקטיווע טעראַפּיע צו קווינין אין פאַלסיפּאַרום מאַלאַריאַ. דאָקסיסיקלינע איז אויך געניצט פֿאַר טשעמאָפּראָפילאַקסיס אין געביטן מיט הויך קעגנשטעל. סטראַטעגיע איז געניצט אין דער פאַרגאַנגענהייט דורך ניצן פאַרפעסטיקט קאַמבאַניישאַנז.WHO רעקאַמענדז אַרטעמיסינין-באזירט קאָמבינאַציע טעראַפּיע (ACT) ווי דער ערשטער-שורה באַהאַנדלונג פֿאַר אַנקאַמפּלאַקייטיד פאַלסיפּאַרום מאַלאַריאַ. די סיבה איז אַז די קאָמבינאַציע פון ​​דרוגס ראַדוסאַז מעדיצין קעגנשטעל און זייַט ווירקונג.33
ACT כּולל אַ שטאַרק אַרטעמיסינין קאָמפּאָנענט וואָס געשווינד קלירז פּעראַסייץ, און אַ לאַנג-אַקטינג מעדיצין וואָס ילימאַנייץ ריזידזשואַל פּעראַסייץ און ראַדוסאַז אַרטעמיסינין קעגנשטעל. פּיפּעראַקווינע, אַרטעסונאַטע / סולפאַדאָקסינע / פּירימעטהאַמינע, אַרטעמעטהער / פּיפּעראַקווינע און אַרטעמיסינין / פּיפּעראַקווינע / פּרימאַקווינע. טשלאָראָקווינע פּלוס פּרימאַקווינע בלייבט די ערשטער-שורה מעדיצין פֿאַר די יראַדאַקיישאַן פון פּלאַסמאָדיום וויוואַקס. יפעקץ און איז קאָנטראַינדיקאַטעד אין קינדער און שוואַנגער וואָמען34.
מעפלאָקווינע, אַטאָוואַקוואָנע / פּראָגואַניל, אָדער דאָקסיסיקלינע זענען רעקאַמענדיד אין טשעמאָפּרעווענשאַן רעזשים פֿאַר טראַוואַלערז פון ניט-ענדעמיק צו ענדעמיק געביטן. 35 ינטערמיטאַנט פאַרהיטנדיק באַהאַנדלונג אין הויך-ריזיקירן גרופּעס איז אַדוואַקייטיד, אַרייַנגערעכנט סולפאַדאָקסינע / פּירימעטהאַמינע בעשאַס שוואַנגערשאַפט און אַמאָדיאַקווין / סולפאַדאָקסינע-פּיריםמעטהאָפּרעווע סעזאָן. .36 האַלאָפאַנטרינע איז ניט פּאַסיק פֿאַר טעראַפּיוטיק נוצן רעכט צו זייַן קאַרדיאָטאָקסיסיטי. דאַפּסאָנע, מעפּאַלילינע, אַמאָדיאַקווין און סולפאָנאַמידעס זענען וויטדראָן פון טעראַפּיוטיק נוצן רעכט צו זייער זייַט ווירקונג. 36,37 עטלעכע באַוווסט אַנטימאַלאַריאַל דרוגס און זייער זייַט ווירקונג זענען ליסטעד אין טאַבלע 1.
דערווייַל בנימצא אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זענען באזירט אויף דיפעראַנסיז אין הויפּט מעטאַבאַליק פּאַטווייז צווישן פּלאַסמאָדיום מינים און זייער מחנות. זייטלעך פֿאַר מעדיצין פּלאַן.38,39 כאָטש רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זענען געניצט פֿאַר עטלעכע יאָרן, זייער נוצן איז דערווייַל באגרענעצט רעכט צו מעדיצין קעגנשטעל.לויט די ליטעראַטור, קיין אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זענען געפונען אַז ינכיבאַט באקאנט מעדיצין טאַרגאַץ.7,40 אין קאַנטראַסט, רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זענען דיסקאַווערד אין כייַע אין וויוואָו אָדער אין וויטראָ מאָדעל שטודיום.דעריבער, די מאָדע פון ​​קאַמף פון רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס בלייבט ומזיכער. דערצו, די מעקאַניזאַמז פון קעגנשטעל צו רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זענען ומקלאָר.39
מאַלאַריאַ קאָנטראָל ריקווייערז קאָואָרדאַנייטיד סטראַטעגיעס אַזאַ ווי וועקטאָר קאָנטראָל, עפעקטיוו און זיכער אַנטימאַלאַריאַל דרוגס, און עפעקטיוו וואַקסינז. קאָנסידערינג די הויך מאָרטאַליטי און מאָרבידאַטי פון מאַלאַריאַ, ימערדזשאַנסיז און די פאַרשפּרייטן פון מעדיצין קעגנשטעל, די יניפעקטיוונאַס פון יגזיסטינג אַנטימאַלאַריאַל דרוגס קעגן ניט-עריטהראָסיטע און געשלעכט סטאַגעס , לעגיטימאַציע פון ​​נייַע אַנטימאַלאַריאַל דרוגס דורך פארשטאנד די יקערדיק מעטאַבאַליק פּאַטווייז פון מאַלאַריאַ.מאַלאַריאַ מעדאַסאַנז זענען קריטיש. פּאַראַסיטעס. צו דערגרייכן דעם ציל, מעדיצין פאָרשונג זאָל ציל נייַ, וואַלאַדייטאַד טאַרגאַץ צו יזאָלירן נייַע פירן קאַמפּאַונדז.39,41
עס זענען עטלעכע סיבות פֿאַר די נויט צו ידענטיפיצירן נייַע מעטאַבאַליק טאַרגאַץ. ערשטער, מיט די ויסנעם פון אַטאָוואַקאָנע און אַרטעמיסינין-דערייווד דרוגס, רובֿ אַנטימאַלאַריאַל דרוגס זענען נישט כעמיש דייווערס, וואָס קען פירן צו קרייַז-קעגנשטעל. צווייטנס, רעכט צו דער ברייט פאַרשיידנקייַט פון דרוגס. פילע קימאָוטעראַפּי טאַרגאַץ, פילע האָבן נאָך צו זיין וואַלאַדייטאַד. אויב וואַלאַדייטאַד, עס קען געבן עטלעכע קאַמפּאַונדז וואָס זענען עפעקטיוו און זיכער. פּראָבלעמס ערייזינג פון די ימערדזשאַנס פון קעגנשטעל צו יגזיסטינג דרוגס.40,41 דעריבער, די לערנען פון ראָמאַן ציל פּראָטעין-ספּעציפיש ינכיבאַטערז פון פּלאַסמאָדיום איז געניצט פֿאַר מעדיצין ציל לעגיטימאַציע. זינט די אַנוויילד פון די P. falciparum גענאָמע, עטלעכע נייַע טאַרגאַץ פֿאַר מעדיצין ינטערווענטיאָן האָבן ימערדזשד.די פּאָטענציעל אַנטימאַלאַריאַל דרוגס ציל שליסל מעטאַבאָליטע ביאָסינטעז, מעמבראַנע אַריבערפירן און סיגנאַלינג סיסטעמען, און העמאָגלאָבין דערנידעריקונג פּראַסעסאַז.40,42
פּלאַסמאָדיום פּראָטעאַסע איז אַ ומעטומיק קאַטאַליטיק און רעגולאַטאָרי ענזיים וואָס פיעסעס אַ שליסל ראָלע אין די ניצל פון פּראָטאָזאָאַן פּעראַסייץ און די חולאתן זיי פאַרשאַפן. עס קאַטאַלייזיז די כיידראַלאַסאַס פון פּעפּטייד קייטן.43 די ראָלעס פון פּראָטעאַסעס אין מאַלאַריאַ קרענק פּאַטאַדזשענעסיס אַרייַננעמען צעל / געוועב דורכדרונג, ימיון אַרויסדריי, אַקטאַוויישאַן פון אָנצינדונג, עריטהראָסיטע ינוואַזיע, ברייקדאַון פון העמאָגלאָבין און אנדערע פּראָטעינס, אַוטאָפאַגי, און פּעראַסייט אַנטוויקלונג.44
מאַלאַריאַ פּראָטעאַסעס (גלוטאַמיק אַספּאַרטיק זויער, סיסטינע, מעטאַל, סערינע און טהרעאָנינע) זענען פּראַמאַסינג טעראַפּיוטיק טאַרגאַץ ווייַל דיסראַפּשאַן פון די מאַלאַריאַ פּראָטעאַסע דזשין ינכיבאַץ די דערנידעריקונג פון העמאָגלאָבין און די פּעראַסייט ס עריטהראָסיטע בינע.אַנטוויקלונג.45
די ברייקדאַון פון עריטהראָסיטעס און סאַבסאַקוואַנט ינוואַזיע פון ​​מעראָזאָיטעס ריקווייערז מאַלאַריאַ פּראָטעאַסעס. א סינטעטיש פּעפּטייד (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ינכיבאַץ די פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום schizont סיסטינע פּראָטעאַסע פּף 68. סאַגדזשעסץ אַז פּראָטעאַסעס שפּילן אַ שליסל ראָלע אין די פּעראַסייט ס ינוואַזיע פון ​​רויט בלוט סעלז.דעריבער, פּראָטעאַסעס זענען אַ פּראַמאַסינג ציל פֿאַר אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין אַנטוויקלונג.46
אין פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום עסנוואַרג וואַקואָלעס, עטלעכע אַספּאַרטיק פּראָטעאַסעס (פּלאַזמאַ פּראָטעאַסעס I, II, III, IV) און סיסטינע פּראָטעאַסעס (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) זענען אפגעזונדערט, געניצט צו דיגרייד העמאָגלאָבין, ווי געוויזן. אין פיגורע 2.
ינגקיוביישאַן פון געבילדעטער פּ. פאַלסיפּאַרום פּעראַסייץ מיט די פּראָטעאַסע ינכיבאַטערז לעופּעפּטין און E-64 ריזאַלטיד אין די אַקיומיאַליישאַן פון אַנדיגריידיד גלאָבין. לעופּעפּטין ינכיבאַץ סיסטינע און עטלעכע סערינע פּראָטעאַסעס, אָבער E-64 ספּאַסיפיקלי ינכיבאַץ סיסטינע פּראָטעאַסעס.47,48 נאָך ינגקיוביישאַן. פון פּעראַסייץ מיט די אַספּאַרטאַטע פּראָטעאַסע ינכיבאַטער פּעפּסטאַטין, גלאָבין האט נישט אַקיומיאַלייטיד. עטלעכע שטודיום האָבן געוויזן אַז סיסטאַטין ינכיבאַטערז ניט בלויז ינכיבאַט גלאָבין דערנידעריקונג, אָבער אויך ינכיבאַט די פרי סטעפּס פון העמאָגלאָבין ברייקדאַון, אַזאַ ווי העמאָגלאָבין דינאַטוריישאַן, העמע מעלדונג פון גלאָבין און העמע פּראָדוקציע. .49 די רעזולטאַטן פֿאָרשלאָגן אַז סיסטינע פּראָטעאַסעס זענען פארלאנגט פֿאַר די ערשט בינע. סטעפּס אין דער דערנידעריקונג פון העמאָגלאָבין דורך פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום. ביידע E-64 און פּעפּסטאַטין סינערגיסטיק פאַרשפּאַרן די אַנטוויקלונג פון פּי פאַלסיפּאַרום. אָבער, בלויז E-64 אפגעשטעלט גלאָבין כיידראַלאַסאַס. 48,49 עטלעכע סיסטעין פּראָטעאַסע ינכיבאַטערז, אַזאַ ווי פלואָראָמעטהיל קעטאָנע און וויינאַל סולפאָנע, ינכיבאַט די גראָוט פון P. falciparum און העמאָגלאָבין דעגראַ.אין אַ כייַע מאָדעל פון מאַלאַריאַ, פלואָראָמעטהיל קעטאָנע ינכיבאַץ פּ. ווינקקעי פּראָטעאַסע טעטיקייט און קיורז 80% פון מאַלאַריאַ ינפעקטיאָנס. וואָס פאַרשפּאַרן פּעראַסייט מאַטאַבאַליזאַם און אַנטוויקלונג.50
סערינע פּראָטעאַסעס זענען ינוואַלווד אין שיזאָנט בראָך און עריטהראָסיטע ריוואַסיאָן בעשאַס די פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום לעבן ציקל. עס קענען זיין אפגעשטעלט דורך עטלעכע סערינע פּראָטעאַסע ינכיבאַטערז און איז דער בעסטער ברירה זינט קיין מענטש ענזיים האָמאָלאָג איז בנימצא.דיגרייד די מאַלאַריאַ סערינע פּראָטעאַסע.51 מאַסליניק זויער איז אַ נאַטירלעך פּענטאַסיקליק טריטערפּענאָיד אַז ינכיבאַץ די מאַטשוריישאַן פון פּעראַסייץ פון די רינג בינע צו די סטשיזאָנט בינע, דערמיט טערמאַנייטינג די מעלדונג פון מעראָזאָיטעס און זייער ינוואַזיע. -2 און פאַלסיפּאַין-3.52 סטאַטינס און ינאַבישאַן פון פּלאַזמע פּראָטעאַסעס דורך אַללאָפענאָסטאַטין-באזירט ינכיבאַטערז פאַרמייַדן העמאָגלאָבין דערנידעריקונג און טייטן פּעראַסייץ. .
פאָספאָינאָסיטיד ליפּיד קינאַסעס (פּיקס) זענען ומעטומיק ענזימעס וואָס פאָספאָרילאַטע ליפּידס צו רעגולירן פּראָוליפעריישאַן, ניצל, טראַפיקינג און ינטראַסעללולאַר סיגנאַלינג. ינאַבישאַן פון די ענזימעס איז יידענאַפייד ווי אַ פּאָטענציעל ציל פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון אַנטימאַלאַריאַל דרוגס מיט דיזייעראַבאַל אַקטיוויטעט פּראָופיילז פֿאַר פאַרהיטונג, באַהאַנדלונג און ילימאַניישאַן פון מאַלאַריאַ. (4)K און ינכיבאַט די ינטראַסעללולאַר אַנטוויקלונג פון קייפל פּלאַסמאָדיום מינים אין יעדער בינע פון ​​באַלעבאָס ינפעקציע. דעריבער, טאַרגאַטינג (PI3K) און PI(4)K קען עפענען נייַ אַוואַנוז באזירט אויף טאַרגעטעד מעדיצין ופדעקונג צו ידענטיפיצירן ראָמאַן אַנטימאַלאַריאַל דרוגס.KAF156 איז דערווייַל אין פאַסע וו קליניש טריאַלס. 55,56 MMV048 איז אַ קאַמפּאַונד מיט גוט אין וויוואָו פּראַפילאַקטיק טעטיקייט קעגן פּי סינאָמאָלגי און פּאָטענציעל אַs אַ טראַנסמיסיע בלאַקינג מעדיצין.MMV048 איז דערווייַל אַנדערגאָו פאַסע IIa קליניש טריאַלס אין עטיאפיע.11
פֿאַר גיך וווּקס אין ינפעקטאַד רויט בלוט סעלז, פּלאַסמאָדיום מינים דאַרפן גענוג אַמאַונץ פון סאַבסטרייץ צו פאַסילאַטייט זייער קראַפטיק מאַטאַבאַליזאַם. אזוי, פּעראַסייץ צוגרייטן באַלעבאָס עריטהראָסיטעס דורך ינדוסינג ספּעשאַלייזד טראַנספּאָרטערס וואָס זענען באטייטיק אַנדערש פון באַלעבאָס צעל טראַנספּאָרטערס אין אַפּטייק און באַזייַטיקונג פון מעטאַבאָליטעס. קאַריער פּראָטעינס און טשאַנאַלז זענען פּאָטענציעל טאַרגאַץ ווייַל פון זייער וויכטיק ראָלעס אין די אַריבערפירן פון מעטאַבאָליטעס, עלעקטראָליטעס און נוטריאַנץ. אין די ינטראַסעללולאַר פּעראַסייט.58
פּסאַק איז די מערסט פּראַמאַסינג ציל ווייַל עס איז געפֿונען אין פאַרשידענע טייפּס פון נוטריאַנץ (היפּאָקסאַנטהינע, סיסטינע, גלוטאַמינע, גלוטאַמייט, יסאָלעוסינע, מעטהיאָנינע, פּראָלינע, טיראָסינע, פּאַנטאָטהעניק זויער און טשאָלינע) צו קריגן שליסל ראָלעס אין ינטראַסעללולאַר פּעראַסייץ. צו באקאנט באַלעבאָס קאַנאַל גענעס.58,59 פלאָרידיזין, דאַנטראָלענע, פוראָסעמידע, און ניפלונאָמידע זענען שטאַרק אַניאָן טראַנספּאָרטער בלאַקערז. דרוגס אַזאַ ווי גליבורידע, מעגליטינידע און טאָלבוטאַמידע ינכיבאַט די ינפלאַקס פון טשאָלינע אין פּעראַסיטיק-ינפעקטאַד רויט בלוט סעלז.60,61
די בלוט פאָרעם פון פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום רילייז כּמעט לעגאַמרע אויף גלייקאָליסיס פֿאַר ענערגיע פּראָדוקציע, אָן ענערגיע סטאָרידזש;דער פּעראַסייט קאַנווערץ פּירווואַט צו לאַקטייט צו פּראָדוצירן אַטפּ, וואָס איז פארלאנגט פֿאַר רעפּלאַקיישאַן ין רויט בלוט סעלז. די עריטהראָסיטע מעמבראַנע און אַ פּעראַסייט-ינדוסט 'נייַ דורכדרונג דרך'.63 גלוקאָוס איז טראַנספּאָרטאַד אין פּעראַסייץ דורך די פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום העקסאָסע טראַנספּאָרטער (PFHT). PFHT האט עטלעכע טיפּיש צוקער טראַנספּאָרטער קעראַקטעריסטיקס. GLUT1 איז סעלעקטיוו פֿאַר ד-גלוקאָוס, בשעת PFHT קענען אַריבערפירן דיפעראַנסיז אין GLUT1 און PFHT ינטעראַקשאַנז מיט סאַבסטרייץ פֿאָרשלאָגן אַז סעלעקטיוו ינאַבישאַן פון PFHT איז אַ פּראַמאַסינג נייַ ציל פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון ראָמאַן אַנטימאַלאַריאַל דרוגס. 3361) ינכיבאַץ גלוקאָוס און פראַקטאָוס אַפּטייק דורך PFHT, אָבער עס ינכיבאַט נישט העקסאָסע אַריבערפירן דורך די הויפּט מאַממאַליאַן גלוקאָוס און פראַקטאָוס טראַנספּאָרטערס (GLUT1 און 5).361 אויך ינכיבאַטיד גלוקאָוס אַפּטייק דורך P. Vivax פון PFHT. אין פריערדיקן שטודיום, קאַמפּאַונד 3361 געהרגעט P. Falciparum אין קולטור און רידוסט P. Berghei רעפּראָדוקציע אין מויז מאָדעלס.
פּלאַסמאָדיום בלוט גרופּינג איז לאַרגעלי אָפענגיק אויף אַנעראָוביק גלייקאָליסיס פֿאַר גראָוט און אַנטוויקלונג.60 פּעראַסייט-ינפעקטאַד רויט בלוט סעלז אַרייַנציען גלוקאָוס 100 מאל פאַסטער ווי אַנינפעקטאַד רויט בלוט סעלז. אַ H+ סימפּאָרטער מעקאַניזאַם אין די פונדרויסנדיק סוויווע.66 לאַקטייט עקספּאָרט און גלוקאָוס אַפּטייק זענען קריטיש פֿאַר מיינטיינינג ענערגיע באדערפענישן, ינטראַסעללולאַר ף, און פּעראַסייט אָסמאָטיש פעסטקייַט.לאַקטאַטע: ה+ סימפּאָרטער סיסטעם ינאַבישאַן איז אַ פּראַמאַסינג נייַ ציל פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון נייַע דרוגס. עטלעכע קאַמפּאַונדז, אַזאַ ווי MMV007839 און MMV000972, טייטן אַסעקסואַל בלוט-בינע פּ. פאַלסיפּאַרום פּעראַסייץ דורך ינכיבאַטינג די לאַקטייט: ה+ טראַנספּאָרטער.67
ווי אנדערע צעל טייפּס, רויט בלוט סעלז טייַנען נידעריק ינערלעך Na + לעוועלס. אָבער, פּעראַסייץ פאַרגרעסערן די לעדוירעס פון די עריטהראָסיטע מעמבראַנע און פאַסילאַטייט Na + פּאָזיציע, לידינג צו אַ פאַרגרעסערן אין די עריטהראָסיטע סיטאָפּלאַסמיק Na + קאַנסאַנטריישאַן צו די מדרגה פון די עקסטראַסעללולאַר מיטל. אזוי, פּעראַסייץ געפֿינען זיך אין הויך Na + מעדיע און מוזן אַרויסטרייַבן Na + ייאַנז פון זייער פּלאַזמע מעמבראַנע צו האַלטן נידעריק סיטאָפּלאַסמיק Na + לעוועלס אין סדר צו בלייַבנ לעבן טראָץ זייער בייַזייַן אין ינטראַסעללולאַר זייטלעך. אין דעם פאַל, Na + ינפלאַקס צו די פּעראַסייט איז רעגיאַלייטאַד דורך ניצן די P-טיפּ אַטפּאַסע טראַנספּאָרטער (PfATP4), וואָס אַקט ווי די פּעראַסייט ס ערשטיק Na+-עפפלוקס פּאָמפּע מעקאַניזאַם, ווי געוויזן אין פיגורע 3.68, ינכיבאַטינג דעם טראַנספּאָרטער. מאַלאַריאַ פּעראַסייט. עטלעכע קאַמפּאַונדז, אַרייַנגערעכנט סיפּאַגאַמין אין פאַסע 2, (+)-SJ733 אין פאַסע 1, און KAE609 אין פאַסע 2, האָבן אַ מעקאַניזאַם פון קאַמף וואָס טאַרגאַץ PfATP4.67,69
פיגורע 3. פּראָפּאָסעד מעקאַניזאַם פון פּעראַסייט-ינדוסט פּפאַטפּ4 און V-טיפּ ה + -אַטפּאַסע אין ינפעקטאַד עריטהראָסיטע טויט נאָך סיפּאַרגאַמין ינאַבישאַן.
פּלאַסמאָדיום מינים קאָנטראָלירן זייער Na + לעוועלס דורך ניצן די P-טיפּ אַטפּאַסע טראַנספּאָרטער. עס אויך ימפּאָרץ H+ דורך אַ ענלעך פּאַטוויי. צו רעגולירן די ינקריסינג H+ קאַנסאַנטריישאַן און האַלטן אַן ינטראַסעללולאַר ף פון 7.3, די מאַלאַריאַ פּעראַסייט ניצט אַ קאַמפּלאַמענטשי V-טיפּ אַטפּאַסע טראַנספּאָרטער צו אַרויסטרייַבן ה+. דעוועלאָפּינג אַ נייַע מעדיצין איז אַ פּראַמאַסינג ציל.MMV253 ינכיבאַץ V-טיפּ ה+ אַטפּאַסע ווי זייַן מעקאַניזאַם פון קאַמף דורך מיוטיישאַן סעלעקציע און גאַנץ-גענאָמע סיקוואַנסינג.70,71
אַקוואַפּאָרין-3 (אַקפּ3) איז אַן אַקוואַגליסעראָל קאַנאַל פּראָטעין וואָס פאַסילאַטייץ די באַוועגונג פון וואַסער און גליסעראָל אין מאַממאַליאַן סעלז. אַקפּ3 איז ינדוסט אין מענטש העפּאַטאָסיטעס אין ענטפער צו פּעראַסייט ינפעקציע און האט אַ וויכטיק ראָלע אין פּעראַסייט רעפּלאַקיישאַן. בערגהיי און פאַסילאַטייץ די רעפּלאַקיישאַן פון די פּעראַסייט אין די אַסעקסואַל עריטהראָסיטע בינע.72 גענעטיק דיפּלישאַן פון אַקפּ 3 באטייטיק סאַפּרעסט פּעראַסייט מאַסע אין די לעבער בינע פון ​​פּ בערגהיי. פאַלסיפּאַרום פּאַראַסיטעמיאַ אין עריטהראָסיטעס, סאַגדזשעסטינג אַז באַלעבאָס פּראָטעינס שפּילן קריטיש ראָלעס אין פאַרשידענע לעבן סטאַגעס פון די פּעראַסייט. פארשטאנד פון באַלעבאָס לעבער פּראַסעסאַז אַפעקטאַד דורך פּלאַסמאָדיום ינפעקציע און כיילייץ די פּאָטענציעל פון די פּראָסעסעס ווי צוקונפֿט אַנטימאַלאַריאַל דרוגס.71,72
פאָספאָליפּידס שפּילן אַ שליסל ראָלע אין די ינטראַ-עריטהראָסיטע לעבן ציקל פון פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום, ביידע ווי סטראַקטשעראַל קאַמפּאָונאַנץ פון מעמבריינז און ווי רעגולאַטאָרי מאַלאַקיולז וואָס רעגולירן די אַקטיוויטעטן פון פאַרשידן ענזימעס. די מאַלאַקיולז זענען יקערדיק פֿאַר פּעראַסייט רעפּראָדוקציע אין רויט בלוט סעלז. פאָספאָליפּיד לעוועלס פאַרגרעסערן, פון וואָס פאָספאַטידילטשאָלינע איז די הויפּט ליפּיד אין זייער צעל מעמבראַנע קאַמפּאָונאַנץ. פּאַראַסיטעס סינטאַסייז פאָספאַטידילטשאָלינע דע נאָוואָ ניצן טשאָלינע ווי אַ פּריקערסער.דעם דע נאָוואָ פּאַטוויי איז קריטיש פֿאַר פּעראַסייט וווּקס און ניצל. ינכיבאַץ טשאָלינע אַריבערפירן אין פּעראַסייץ און ינכיבאַץ ריזאַלטינג אין פּעראַסייט טויט.74 אַלביטיאַזאָליום, אַ מעדיצין וואָס איז אריין אין פאַסע וו טריאַלס, אַרבעט בפֿרט דורך ינכיבאַטינג די אַריבערפירן פון טשאָלינע אין די פּעראַסייט. אַלביטיאַזאָליום אַקיומיאַלייץ אַרויף צו 1000-פאַרלייגן אין פּלאַסמאָדיום און ינכיבאַץ פּעראַסייט וווּקס אָן רעצידיוו.עס איז עפעקטיוו אין האַרב. טנאָים. נאָוטאַבלי, אַ איין ינדזשעקשאַן געהיילט הויך פּאַראַסיטעמיאַ לעוועלס.75,76
פאָספאָטשאָלינע סיטידילטראַנספעראַסע איז די קורס-לימאַטינג שריט אין די דע-נאָוואָ ביאָסינטעז פון פאָספאַטידילטשאָלינע.77 די דיקוואַטערנאַרי אַמאָוניאַם קאַמפּאַונד ג25 און די דידיק קאַמפּאַונד ט 3 ינכיבאַט די סינטעז פון פאָספאַטידילטשאָלינע אין פּעראַסייץ. קאַמפּאַונדז אין אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין ופדעקונג און אַנטוויקלונג.78,79
א שליסל שריט אין די פאַרשפּרייטן פון פּלאַסמאָדיום מינים אין מענטש מחנות איז די ברייט און גיך אָפּטייל פון פּעראַסייט דנאַ, וואָס דעפּענדס אויף די אַוויילאַבילאַטי פון יקערדיק מעטאַבאָליטעס אַזאַ ווי פּירימידינעס. דיהידראָאָראָטאַטע דעהידראָגענאַסע (דהאָדה) איז אַ וויכטיק ענזיים וואָס קאַטאַליסיז די אַקסאַדיישאַן פון דיהידראָאָראָטאַטע צו אָראָטאַטע, די קורס-לימאַטינג שריט אין די נייַ פּירימידינע סינטעז. רעפּראַזענץ אַ פּאַטענטשאַלי פּראַמאַסינג ציל פֿאַר אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין אַנטוויקלונג.80 מענטשנרעכט סעלז קריגן פּירימידינעס דורך רעסקיוינג שוין געשאפן פּירימידינעס אָדער דורך דע נאָוואָ סינטעז.אויב די דע נאָוואָ ביאָסינטעטיק פּאַטוויי איז ינכיבאַטיד, דער צעל וועט פאַרלאָזנ אויף די ראַטירונג פּאַטוויי און דער צעל וועט נישט שטאַרבן. אָבער, ינאַבישאַן פון דע נאָוואָ פּירימידינע ביאָסינטהעסיס אין פּעראַסייץ רעזולטאטן אין די טויט פון די סעלז ווייַל דימאַלאַריאַ פּעראַסייט פעלן אַ פּירימידינע ראַטירונג וועג, וואָס מאכט די פּעראַסייט שפּירעוודיק צו ינאַבישאַן דורך DHODH.81 DSM190 און DSM265 זענען סעלעקטיוו ינכיבאַטערז פון די פּעראַסייט DHODH ענזיים, וואָס איז דערווייַל אין פאַסע 2 קליניש טריאַלס. קעגנשטעליק סטריינז דערווייַל אין פאַסע 1.KAF156 (Ganaplacide) איז דערווייַל אין אַ פאַסע 2ב קליניש פּראָצעס מיט פענילפלאָרענאָל.82
יסאָפּרענאָידס זענען פארלאנגט פֿאַר פּאָסט-טראַנסליישאַנאַל ליפּיד מאָדיפיקאַטיאָן פון פּראָטעינס און אַסעקסואַל רעפּלאַקיישאַן פון פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום. יסאָפּרענאָידס זענען סינטאַסייזד פון די פינף-טשאַד פּריקערסער יסאָענטיל דיפאָספאַטע (יפּפּ) אָדער זייַן יסאָמער, דימעטהילאַלליל דיפאָספאַטע (דמאַפּפּ), דורך איינער פון צוויי פרייַ פּאַטווייז. פּאַטוויי און 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) פּאַטוויי. אין רובֿ מייקראָואָרגאַניזאַמז, די צוויי פּאַטווייז זענען מיוטשואַלי ויסשליסיק. MEP פּאַטוויי זענען יקספּלאָרד ווי פּאָטענציעל נייַע טעראַפּיוטיק טאַרגאַץ. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) קאַטאַליסיז די קורס-לימאַטינג שריט אין די MEP פּאַטוויי, מאכן דעם פּעראַסייט ענזיים אַ פּראַמאַסינג ציל פֿאַר דער אַנטוויקלונג פון ראָמאַן אַנטימאַלאַריאַל דרוגס .83,84 פּפדקסר ינכיבאַטערז ינכיבאַט פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום. פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום וואקסט און איז ניט-טאַקסיק צו מענטש סעלז. פּפדקסר איז אַ פּאָטענציעל נייַ ציל איןאַנטימאַלאַריאַל מעדיצין אַנטוויקלונג.83 פאָסמידאָמיסין, MMV019313 און MMV008138 ינכיבאַט DOXP רעדוקטאָיסאָמעראַסע, אַ שליסל ענזיים פון די DOXP פּאַטוויי וואָס איז ניטאָ אין יומאַנז.
פּרענילאַטעד פּראָטעינס שפּילן קריטיש ראָלעס אין אַ פאַרשיידנקייַט פון סעליאַלער פּראַסעסאַז אַרייַנגערעכנט וועסיקלע טראַפיקינג, סיגנאַל טראַנסדוקטיאָן, רעגולירן פון דנאַ רעפּלאַקיישאַן און צעל אָפּטייל. די פּאָסט-טראַנסלאַטיישאַנאַל מאָדיפיקאַטיאָן פאַסילאַטייץ די בינדינג פון ינטראַסעללולאַר פּראָטעינס צו מעמבריינז און פאַסילאַטייץ פּראָטעין-פּראָטעין ינטעראַקשאַנז. אַריבערפירן פון די פאַרנעסיל גרופּע, אַ 15-טשאַד יסאָפּרענאָיד ליפּיד אַפּאַראַט, פון פאַרנעסיל פּיראָפאָספאַטע צו די C-טערמינוס פון פּראָטעינס מיט די קאַאַקס מאָטיוו.
ביז אַהער, די עוואַלושאַן פון קעגנשטעל צו פּעראַסייץ דורך די פאַרנעסילטראַנספעראַסע ינכיבאַטער BMS-388,891 טעטראַהידראָקווינאָלינע געוויזן מיוטיישאַנז אין די פּראָטעין פון די פּעפּטייד סאַבסטרייט-ביינדינג פעלד. אין אן אנדער לערנען, מיוטיישאַנז זענען געפונען אין די פאַרנעסילטראַנספעראַסע ביתא סובוניט פון אַ MMV019066-קעגנשטעליק שפּאַנונג פון P. falciparum. מאָדעלינג שטודיום האָבן געוויזן אַז די מיוטיישאַן דיסטאָרץ די שליסל ינטעראַקשאַן פּלאַץ פון די קליין מאַלאַקיול מיט די פאַרנעסילאַטיאָן אַקטיוו פּלאַץ, ריזאַלטינג אין מעדיצין קעגנשטעל .87
איינער פון די פּראַמאַסינג צילן פֿאַר דעוועלאָפּינג נייַ דרוגס איז צו פאַרשפּאַרן די P. falciparum ריבאָסאָמע, ווי געזונט ווי אנדערע טיילן פון דער איבערזעצונג מאַשינערי פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר פּראָטעין סינטעז. פּלאַסמאָדיום מינים האָבן דרייַ גענאָמעס: קערן, מיטאָטשאָנדריאַ און אַקראָפּלאַסטס (פון ריזידזשואַל טשלאָראָפּלאַסטס). כל גענאָמעס דאַרפן איבערזעצונג מאַשינערי צו פונקציאָנירן. פּראָטעין סינטעז ינכיבאַטערז האָבן באַטייַטיק קליניש הצלחה ווי עפעקטיוו אַנטיביאַטיקס. דאָקסיסיקלינע, קלינדאַמיסין, און אַזיטהראָמיסין האָבן אַנטימאַלאַריאַל טעראַפּיוטיק נוצן ווייַל זיי ינכיבאַט די ריבאָסאָמעס אין די פּעראַסייט מיטאָטשאָנדריאַ און אַפּלאַסטאָפּלאַסץ, רענדערינג די אָרגאַנאַלז ינאָפּעראַטיוו. P. falciparum ריבאָסאָמע אַקיאַפּייז אַן עוואָלוטיאָנאַרי מיטל ערד צווישן פּראָקאַריאָטעס און עוקאַריאָטעס, דיסטינגגווישינג עס שטארק פון די מענטשלעך ריבאָסאָמע און אַזוי פּראַוויידינג אַ וויכטיק פּראַמאַסינג נייַ ציל. פון ריבאָסאָומז צוזאמען באַלאַגאַןאַער רנאַ און איז יקערדיק פֿאַר פּראָטעין סינטעז אין עוקאַריאָטעס. פּפעף 2 איז אפגעזונדערט ווי אַ נייַ ציל פֿאַר אַנטימאַלאַריאַל מעדיצין אַנטוויקלונג. 87,89
ינאַבישאַן פון פּראָטעין סינטעז נעמען די ופדעקונג פון סאָרדאַרין, אַ נאַטירלעך פּראָדוקט וואָס סאַלעקטיוולי בלאַקס פונגאַל פּראָטעין סינטעז דורך ינכיבאַטינג הייוון עוקאַריאָטיק ילאָנגגיישאַן פאַקטאָר 2. 1 שטודיום, וואַלאַדייטינג די פּאָטענציעל פון PfEF2 ווי אַ עפעקטיוו ציל פֿאַר אַנטימאַלאַריאַל דרוגס. 88,90
די הויפּט פֿעיִקייטן פון שטרענג מאַלאַריאַ זענען די סיקוואַסטריישאַן פון פּעראַסייט-ינפעקטאַד עריטהראָסיטעס, אָנצינדונג און בלאַקידזש פון מיקראָוואַסקולאַטורע. פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום ניצט העפּאַרן סאַלפייט ווי עס אַטאַטשיז צו די ענדאָושעליאַם און אנדערע בלוט סעלז, קאָזינג פאַרשטעלונג פון בלוט לויפן. ינכיבאַטינג די אַבנאָרמאַל סעלז און פּאַטאַדזשאַן -מעדיצין ינטעראַקשאַנז ריסטאָרז אפגעשטעלט בלוט לויפן און אַפעקץ פּעראַסייט גראָוט.91
עטלעכע שטודיום האָבן געוויזן אַז סעווופּאַרין, אַן אַנטי-אַדכיזשאַן פּאָליסאַקשאַריד געמאכט פון העפּאַרין, האט אַנטיטהראָמבין-ילימאַנייטינג ווירקונג. צו די N-וואָקזאַל עקסטראַסעללולאַר העפּאַרן סאַלפייט-ביינדינג סטרוקטור פון פּלאַסמאָדיום פאַלסיפּאַרום עריטהראָסיטע מעמבראַנע פּראָטעין 1, דאַפי-ביינדינג-ווי פעלד 1α (DBL1α), און איז געדאַנק צו זיין אַ וויכטיק פאַקטאָר אין סיקוואַסטערינג ינפעקטאַד עריטהראָסיטעס.92,93 עטלעכע טאַבלע 2 סאַמערייזיז קליניש טריאַלס אין פאַרשידן סטאַגעס.