በአራስ ሴፕሲስ ውስጥ የፎስፎማይሲን በዘፈቀደ ቁጥጥር የሚደረግ ሙከራ-ፋርማሲኬቲክስ እና ከሶዲየም ከመጠን በላይ መጫን ጋር የተቆራኘ ደህንነት

ዓላማ ፎስፎሚሲን-ነክ አሉታዊ ክስተቶችን (AEs) እና ፋርማሲኬቲክቲክስን እና በክሊኒካዊ ሴፕሲስ በተወለዱ ሕፃናት ውስጥ የሶዲየም ደረጃዎች ለውጦች።
እ.ኤ.አ. በማርች 2018 እና በፌብሩዋሪ 2019 መካከል፣ 120 አራስ ሕፃናት ≤28 ቀናት መደበኛ የሆነ የእንክብካቤ (ኤስኦሲ) ለሴፕሲስ፡ አሚሲሊን እና gentamicin አግኝተዋል።
ጣልቃ-ገብነት ከተሳታፊዎቹ መካከል ግማሹን በዘፈቀደ መድበን ተጨማሪ ደም ወሳጅ ፎስፎማይሲን በመቀጠል ኦራል ፎስፎማይሲን በ 100 mg/kg በቀን ሁለት ጊዜ ለ 7 ቀናት (SOC-F) እና ለ 28 ቀናት ክትትል ያድርጉ።
ውጤቶቹ 61 እና 59 ከ0-23 ቀናት እድሜ ያላቸው ጨቅላዎች ለ SOC-F እና SOC ተመድበዋል. ፎስፎማይሲን በሴረም ላይ ተጽእኖ እንዳለው የሚያሳይ ምንም ማስረጃ የለም.ሶዲየምወይም የጨጓራና ትራክት የጎንዮሽ ጉዳቶች በ 1560 እና 1565 የጨቅላ ቀን ምልከታ ጊዜያት, በ 25 SOC-F ተሳታፊዎች ውስጥ 50 AEs እና 34 SOC ተሳታፊዎች በቅደም ተከተል (2.2 vs 3.2 events/100 baby days, rate ልዩነት -0.95 events/100 ጨቅላዎች) ተመልክተናል. ቀን (95% CI -2.1 እስከ 0.20)))።አራት SOC-F እና ሶስት የኤስኦሲ ተሳታፊዎች ሞተዋል።ከ238 የፋርማሲኬቲክ ናሙናዎች ሞዴሊንግ እንደሚያመለክተው አብዛኞቹ ህጻናት የፋርማሲዳይናሚክ ግቦችን ለማሳካት በቀን ሁለት ጊዜ 150 mg/kg intravenously ያስፈልጋቸዋል። ለአራስ ሕፃናት <7 ቀናት እድሜ ያላቸው ወይም በየቀኑ <1500 ግ ክብደት ያላቸው, መጠኑ ወደ 100 mg/kg ሁለት ጊዜ ቀንሷል.

ማጠቃለያ እና አግባብነት ፎስፎማይሲን ለአራስ ህጻን ሴፕሲስ ቀላል የመድኃኒት ሕክምና አማራጭ እንደ ተመጣጣኝ የሕክምና አማራጭ ሊሆን ይችላል.የደህንነት ሁኔታው ​​ገና ያልተወለዱ አራስ ሕፃናትን ወይም በጠና የታመሙ ሕሙማንን ጨምሮ በትላልቅ የሆስፒታል ሕፃናት ቡድን ውስጥ የበለጠ ጥናት ያስፈልገዋል። በጣም ስሜታዊ በሆኑ ፍጥረታት ላይ, ስለዚህ ፎስፎማይሲን ከሌላ ፀረ-ባክቴሪያ ተወካይ ጋር በማጣመር እንዲጠቀሙ ይመከራል.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
ይህ በCreative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) ፍቃድ ስር የሚሰራጭ ክፍት ተደራሽነት መጣጥፍ ነው፣ ይህ ስራ በትክክል ከተጠቀሰ ሌሎች እንዲገለብጡ፣ እንዲያሰራጩ፣ እንዲቀይሩት፣ እንዲቀይሩት እና ለማንኛውም አላማ እንዲገነቡ ያስችላቸዋል። ተሰጥቷል፣ የፍቃዱ ማገናኛ ተሰጥቷል፣ እና ለውጦች መደረጉን የሚያሳይ ምልክት ተሰጥቷል። https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ይመልከቱ።
ፀረ-ተህዋሲያን መቋቋም ለአራስ ሕፃናት ህልውና አደጋ ላይ ይጥላል እና ተመጣጣኝ አዲስ የሕክምና አማራጮች አስቸኳይ ፍላጎት አለ.
በደም ወሳጅ ፎስፎማይሲን ውስጥ ከፍተኛ የሶዲየም ሸክም አለ, እና በአፍ ውስጥ ፎስፎሚሲን ዝግጅቶች ከፍተኛ መጠን ያለው fructose ይይዛሉ, ነገር ግን በአራስ ሕፃናት ውስጥ የተገደበ የደህንነት መረጃ አለ.
የሕፃናት እና አራስ የመድኃኒት ምክሮች ለ ፎስፎሚሲን ደም የሚሰጡ ምክሮች ይለያያሉ ፣ እና ምንም የታተሙ የአፍ ውስጥ የመድኃኒት ሥርዓቶች የሉም።
በደም ውስጥ እና በአፍ የሚወጣው ፎስፎማይሲን በቀን ሁለት ጊዜ በ 100 mg / kg, በቅደም ተከተል, በሴረም ላይ ምንም ተጽእኖ አልነበረውም.ሶዲየምወይም የጨጓራና ትራክት የጎንዮሽ ጉዳቶች.
ብዙ ልጆች የውጤታማነት ግቦችን ለማሳካት በቀን ሁለት ጊዜ ፎስፎማይሲን 150 mg/kg ሊፈልጉ ይችላሉ፣ እና ለአራስ ሕፃናት <7 ቀናት ወይም 1500 ግ ክብደት ያላቸው ፣ ፎስፎማይሲን በቀን ሁለት ጊዜ 100 mg/kg።
ፎስፎሚሲን ከሌሎች ፀረ-ተሕዋስያን መድኃኒቶች ጋር በመዋሃድ የአራስ ሴፕሲስን ለማከም የበለጠ ፀረ-ተሕዋስያን የመቋቋም አቅም ያለው ካራባፔኔም ሳይጠቀም ነው።
ፀረ-ተህዋሲያን የመቋቋም (ኤኤምአር) ዝቅተኛ እና መካከለኛ ገቢ ባላቸው ሀገሮች (LMICs) ውስጥ ያሉ ህዝቦችን በተመጣጣኝ ሁኔታ ይነካል ። የአራስ ሞት ቅነሳ ከትላልቅ ሕፃናት ያነሰ ነበር ፣ ቢያንስ አራተኛው የአራስ ሕፃናት ሞት በኢንፌክሽን ነው ። 1 AMR ይህንን ሸክም ያባብሰዋል በአለም አቀፍ ደረጃ 30 በመቶው ከሚሆነው የአራስ ሴፕሲስ ሞት ይሸፍናሉ።2

የዓለም ጤና ድርጅት አሚኪሊንን ይመክራል ፣ፔኒሲሊን, ወይም ክሎክሳሲሊን (ኤስ. ኦውሬየስ ኢንፌክሽን ከተጠረጠረ) እና gentamicin (የመጀመሪያው መስመር) እና የሶስተኛ ትውልድ ሴፋሎሲፎኖች (ሁለተኛ-መስመር) ለአራስ ሴፕሲስ ተጨባጭ ሕክምና 3 ከተራዘመ-ስፔክትረም ቤታ-ላክቶማሴ (ESBL) እና ካርባፔኔማሴ፣ 4 ክሊኒካዊ ማግለል ብዙውን ጊዜ ለዚህ ሥርዓት ግድየለሽ እንደሆኑ ይነገራል።
ፎስፎሚሲን ከባለቤትነት ውጭ የሆነ የፎስፎኒክ አሲድ ተዋጽኦ ሲሆን በአለም ጤና ድርጅት “አስፈላጊ” ተብሎ ተቆጥሯል። ፕሮዲውሰሮች እና ባዮፊልም ውስጥ ሊገቡ ይችላሉ.10 Fosfomycin በቫይታሚን ውስጥ ከአሚኖግሊኮሲዶች እና ካራባፔኔምስ ጋር ተመሳሳይነት አሳይቷል 11 12 እና በተለምዶ MDR የሽንት ቧንቧ ኢንፌክሽን ላለባቸው አዋቂዎች ጥቅም ላይ ይውላል።13
በአሁኑ ጊዜ በህፃናት ህክምና ውስጥ ከ100 እስከ 400 ሚ.ግ.ግ.ግ., ምንም አይነት የታተመ የአፍ የሚወሰድ መድሃኒት ሳይኖር ፎስፎማይሲንን በደም ውስጥ ለመወሰድ የሚጋጩ ምክሮች አሉ። አራቱ አዲስ የተወለዱ ጥናቶች በደም ውስጥ ከተወሰደ በኋላ ከ2.4-7 ሰአታት ውስጥ ግማሽ ህይወት እንደሚጠፋ ገምተዋል ። 25-50 ሚ.ግ.14 (AUC)፡ MIC ጥምርታ.18 19
በ 120-200 ሚ.ግ. / ኪ.ግ / ቀን ውስጥ በአራስ ውስጥ ፎስፎማይሲን በደም ውስጥ የሚወሰድ 84 ሪፖርቶች በደንብ ይታገሳሉ. 330 ሚሊ ግራም ሶዲየም በአንድ ግራም - የሶዲየም መልሶ መሳብ ከእርግዝና ዕድሜ (GA) ጋር የተገላቢጦሽ ለሆነ ጨቅላ ህጻናት የደህንነት ስጋት ሊሆን ይችላል። የጎንዮሽ ጉዳቶች እና የፈሳሽ ሚዛን ላይ ተጽእኖ ያሳድራሉ.27 28
እኛ የፋርማሲኬኔቲክስ (ፒኬ) እና የሶዲየም ደረጃ ለውጦች በክሊኒካዊ ሴሲሲስ አራስ ሕፃናት ላይ እንዲሁም በአፍ ፎስፎማይሲን ከሚከተለው ደም ወሳጅ ቧንቧዎች ጋር የተዛመዱ አሉታዊ ክስተቶችን (AEs) ለመገምገም ዓላማ አደረግን።
በኬንያ የኪሊፊ ካውንቲ ሆስፒታል (KCH) ክሊኒካል ሴፕሲስ በተያዙ አራስ ሕፃናት ውስጥ የእንክብካቤ ደረጃ (ኤስኦሲ) አንቲባዮቲኮችን ብቻ ከኤስኦሲ ፕላስ IV በመቀጠል ኦራል ፎስፎማይሲን ጋር በማነፃፀር በክፍት መለያ በዘፈቀደ የሚደረግ ቁጥጥር ሙከራ አድርገናል።
ሁሉም አዲስ የተወለዱ ሕጻናት ወደ KCH እንዲገቡ ተደርገዋል።የማካተት መመዘኛዎች፡- ዕድሜ ≤28 ቀናት፣ የሰውነት ክብደት>1500 ግ፣ እርግዝና>34 ሳምንታት፣ እና የደም ሥር አንቲባዮቲኮች መመዘኛዎች በ WHO3 እና Kenya29 መመሪያዎች። CPR የሚያስፈልግ ከሆነ፣ 3ኛ ክፍል hypoxic-ischemic encephalopathy፣ 30 ሶዲየም ≥150 mmol/L፣ creatinine ≥150 µmol/L፣ አገርጥቶትና ደም መለዋወጥ የሚያስፈልገው፣ ፎስፎማይሲንን የሚያስከትል አለርጂ ወይም ተቃራኒ፣ የሌላ አንቲባዮቲኮች ክፍል የተለየ ምልክት፣ አራስ ሕፃናት ከሌላ ሆስፒታል ተገለሉ ወይም በኪሊፊ ግዛት ውስጥ አልነበሩም (ምስል 1) ).
የፍሰት ገበታውን ይሞክሩ።ይህ የመጀመሪያ ምስል በCWO የተፈጠረው ለዚህ የእጅ ጽሑፍ ነው።CPR፣ cardiopulmonary resuscitation;HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy;IV, በደም ሥር;SOC, የእንክብካቤ ደረጃ;SOC-F፣ የእንክብካቤ ደረጃ እና ፎስፎማይሲን * መንስኤዎች እናት (46) ወይም ከባድ ሕመም (6) ከቄሳሪያን ክፍል በኋላ፣ ከሆስፒታል መውጣት (3)፣ ከውሳኔ ውጪ መውጣት (3)፣ እናት መተው (1) እና በ ሌላ ጥናት (1) .†አንድ የ SOC-F ተሳታፊ ክትትልን ካጠናቀቀ በኋላ ሞተ (ቀን 106).
የፕሮቶኮል ማሻሻያዎች በአንድ ሌሊት መግባትን ለማካተት በ24 ሰአታት ውስጥ ሲራዘሙ ተሳታፊዎች ከመጀመሪያው የኤስኦሲ አንቲባዮቲክ መጠን በ4 ሰአት ውስጥ እስከ ሴፕቴምበር 2018 ድረስ ተመዝግበዋል።
ተሳታፊዎች በ SOC አንቲባዮቲኮች ብቻ እንዲቀጥሉ ወይም ለ 7 ቀናት ፎስፎማይሲን (ኤስኦሲ-ኤፍ) እንዲወስዱ ተመድበዋል (ተጨማሪ ምስል S1 በመስመር ላይ)። ቁጥር ያላቸው ግልጽ ያልሆኑ የታሸጉ ኤንቨሎፖች።
እንደ የዓለም ጤና ድርጅት እና በኬንያ የሕፃናት ሕክምና መመሪያ፣ SOCs አሚሲሊን ወይም ክሎክሳሲሊን (ስቴፕሎኮካል ኢንፌክሽን ከተጠረጠረ) እና gentamicin እንደ የመጀመሪያ መስመር አንቲባዮቲክስ፣ ወይም የሶስተኛ ትውልድ ሴፋሎሲፎኖች (ለምሳሌ ሴፍሪአክሰን) እንደ ሁለተኛ መስመር አንቲባዮቲኮች ያካትታሉ። 3 29 ተሳታፊዎች በዘፈቀደ ለኤስ.ኦ.ሲ. - ኤፍ በተጨማሪም በቂ ምግብ ሲፈቀድ ወደ አፍ በመቀየር ፎስፎሚሲን ቢያንስ ለ 48 ሰአታት ውስጥ ወስዶ የአፍ ውስጥ መድሃኒት በበቂ ሁኔታ ለመምጠጥ። mg/mL ፎስፎማይሲን ሶዲየም መፍትሄ ለደም ስር ደም መፍሰስ (Infectopharm, Germany) እና Fosfocin 250 mg/5 mL ፎስፎሚሲን ካልሲየም እገዳ ለአፍ አስተዳደር (Laboratorios ERN, Spain) በቀን ሁለት ጊዜ በ 100 mg / kg / dose.
ተሳታፊዎች ለ 28 ቀናት ተከታትለዋል. ሁሉም ተሳታፊዎች የ AE ምሮ ቁጥጥርን ለመቆጣጠር በተመሳሳይ በጣም ጥገኛ ክፍል ውስጥ ይንከባከባሉ.የተሟሉ የደም ብዛት እና ባዮኬሚስትሪ (ሶዲየምን ጨምሮ) በመግቢያ, በ 2 እና 7 ቀናት ውስጥ እና በክሊኒካዊ ሁኔታ ከተጠቆሙ ይደግማሉ.ኤ.ኤ. በ MedDRA V.22.0 መሠረት ኮድ ተሰጥቷቸዋል. ከባድነት በ DAIDS V.2.1. AEs የተከፋፈለው ክሊኒካዊ መፍትሄ እስኪያገኝ ድረስ ወይም በሕክምናው ጊዜ ሥር የሰደደ እና የተረጋጋ ውሳኔ እስኪያገኙ ድረስ ይከተላሉ። በዚህ ሕዝብ ውስጥ፣ በወሊድ ጊዜ ሊከሰት የሚችለውን መበላሸትን ጨምሮ (በተጨማሪ ፋይል 1 ኦንላይን ላይ ያለው ፕሮቶኮል)።
ከመጀመሪያው IV እና የመጀመሪያው የአፍ ፎስፎሚሲን በኋላ ለኤስኦሲ-ኤፍ የተመደቡ ታካሚዎች ለአንድ ቀደምት (5, 30, ወይም 60 ደቂቃዎች) እና አንድ ዘግይቶ (2, 4, ወይም 8 ሰዓት) ፒኬ ናሙና ተወስነዋል. ስልታዊ ያልሆነ አምስተኛ ናሙና ተሰብስቧል. በቀን 7 ላይ ሆስፒታል ለታከሙ ተሳታፊዎች ኦፖርቹኒስቲክ ሴሬብሮስፒናል ፈሳሾች (CSF) ናሙናዎች በክሊኒካዊ ከተገለጸው የሉምበር ፐንቸር (LP) የተሰበሰቡ ናቸው.የናሙና ሂደት እና ፎስፎማይሲን መለኪያዎች በተጨማሪ ፋይል 2 በመስመር ላይ ተገልጸዋል.

እ.ኤ.አ. በ2015 እና 2016 መካከል ያለውን የመግቢያ መረጃ ገምግመናል እና>1500 g የሚመዝን የ1785 አራስ ሕፃናት አማካይ የሶዲየም ይዘት 139 mmol/L (ኤስዲ 7.6፣ ክልል 106-198) ነው። ከ132 አራስ ሴረም ሶዲየም>150 mmol/L በስተቀር የተቀሩት 1653 አራስ ሕፃናት አማካይ የሶዲየም ይዘት 137 mmol/L (ኤስዲ 5.2) በቡድን 45 የናሙና መጠን ተሰልቶ በቀን 2 ቀን በፕላዝማ ሶዲየም ውስጥ ያለው የ 5 mmol/L ልዩነት ሊረጋገጥ ይችላል። በአካባቢ ቀዳሚ የሶዲየም ስርጭት መረጃ ላይ በመመስረት በ> 85% ኃይል ተወስኗል።
ለፒኬ፣ የናሙና መጠን 45 >85% ሃይል የ PK መለኪያዎችን ለማፅዳት፣ ስርጭት መጠን እና ባዮአቫይል ለመገመት 95% CIs የሚገመተው ከ≥20% ትክክለኛነት ጋር ሲሙሌሽን በመጠቀም ነው። ጥቅም ላይ የዋለ፣ ለአራስ ሕፃናት ዕድሜን እና መጠንን በመለካት ፣ የመጀመሪያ ደረጃ መምጠጥ እና ባዮአቫላይዜሽን መጨመር።
የመነሻ መለኪያዎች ልዩነቶች በ χ2 ፈተና ፣ የተማሪ ቲ-ሙከራ ወይም የዊልኮክሰን ደረጃ-ሱም ፈተናን በመጠቀም ተፈትነዋል።በቀን 2 እና በቀን 7 ሶዲየም ፣ ፖታሲየም ፣ creatinine እና alanine aminotransferase ልዩነቶች ለመነሻ እሴቶች የተስተካከለ ኮቫሪያን ትንተና ተፈትነዋል። ለኤኢኢዎች፣ ለከባድ የጎንዮሽ ጉዳቶች (SAEs)፣ እና አሉታዊ የመድኃኒት ግብረመልሶች፣ STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) ተጠቀምን።
በሞዴል ላይ የተመሰረቱ የPK መለኪያዎች ግምቶች በ NONMEM V.7.4.32 ውስጥ የተከናወኑት የመጀመሪያ ደረጃ ሁኔታዊ ግምቶችን ከግንኙነት ጋር በመጠቀም፣ የPK ሞዴል ልማት ሙሉ ዝርዝሮች እና ምሳሌዎች በሌላ ቦታ ቀርበዋል።32
በቦታው ላይ ክትትል የተደረገው በዲኤንዲ/ጋርዲፒ ሲሆን ቁጥጥር የተደረገው በገለልተኛ የመረጃ ደህንነት እና ክትትል ኮሚቴ ነው።
በማርች 19፣ 2018 እና በፌብሩዋሪ 6፣ 2019 መካከል፣ 120 አራስ (61 SOC-F፣ 59 SOC) ተመዝግበዋል (ስእል 1)፣ ከነሱም 42 (35%) ከፕሮቶኮሉ ክለሳ በፊት ተመዝግበዋል።የቡድን.ሜዲያን (IQR) ዕድሜ, ክብደት እና GA 1 ቀን (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) እና 39 ሳምንታት (38-40) ነበሩ.የመነሻ ባህሪያት እና የላብራቶሪ መለኪያዎች በሰንጠረዥ 1 ውስጥ ቀርበዋል. የመስመር ላይ ማሟያ ሠንጠረዥ S1.
ባክቴሪያ በሁለት አራስ ውስጥ ተገኝቷል (ተጨማሪ ሰንጠረዥ S2 በመስመር ላይ)። LP ከተቀበሉ 55 አራስ ሕፃናት 2 በላብራቶሪ የተረጋገጠ ማጅራት ገትር ነበራቸው (ስትሬፕቶኮከስ agalactiae bacteremia ከ CSF leukocytes ጋር እና CSF leukocytes ≥ 20 ሴሎች/µL (SOC))።
አንድ የ SOC-F አዲስ አራስ የ SOC ፀረ-ተህዋሲያንን በስህተት የተቀበለ እና ከ PK ትንታኔ ተገለለ።ሁለት SOC-Fs ​​እና አንድ SOC Neonatal ቅድመ-መውጣት መረጃን ጨምሮ ስምምነትን ሰርዘዋል።ከሁለት የኤስኦሲ ተሳታፊዎች በስተቀር (ክሎክሳሲሊን እና gentamicin (n=1) ) እና ceftriaxone (n=1)) በመግቢያው ላይ ampicillin እና gentamicin ተቀበለ።የኦንላይን ማሟያ ሠንጠረዥ S3 ከአምፒሲሊን ፕላስ ጄንታሚሲን በመቀበል ወይም ከህክምና ለውጥ በኋላ አንቲባዮቲክን በተቀበሉ ተሳታፊዎች ላይ ጥቅም ላይ የሚውሉትን አንቲባዮቲክ ውህዶች ያሳያል። በክሊኒካዊ የከፋ ወይም የማጅራት ገትር በሽታ ምክንያት ወደ ሁለተኛ-መስመር ሕክምና, አምስቱ ከአራተኛው የፒኬ ናሙና በፊት (ተጨማሪ ሠንጠረዥ S3 ኦንላይን) በአጠቃላይ, 60 ተሳታፊዎች ቢያንስ አንድ የፎስፎማይሲን የደም ሥር መጠን እና 58 ቢያንስ አንድ የአፍ ውስጥ መጠን ወስደዋል.
ስድስት (አራት SOC-F, ሁለት SOC) ተሳታፊዎች በሆስፒታል ውስጥ ሞተዋል (ምስል 1) አንድ የ SOC ተሳታፊ ከተለቀቀ ከ 3 ቀናት በኋላ ሞተ (ቀን 22). 106 (ከጥናት ክትትል ውጭ);መረጃ በቀን 28 ውስጥ ተካቷል. ለክትትል ሶስት SOC-F ጨቅላዎች ጠፍተዋል. አጠቃላይ ህፃናት / SOC-F እና SOC የተመለከቱት ቀናት 1560 እና 1565 ናቸው, ከእነዚህ ውስጥ 422 እና 314 ቱ ሆስፒታል ገብተዋል.
በቀን 2, ለኤስኦሲ-ኤፍ ተሳታፊዎች አማካኝ (ኤስዲ) ፕላዝማ ሶዲየም ዋጋ 137 mmol/L (4.6) ከ 136 mmol/L (3.7) ጋር ሲነፃፀር ለኤስኦሲ ተሳታፊዎች;አማካይ ልዩነት +0.7 mmol / L (95% CI) -1.0 እስከ +2.4).በቀን 7, አማካኝ (ኤስዲ) የሶዲየም ዋጋዎች 136 mmol / L (4.2) እና 139 mmol / L (3.3);አማካይ ልዩነት -2.9 mmol / L (95% CI -7.5 እስከ +1.8) (ሠንጠረዥ 2).
በ 2 ኛ ቀን በ SOC-F ውስጥ ያለው አማካይ (ኤስዲ) የፖታስየም መጠን ከኤስኦሲ-ኤፍ ሕፃናት በትንሹ ያነሰ ነበር፡ 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7)፣ ልዩነት -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 ወደ -0.1) ሌሎች የላቦራቶሪ መለኪያዎች በሁለቱ ቡድኖች መካከል እንደሚለያዩ ምንም ማስረጃ የለም (ሠንጠረዥ 2).
በ 25 SOC-F ተሳታፊዎች 35 AEs እና 50 AEs በ 34 SOC ተሳታፊዎች ውስጥ ተመልክተናል።2.2 ክስተቶች / 100 የህፃናት ቀናት እና 3.2 ክስተቶች / 100 የህፃናት ቀናት, በቅደም ተከተል: IRR 0.7 (95% CI 0.4 to 1.1), IRD -0.9 ክስተቶች / 100 የህፃናት ቀናት (95% CI -2.1 እስከ +0.2, p=0.11).
በ 11 SOC-F ተሳታፊዎች እና 14 SAEs በ12 SOC ተሳታፊዎች (SOC 0.8 ክስተቶች/100 የጨቅላ ቀናት ከ 1.0 ዝግጅቶች/100 የጨቅላ ቀናት፣ IRR 0.8 (95% CI 0.4 እስከ 1.8)፣ IRD -0.2 ክስተቶች/100 ሕጻናት ቀናት፣ 12 SAEs ተከስተዋል። ቀናት (95% CI -0.9 እስከ +0.5, p=0.59) ሃይፖግሊኬሚያ በጣም የተለመደ AE (5 SOC-F እና 6 SOC) ነበር፡ 3 ከ 4 በእያንዳንዱ ቡድን 3 SOC-F እና 4 SOC ተሳታፊዎች መካከለኛ ወይም ከባድ ነበር thrombocytopenia እና በ 28 ኛው ቀን ፕሌትሌት ሳይወሰዱ ጥሩ እየሰሩ ነበር 13 SOC-F እና 13 SOC ተሳታፊዎች የ AE ምሮ "የተጠበቀው" (ተጨማሪ ሠንጠረዥ S5 ኦንላይን) 3 የ SOC ተሳታፊዎች እንደገና ተወስደዋል (የሳንባ ምች (n=2) እና የትኩሳት በሽታ ምንጩ ያልታወቀ (n=1)) ሁሉም በህይወት ተለቀዋል።አንድ የኤስኦሲኤፍ ተሳታፊ መጠነኛ የፔሪያን ሽፍታ ነበረው እና ሌላ የ SOC-F ተሳታፊ ከተለቀቀ ከ13 ቀናት በኋላ መጠነኛ ተቅማጥ ነበረው፤ ሁለቱም ያለ ምንም ተከታታይ ችግር ተፈተዋል። AEs ተፈትቷል እና 27 ምንም ለውጥ ሳይኖር ተፈቷል ወይም ተከታዮቹ ተፈትተዋል (የመስመር ላይ ማሟያ ሠንጠረዥ S6) ምንም AEs ከመድኃኒት ጥናት ጋር የተገናኘ አልነበረም።.
ቢያንስ አንድ የደም ሥር የፒኬ ናሙና ከ 60 ተሳታፊዎች ተሰብስቧል.ሃምሳ አምስት ተሳታፊዎች ሙሉ አራት ናሙናዎችን አቅርበዋል, እና 5 ተሳታፊዎች ከፊል ናሙናዎች ሰጡ.6 ተሳታፊዎች በቀን 7. በአጠቃላይ 238 የፕላዝማ ናሙናዎች (119 ለ IV እና) ናሙናዎች ተወስደዋል. 119 ለአፍ ፎስፎሚሲን) እና 15 የሲኤስኤፍ ናሙናዎች ተተነተኑ።ምንም ናሙናዎች የፎስፎማይሲን መጠን ከቁጥር ገደብ በታች አልነበራቸውም።32
የሕዝብ ብዛት PK ሞዴል ልማት እና የማስመሰል ውጤቶች በሌሎች ቦታዎች በዝርዝር ተገልጸዋል።32 ባጭሩ፣ ባለ ሁለት ክፍል PK አቀማመጥ ሞዴል ከተጨማሪ የሲኤስኤፍ ክፍል ጋር ለመረጃው ተስማሚ የሆነ፣ ለተለመደ ተሳታፊዎች (የሰውነት ክብደት (የሰውነት ክብደት) በተረጋጋ ሁኔታ ለመረጃው ተስማሚ ሆኖ ተገኝቷል። WT) 2805 ግ, የድህረ ወሊድ (ፒኤንኤ) 1 ቀን, ከወር አበባ በኋላ (ፒኤምኤ) 40 ሳምንታት) 0.14 ሊት / ሰአት (0.05 ሊት / ሰአት / ኪግ) እና 1.07 ኤል (0.38 L / ኪግ) ናቸው. ከቋሚ በተጨማሪ. የአልሜትሪክ እድገት እና የሚጠበቀው የፒኤምኤ ብስለት በኩላሊት ተግባር31 መሰረት፣ ፒኤንኤ በመጀመሪያው የድህረ ወሊድ ሳምንት ውስጥ ከጨመረው ክፍተት ጋር ተያይዟል።በሞዴል ላይ የተመሰረተው የአፍ ባዮአቫይል ግምት 0.48 (95% CI 0.35 እስከ 0.78) እና ሴሬብሮስፒናል ፈሳሽ/ፕላዝማ ጥምርታ 0.32 ነበር። (95% CI 0.27 ወደ 0.41).
የመስመር ላይ ተጨማሪ ምስል S2 የተመሰለውን ቋሚ የፕላዝማ ማጎሪያ-ጊዜ መገለጫዎችን ያሳያል።በስእል 2 እና 3 የ AUC ፕሮባቢሊቲ ኦፍ ዒላማ መድረስ (PTA) ለጥናት ህዝብ (የሰውነት ክብደት> 1500 ግ): MIC ደረጃዎች ለ bacteriostasis, 1-ሎግ ያቀርባሉ. ከትናንሽ አራስ ሕፃናት የMIC ገደቦችን በመጠቀም መግደል እና መከላከል።መረጃን ለመገመት.በመጀመሪያው የህይወት ሳምንት ውስጥ ያለው የንጽህና ፈጣን ጭማሪ ግምት ውስጥ በማስገባት, ምሳሌዎች በፒኤንኤ (ተጨማሪ ሠንጠረዥ S7 በመስመር ላይ) የበለጠ ተስተካክለዋል.
በደም ውስጥ ፎስፎሚሲን የተደረሰባቸው ሊሆኑ የሚችሉ ግቦች። ቡድን 1፡ ደብሊውቲ>1.5 ኪ.ግ +PNA ≤7 ቀናት (n=4391)፣ ቡድን 2፡ ደብሊውቲ>1.5 ኪ.ግ +PNA>7 ቀናት (n=2798)፣ ቡድን 3፡ WT ≤1.5 ኪ.ግ + ፒኤንኤ ≤7 ቀናት (n=1534)፣ ቡድን 4፡ WT ≤1.5 ኪ.ግ + ፒኤንኤ>7 ቀናት (n=1277)።1 እና 2 ቡድኖች የእኛን የማጠቃለያ መስፈርት ካሟሉ ጋር ተመሳሳይ የሆኑ ታካሚዎችን ይወክላሉ።ቡድኖች 3 እና 4 በህዝባችን ውስጥ ላልተጠኑ ቅድመ ወሊድ አራስ ሕፃናት ኤክስትራፖላሽን ይወክላል።ይህ ኦሪጅናል አኃዝ የተፈጠረው ለዚህ የእጅ ጽሑፍ በZK ነው። BID፣ በቀን ሁለት ጊዜ ነው።IV, የደም ሥር መርፌ;MIC, ዝቅተኛ የማገጃ ትኩረት;ፒኤንኤ, የድህረ ወሊድ ዕድሜ;WT ፣ ክብደት።
በአፍ ፎስፎማይሲን ዶዝ የተገኘ ፕሮባቢሊቲ ኢላማ።የተወለዱ ሕጻናት ቡድን 1፡ደብሊውቲ>1.5 ኪ. WT ≤1.5 ኪ.ግ + ፒኤንኤ ≤7 ቀናት (n=1534)፣ ቡድን 4፡ WT ≤1.5 ኪ.ግ + ፒኤንኤ>7 ቀናት (n=1277)።1 እና 2 ቡድኖች የእኛን የማጠቃለያ መስፈርት ካሟሉ ጋር ተመሳሳይ የሆኑ ታካሚዎችን ይወክላሉ።ቡድኖች 3 እና 4 በህዝባችን ውስጥ ያልተጠና ውጫዊ መረጃን በመጠቀም የቅድመ ወሊድ አራስ ሕፃናትን ይወክላሉ።ይህ ኦሪጅናል ምስል የተፈጠረው ለዚህ የእጅ ጽሁፍ በZK ነው።BID በቀን ሁለት ጊዜ።MIC, ዝቅተኛ የማገጃ ትኩረት;ፒኤንኤ, የድህረ ወሊድ ዕድሜ;PO, የቃል;WT ፣ ክብደት።
MIC> 0.5 mg/L ላላቸው ፍጥረታት፣ ከማንኛውም የማስመሰል የመድኃኒት አወሳሰድ ዘዴዎች (ምስል 2 እና 3) ጋር የመቋቋም አፈና ያለማቋረጥ አልተገኘም።ለ 100 mg/kg iv ሁለት ጊዜ በቀን፣ ባክቴሪዮስታሲስ በ MIC 32 mg/l ተገኝቷል። የ 100% PTA በአራቱም የማስመሰያ ንብርብሮች (ስእል 2) 1-ሎግ ግድያ በተመለከተ ለቡድኖች 1 እና 3 ከ PNA ጋር ≤7 ቀናት PTA 0.84 እና 0.96 በ 100 mg / kg iv ሁለት ጊዜ በየቀኑ እና MIC 32 ነበር. mg / L, ነገር ግን ቡድኑ ዝቅተኛ PTA ነበር, 0.19 እና 0.60 ለ 2 እና 4 PNA> 7 ቀናት, በቅደም. በ 150 እና 200 mg / kg በቀን ሁለት ጊዜ በደም ውስጥ, 1-ሎግ መግደል PTA 0.64 እና 0.90 ቡድን 2 ነበር. እና 0.91 እና 0.98 ለቡድን 4, በቅደም ተከተል.
ለቡድኖች 2 እና 4 የ PTA ዋጋዎች በ 100 mg / kg በቃል ሁለት ጊዜ በየቀኑ 0.85 እና 0.96, በቅደም ተከተል (ስእል 3) እና የ PTA ዋጋዎች ለቡድኖች 1-4 0.15, 0.004, 0.41, እና 0.05 በ በቅደም ተከተል 32 mg / ሊ.በMIC ስር ባለ 1 ሎግ ግደል።
በፕላዝማ ሶዲየም መዛባት (ደም ወሳጅ) ወይም ኦስሞቲክ ተቅማጥ (የአፍ) ተቅማጥ (የአፍ ውስጥ) ምንም ማስረጃ ከሌለው ጨቅላ ህጻናት በቀን 100 mg/kg/dose ሁለት ጊዜ የፎስፎማይሲን ማስረጃ አቅርበናል።የእኛ ዋና የደህንነት አላማ በፕላዝማ የሶዲየም መጠን መካከል ያለውን ልዩነት በመለየት ነው። በ 2 ኛ ቀን ሁለት የሕክምና ቡድኖች በበቂ ኃይል ተሞልተዋል. ምንም እንኳን የኛ ናሙና መጠን በጣም ትንሽ ቢሆንም በቡድን መካከል ያለውን ልዩነት በሌሎች የደህንነት ክስተቶች ውስጥ ለመወሰን, ሁሉም አራስ ሕፃናት በቅርበት ክትትል ይደረግባቸዋል እና የተዘገቡት ክስተቶች ፎስፎማይሲን በዚህ ውስጥ ሊጠቀሙበት የሚችሉትን ማስረጃ ለማቅረብ ይረዳሉ. በሴፕሲስ አማራጭ ኢምፔሪክ ሕክምና የተጋለጠ ሕዝብ። ሆኖም፣ በትላልቅ እና ይበልጥ ከባድ በሆኑ ቡድኖች ውስጥ የእነዚህ ውጤቶች ማረጋገጫ አስፈላጊ ይሆናል።
ገና ≤28 ቀን የሆናቸው አራስ ሕፃናትን ለመቅጠር ዓላማ አድርገን ነበር እና በቅድመ-መጀመሩ የሚጠረጠሩ ሴሲሲስን በምርጫ አላካተትም።ነገር ግን፣ 86% የሚሆኑ አራስ ሕፃናት በህይወት ሣምንት ውስጥ ሆስፒታል ገብተው ነበር፣ ይህም በተመሳሳይ LMICs ውስጥ የተዘገበው ቀደምት አራስ ሕመሞች ከፍተኛ ሸክም መሆኑን ያረጋግጣል።33 -36 ቀደምት ጅምር እና ዘግይቶ የጀመረ ሴፕሲስ (ESBL E.coli እና Klebsiella pneumoniae ተስተውሏል) ወደ ኢምፔሪካል ፀረ ጀርም መድኃኒቶች 37-39 በማህፀን ህክምና ሊገኙ የሚችሉ በሽታ አምጪ ተህዋሲያን። እንደ የመጀመሪያ ደረጃ ሕክምና ውጤቱን ሊያሻሽል እና የካርባፔኔም አጠቃቀምን ያስወግዳል.
ልክ እንደ ብዙ ፀረ ጀርሞች፣ 40 ፒኤንኤ የፎስፎማይሲን ማጽጃን የሚገልጽ ቁልፍ ኮቫሪያት ነው።ይህ ከጂኤ እና ከሰውነት ክብደት የሚለየው ከወሊድ በኋላ ያለውን የ glomerular filtration ፈጣን ብስለት ይወክላል።በአካባቢው፣ 90% ወራሪ Enterobacteriaceae ፎስፎማይሲን MIC ≤32µg አላቸው። /mL15, እና የባክቴሪያቲክ እንቅስቃሴዎች በአራስ ውስጥ>100 mg/kg/dose በደም ወሳጅ>7 ቀናት ውስጥ ሊፈልጉ ይችላሉ (ስእል 2) ለ 32 μg/ml ዒላማ፣ PNA> 7 ቀናት ከሆነ በቀን 150 mg/kg ሁለት ጊዜ ይመከራል። የውስጥ ደም ወሳጅ ሕክምና (intravenous therapy) አንዴ ከተረጋጋ፣ ወደ አፍ ፎስፎማይሲን መቀየር ካስፈለገ፣ መጠኑን በአራስ ደብተር WT፣ PMA፣ PNA እና በበሽታ አምጪ ኤምአይሲ ላይ በመመስረት ሊመረጥ ይችላል፣ ነገር ግን እዚህ የተዘገበው ባዮአቫላይዜሽን ሊታሰብበት ይገባል። በእኛ PK ሞዴል የሚመከር የዚህ ከፍተኛ መጠን ደህንነት እና ውጤታማነት።