Tumong Aron sa pagtimbang-timbang sa fosfomycin-related dili maayo nga mga panghitabo (AEs) ug pharmacokinetics ug mga kausaban sa sodium lebel sa neonates uban sa clinical sepsis.
Tali sa Marso 2018 ug Pebrero 2019, 120 ka neonate nga nag-edad og ≤28 ka adlaw nakadawat og standard of care (SOC) nga antibiotics alang sa sepsis: ampicillin ug gentamicin.
Interbensyon Kami random nga gi-assign ang katunga sa mga partisipante aron makadawat og dugang nga intravenous fosfomycin nga gisundan sa oral fosfomycin sa usa ka dosis nga 100 mg/kg kaduha kada adlaw sulod sa 7 ka adlaw (SOC-F) ug gisundan sa 28 ka adlaw.
Resulta 61 ug 59 nga mga masuso nga nag-edad 0-23 ka adlaw gi-assign sa SOC-F ug SOC, matag usa.Walay ebidensya nga ang fosfomycin adunay epekto sa serumsodiumo gastrointestinal side effects.Atol sa 1560 ug 1565 infant-day observation periods, among naobserbahan ang 50 AEs sa 25 SOC-F nga mga partisipante ug 34 SOC nga mga partisipante, matag usa (2.2 vs 3.2 nga mga panghitabo / 100 nga mga adlaw sa bata; rate nga kalainan -0.95 nga mga panghitabo / 100 nga mga bata ) adlaw (95% CI -2.1 ngadto sa 0.20)) .Upat ka SOC-F ug tulo ka partisipante sa SOC ang namatay.Gikan sa 238 pharmacokinetic samples, modeling nagpakita nga kadaghanan sa mga bata nagkinahanglan og dosis nga 150 mg/kg intravenously kaduha kada adlaw aron makab-ot ang pharmacodynamic nga mga tumong, ug alang sa mga neonate <7 ka adlaw ang edad o gibug-aton <1500 g kada adlaw Ang dosis gikunhoran ngadto sa 100 mg/kg kaduha.
Mga Konklusyon ug Kalambigitan Ang Fosfomycin adunay potensyal isip usa ka barato nga opsyon sa pagtambal alang sa neonatal sepsis nga adunay usa ka simple nga dosis nga regimen.Ang kaluwasan niini kinahanglan nga dugang nga tun-an sa usa ka mas dako nga grupo sa mga naospital nga neonate, lakip ang mga preterm nga bag-ong natawo o kritikal nga mga pasyente.Ang pagsumpo sa resistensya mahimo lamang nga makab-ot batok sa labing sensitibo nga mga organismo, mao nga kini girekomendar sa paggamit sa fosfomycin sa kombinasyon uban sa lain nga antibacterial ahente.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Kini usa ka open access nga artikulo nga gipang-apod-apod ubos sa Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) nga lisensya, nga nagtugot sa uban sa pagkopya, pag-apod-apod, pag-remix, pagbag-o, ug paghimo niini nga buhat alang sa bisan unsang katuyoan, basta kini tukma nga gisitar Ang orihinal nga buhat gihatag, usa ka link sa lisensya gihatag, ug usa ka timailhan kung ang mga pagbag-o nahimo.Tan-awa: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Ang pagsukol sa antimicrobial naghatag ug hulga sa pagkaluwas sa mga bag-ong nahimugso ug adunay dinalian nga panginahanglan alang sa barato nga mga kapilian sa pagtambal.
Adunay usa ka hinungdanon nga palas-anon sa sodium nga adunay intravenous fosfomycin, ug ang mga pagpangandam sa oral fosfomycin adunay daghang fructose, apan adunay limitado nga datos sa kaluwasan sa mga bag-ong natawo.
Ang mga rekomendasyon sa dosis sa bata ug bag-ong natawo alang sa intravenous fosfomycin magkalainlain, ug wala’y gipatik nga oral dosing regimen.
Intravenous ug oral fosfomycin sa 100 mg/kg kaduha kada adlaw, sa tinagsa, walay epekto sa serum.sodiumo mga epekto sa tiyan.
Kadaghanan sa mga bata mahimong magkinahanglan og intravenous fosfomycin 150 mg/kg kaduha kada adlaw aron makab-ot ang kaepektibo nga mga tumong, ug alang sa neonate <7 ka adlaw ang edad o gibug-aton <1500 g, intravenous fosfomycin 100 mg/kg kaduha kada adlaw.
Fosfomycin adunay potensyal nga inubanan sa uban nga mga antimicrobials sa pagtambal sa neonatal sepsis nga walay paggamit sa carbapenems sa kahimtang sa dugang nga antimicrobial resistensya.
Ang resistensya sa antimicrobial (AMR) dili parehas nga nakaapekto sa mga populasyon sa mga nasud nga ubos ug tunga ang kita (LMICs). nga adunay multidrug-resistant (MDR) nga mga pathogen nga nagkantidad sa gibana-bana nga 30% sa neonatal sepsis nga pagkamatay sa tibuok kalibutan.2
Girekomenda sa WHO ang ampicillin,penicillin, o cloxacillin (kon gidudahang impeksyon sa S. aureus) plus gentamicin (first-line) ug third-generation cephalosporins (second-line) para sa empirical treatment sa neonatal sepsis.3 Uban sa extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) ug carbapenemase, 4 ka clinical isolates ang kasagarang gitaho nga dili sensitibo niini nga regimen.5 Ang pagpabilin sa carbapenems importante alang sa pagkontrol sa MDR, 6 ug ang reintroduction sa tradisyonal nga mga antibiotics gipasiugda aron matubag ang kakulang sa bag-ong barato nga antibiotics.7
Ang Fosfomycin kay usa ka non-proprietary phosphonic acid derivative nga giisip nga "esensyal" sa WHO.8 Ang Fosfomycin kay bactericidal9 ug nagpakita og kalihokan batok sa Gram-positive ug Gram-negative nga bacteria, lakip na ang methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococcus, ESBL producers ug mahimong motuhop sa biofilm.10 Ang Fosfomycin nagpakita sa in vitro synergy uban sa aminoglycosides ug carbapenems 11 12 ug kasagarang gigamit sa mga hamtong nga adunay MDR urinary tract infections.13
Sa pagkakaron adunay nagkasumpaki nga mga rekomendasyon alang sa dosis sa intravenous fosfomycin sa pediatrics, gikan sa 100 ngadto sa 400 mg/kg/adlaw, nga walay gipatik nga oral dosing regimen.Upat ka neonatal nga mga pagtuon gibanabana nga usa ka elimination half-life sa 2.4-7 ka oras human sa intravenous nga administrasyon sa 25-50 mg/kg.14 15 Gamay ra ang paggapos sa protina, ug ang pinakataas nga konsentrasyon nahiuyon sa datos sa mga hamtong.16 17 Ang mga epekto sa bakterya gikonsiderar nga nalangkit sa bisan unsang oras nga labaw sa minimum nga konsentrasyon sa pagpugong (MIC) 16 o sa lugar sa ilawom sa kurba. (AUC):MIC ratio.18 19
Usa ka kinatibuk-an nga 84 nga mga taho sa kaso sa mga bag-ong natawo nga nakadawat sa intravenous fosfomycin sa 120-200 mg/kg/adlaw nagpakita nga maayo ang pagtugot niini.20-24 Ang toxicity daw mas ubos sa mga hamtong ug mas magulang nga mga bata.25 Apan, ang parenteral fosfomycin adunay 14.4 mmol/ 330 mg sodium kada gram—usa ka potensyal nga kahingawa sa kaluwasan alang sa mga neonate kansang sodium reabsorption inversely proportional sa gestational age (GA).26 Dugang pa, ang oral fosfomycin adunay taas nga fructose load (~1600 mg/kg/adlaw), nga mahimong hinungdan sa gastrointestinal side effects ug makaapekto sa fluid balances.27 28
Gitinguha namon nga masusi ang mga pharmacokinetics (PK) ug mga pagbag-o sa lebel sa sodium sa mga bag-ong sepsis sa klinika, ingon man ang mga dili maayo nga panghitabo (AE) nga may kalabotan sa intravenous nga pagsunod sa oral fosfomycin.
Naghimo kami og usa ka open-label nga randomized controlled trial nga nagtandi sa standard of care (SOC) nga mga antibiotics nga nag-inusara sa SOC plus IV nga gisundan sa oral fosfomycin sa mga neonates nga adunay clinical sepsis sa Kilifi County Hospital (KCH), Kenya.
Ang tanan nga mga bag-ong nahimugso nga gi-admit sa KCH gi-screen. Ang mga criteria sa paglakip mao ang: edad ≤28 ka adlaw, gibug-aton sa lawas> 1500 g, pagmabdos> 34 ka semana, ug mga criteria alang sa intravenous antibiotics sa WHO3 ug Kenya29 nga mga giya. Kung gikinahanglan ang CPR, Grade 3 hypoxic-ischemic encephalopathy, 30 sodium ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, jaundice nga nagkinahanglan sa exchange transfusion, allergy o contraindication sa fosfomycin, piho nga timailhan sa laing klase sa antibiotics nga sakit, ang neonate wala iapil sa laing ospital o wala sa Kilifi County (Figure 1 ).
Sulayi ang flowchart.Kini nga orihinal nga numero gimugna sa CWO alang niini nga manuskrito.CPR, cardiopulmonary resuscitation;HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy;IV, intravenous;SOC, sumbanan sa pag-atiman;SOC-F, standard of care plus fosfomycin.*Ang mga hinungdan naglakip sa inahan (46) o grabeng sakit (6) human sa caesarean section, paggawas sa ospital (3), discharge batok sa rekomendasyon (3), pagbiya sa inahan (1) ug pag-apil sa laing pagtuon (1).†Usa ka partisipante sa SOC-F ang namatay human makompleto ang follow-up (Day 106).
Ang mga partisipante na-enrol sulod sa 4 ka oras sa unang dosis sa SOC antibiotics hangtod sa Septembre 2018, sa dihang ang mga amendment sa protocol gipalugway kini sulod sa 24 oras aron maapil ang tibuok gabii nga admission.
Ang mga partisipante gi-assign (1: 1) nga magpadayon sa SOC antibiotics lamang o makadawat sa SOC plus (hangtod sa) 7 ka adlaw nga fosfomycin (SOC-F) gamit ang randomization schedule nga adunay random block size (Supplementary Figure S1 online). gi-numero nga mga opaque nga selyado nga mga sobre.
Sumala sa WHO ug Kenyan pediatric guidelines, ang SOCs naglakip sa ampicillin o cloxacillin (kon ang staphylococcal infection gisuspetsahan) plus gentamicin isip first-line antibiotics, o third-generation cephalosporins (eg, ceftriaxone) isip second-line antibiotics.3 29 Ang mga partisipante gi-random sa SOC -F nakadawat usab sa intravenous fosfomycin sulod sa labing menos 48 ka oras, pagbalhin ngadto sa oral sa diha nga ang igong pagpakaon gitugotan sa pag-angkon sa igong pagsuyup sa oral nga tambal.Fosfomycin (intravenous o oral) gipangalagad sulod sa 7 ka adlaw o hangtud sa discharge, bisan asa mahitabo una.Fomicyt 40 mg/mL fosfomycin sodium solution alang sa intravenous infusion (Infectopharm, Germany) ug Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin calcium suspension alang sa oral administration (Laboratorios ERN, Spain) kaduha kada adlaw nga adunay 100 mg/kg/dosis nga gipangalagad.
Gisundan ang mga partisipante sulod sa 28 ka adlaw. Ang tanang partisipante giatiman sa samang unit nga nagsalig kaayo aron makontrol ang pagmonitor sa AE. Ang kompleto nga pag-ihap sa dugo ug biochemistry (lakip ang sodium) gihimo sa admission, adlaw 2, ug 7, ug gisubli kung gipakita sa klinika.AEs gi-code sumala sa MedDRA V.22.0. Ang kagrabe giklasipikar sumala sa DAIDS V.2.1. Ang mga AE gisundan hangtod nga ang klinikal nga resolusyon o gihukman nga chronic ug stable sa panahon sa pagtambal. sa kini nga populasyon, lakip ang posible nga pagkadaot sa pagkahimugso (protocol sa Supplementary file 1 online).
Pagkahuman sa una nga IV ug una nga oral fosfomycin, ang mga pasyente nga gi-assign sa SOC-F gi-random sa usa ka sayo (5, 30, o 60 minuto) ug usa nga ulahi (2, 4, o 8 ka oras) nga sample sa PK. Usa ka dili sistematikong ikalimang sample ang nakolekta alang sa mga partisipante nga naospital pa sa adlaw nga 7. Ang mga opportunistic nga cerebrospinal fluid (CSF) nga mga sample gikolekta gikan sa usa ka clinically indicator nga lumbar puncture (LP).
Among gisusi ang admission data tali sa 2015 ug 2016 ug gikalkulo nga ang mean sodium content sa 1785 neonates nga may gibug-aton nga> 1500 g kay 139 mmol/L (SD 7.6, range 106-198). exclusion criteria), ang nahibiling 1653 ka neonate adunay mean sodium content nga 137 mmol/L (SD 5.2).Usa ka sample size nga 45 kada grupo ang gikalkulo aron maseguro nga ang 5 mmol/L nga kalainan sa plasma sodium sa adlaw 2 mahimong determinado nga adunay> 85% nga gahum base sa lokal nga naunang datos sa pag-apod-apod sa sodium.
Alang sa PK, usa ka sample nga gidak-on sa 45 ang naghatag> 85% nga gahum sa pagbanabana sa mga parameter sa PK alang sa clearance, gidaghanon sa pag-apod-apod, ug bioavailability, nga adunay 95% nga CI nga gibanabana gamit ang mga simulation nga adunay katukma nga ≥20%. gigamit, pag-scaling sa edad ug gidak-on sa mga neonate, pagdugang sa first-order nga pagsuyop ug gituohan nga bioavailability.31 Aron tugotan ang nawala nga mga sample, gitumong namo ang pag-recruit sa 60 ka neonates matag grupo.
Ang mga kalainan sa baseline nga mga parameter gisulayan gamit ang χ2 test, Student's t-test, o Wilcoxon's rank-sum test. Ang mga kalainan sa adlaw nga 2 ug adlaw nga 7 sodium, potassium, creatinine, ug alanine aminotransferase gisulayan gamit ang pagtuki sa covariance nga gipasibo alang sa baseline values. Para sa mga AE, seryoso nga dili maayong mga panghitabo (SAEs), ug dili maayo nga mga reaksyon sa droga, among gigamit ang STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Gibase sa modelo nga mga banabana sa PK parameters gihimo sa NONMEM V.7.4.32 gamit ang first-order conditional estimates nga adunay mga interaksyon, ang tibuok detalye sa PK model development ug simulation gihatag sa ubang dapit.32
Ang on-site nga pagmonitor gihimo sa DNDi/GARDP, nga adunay pagdumala nga gihatag sa usa ka independente nga data security ug monitoring committee.
Tali sa Marso 19, 2018, ug Pebrero 6, 2019, 120 ka neonate (61 SOC-F, 59 SOC) ang na-enrol (Figure 1), diin 42 (35%) ang na-enrol sa wala pa ang protocol revision.Group.Median (IQR) nga edad, gibug-aton ug GA maoy 1 ka adlaw (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) ug 39 ka semana (38-40), matag usa. Ang mga kinaiya sa baseline ug mga parameter sa laboratoryo gipresentar sa Talaan 1 ug online Supplementary Table S1.
Ang Bacteremia nakit-an sa duha ka neonates (Supplementary Table S2 online).2 sa 55 ka neonate nga nakadawat og LP adunay laboratory-confirmed meningitis (Streptococcus agalactiae bacteremia nga adunay CSF leukocytes ≥20 cells/µL (SOC-F); positive Streptococcus pneumoniae cerebrospinal fluid antigen test ug CSF leukocytes ≥ 20 cells/µL (SOC)).
Usa ka SOC-F neonate sayop nga nakadawat lamang sa SOC antimicrobials ug wala iapil sa PK analysis.Duha ka SOC-Fs ug usa ka SOC Neonatal ang mi-withdraw sa pagtugot – lakip ang pre-withdrawal data.Tanan gawas sa duha ka SOC nga partisipante (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) ug ceftriaxone (n=1)) nakadawat og ampicillin plus gentamicin sa admission.Online Supplementary Table S3 nagpakita sa mga antibiotic nga kombinasyon nga gigamit sa mga partisipante nga nakadawat og antibiotics gawas sa ampicillin plus gentamicin sa admission o human sa usa ka kausaban sa pagtambal.Napulo ka mga partisipante sa SOC-F ang nakabig ngadto sa ikaduhang-linya nga terapiya tungod sa clinical worsening o meningitis, lima niini sa wala pa ang ikaupat nga sample sa PK (Supplementary Table S3 online).Sa kinatibuk-an, ang mga partisipante sa 60 nakadawat og labing menos usa ka intravenous dose sa fosfomycin ug ang 58 nakadawat og labing menos usa ka oral dose.
Unom (upat ka mga partisipante sa SOC-F, duha ka SOC) ang namatay sa ospital (Figure 1). Usa ka partisipante sa SOC namatay 3 ka adlaw pagkahuman sa paggawas (adlaw 22). 106 (gawas sa follow-up sa pagtuon);Ang datos gilakip hangtod sa adlaw nga 28. Tulo ka SOC-F nga mga masuso ang nawala sa pag-follow-up. Ang kinatibuk-ang mga masuso/adlaw sa obserbasyon alang sa SOC-F ug SOC mao ang 1560 ug 1565, matag usa, diin 422 ug 314 ang naospital.
Sa Adlaw nga 2, ang mean (SD) plasma sodium value alang sa mga partisipante sa SOC-F mao ang 137 mmol / L (4.6) kumpara sa 136 mmol / L (3.7) alang sa mga partisipante sa SOC;mean difference +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 to +2.4).Sa ika-7 nga adlaw, ang mean (SD) sodium values mga 136 mmol/L (4.2) ug 139 mmol/L (3.3);nagpasabot nga kalainan -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 ngadto sa +1.8) (Table 2).
Sa adlaw nga 2, ang mean (SD) nga mga konsentrasyon sa potassium sa SOC-F gamay nga ubos kaysa sa SOC-F nga mga masuso: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), kalainan -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 ngadto sa -0.1) .Walay ebidensya nga ang ubang mga parameter sa laboratoryo magkalahi tali sa duha ka grupo (Table 2).
Among naobserbahan ang 35 ka AE sa 25 ka partisipante sa SOC-F ug 50 ka AE sa 34 ka partisipante sa SOC;2.2 nga mga panghitabo / 100 nga mga adlaw sa bata ug 3.2 nga mga panghitabo / 100 nga mga adlaw sa bata, matag usa: IRR 0.7 (95% CI 0.4 ngadto sa 1.1), IRD -0.9 nga mga panghitabo / 100 nga mga adlaw sa bata (95% CI -2.1 ngadto sa +0.2, p = 0.11).
Napulog-duha ka mga SAE ang nahitabo sa 11 ka mga partisipante sa SOC-F ug 14 ka mga SAE sa 12 ka mga partisipante sa SOC (SOC 0.8 nga mga panghitabo / 100 ka adlaw sa bata batok sa 1.0 nga mga panghitabo / 100 ka adlaw sa bata; IRR 0.8 (95% CI 0.4 ngadto sa 1.8), IRD -0.2 nga mga panghitabo / 100 ka bata mga adlaw (95% CI -0.9 ngadto sa +0.5, p=0.59). Ang Hypoglycemia mao ang labing komon nga AE (5 SOC-F ug 6 SOC); 3 sa 4 sa matag grupo 3 SOC-F ug 4 SOC partisipante adunay kasarangan o grabe thrombocytopenia ug maayo ang pagbuhat nga walay platelet transfusion sa adlaw nga 28. 13 SOC-F ug 13 SOC nga mga partisipante adunay AE nga giklasipikar nga "gipaabut" (Supplementary Table S5 online). wala mahibal-i ang gigikanan (n=1)) Ang tanan gipagawas sa balay nga buhi. Usa ka partisipante sa SOC-F adunay malumo nga pantal sa perineal ug lain nga partisipante sa SOC-F adunay kasarangan nga kalibanga 13 ka adlaw pagkahuman sa paggawas; pareho nga nasulbad nga wala’y sequelae. Nasulbad ang mga AE ug nasulbad ang 27 nga wala’y pagbag-o o nasulbad ang mga sequelae (online Supplementary Table S6)..
Labing menos usa ka intravenous nga sample sa PK ang nakolekta gikan sa mga partisipante sa 60. Singkwenta ug lima ka mga partisipante ang naghatag sa bug-os nga upat ka mga sample set, ug ang mga partisipante sa 5 naghatag og partial sample. Unom ka mga partisipante ang adunay mga sample nga nakolekta sa adlaw nga 7. Usa ka total nga 238 nga mga sample sa plasma (119 alang sa IV ug 119 para sa oral fosfomycin) ug 15 ka sampol sa CSF ang gisusi.
Ang pag-uswag sa modelo sa populasyon sa PK ug mga resulta sa simulation gihulagway sa detalye sa ubang dapit.32 Sa makadiyot, ang duha ka kompartamento nga modelo sa disposisyon sa PK nga adunay dugang nga CSF compartment naghatag og maayong pagkahaom sa datos, nga adunay clearance ug volume sa makanunayon nga kahimtang alang sa tipikal nga mga partisipante (timbang sa lawas ( WT) 2805 g, postnatal age (PNA) 1 ka adlaw, postmenstrual age (PMA) 40 ka semana) mao ang 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) ug 1.07 L (0.38 L/kg), matag usa.Dugang pa sa fixed allometric growth ug gipaabot nga PMA maturation base sa renal function31, ang PNA nalangkit sa dugang clearance atol sa unang postnatal nga semana. (95% CI 0.27 hangtod 0.41).
Ang Online Supplementary Figure S2 nag-ilustrar sa simulated steady-state plasma concentration-time nga mga profile. Ang mga numero 2 ug 3 nagpakita sa AUC Probability of Target Attainment (PTA) alang sa populasyon sa pagtuon (timbang sa lawas> 1500 g): MIC thresholds alang sa bacteriostasis, 1-log pagpatay, ug pagsukol sa pagsukol, gamit ang MIC thresholds gikan sa gagmay nga mga neonate.data sa infer.Tungod sa paspas nga pagtaas sa clearance sa panahon sa unang semana sa kinabuhi, ang mga simulation dugang stratified sa PNA (Supplementary Table S7 online).
Mga tumong sa kalagmitan nga makab-ot sa intravenous fosfomycin.Mga subpopulasyon sa bag-ong natawo.Grupo 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 ka adlaw (n=4391), Grupo 2: WT >1.5 kg +PNA >7 ka adlaw (n=2798), Grupo 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Days (n=1534), Group 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 days (n=1277) .Grups 1 ug 2 nagrepresentar sa mga pasyente nga susama niadtong nakab-ot sa among inclusion criteria.Grups 3 ug 4 nagrepresentar sa extrapolations sa wala matun-i nga preterm neonates sa atong populasyon.Kini nga orihinal nga numero gimugna ni ZK alang niini nga manuskrito.BID, kaduha kada adlaw;IV, intravenous nga indeyksiyon;MIC, minimum nga konsentrasyon sa pagpugong;PNA, postnatal age;WT, gibug-aton.
Ang probabilistic nga target nga nakab-ot sa oral fosfomycin doses.Neonatal subpopulations.Group 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 days (n=4391), Group 2: WT >1.5 kg +PNA >7 days (n=2798), Group 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Mga Adlaw (n=1534), Grupo 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ka adlaw (n=1277). Ang mga grupo 1 ug 2 nagrepresentar sa mga pasyente nga susama niadtong nakab-ot sa among mga criteria sa paglakip.Mga Grupo 3 ug 4 nagrepresentar sa extrapolation sa preterm neonates gamit ang external data nga wala gitun-an sa atong populasyon.Kini nga orihinal nga numero gimugna ni ZK alang niini nga manuskrito.BID, kaduha kada adlaw;MIC, minimum nga konsentrasyon sa pagpugong;PNA, postnatal age;PO, oral;WT, gibug-aton.
Alang sa mga organismo nga adunay MIC> 0.5 mg / L, ang pagsumpo sa resistensya dili makanunayon nga makab-ot sa bisan unsang mock dosing regimens (Figures 2 ug 3). sa 100% PTA sa tanang upat ka mock layers (Figure 2) mg/L, apan ang grupo adunay ubos nga PTA , 0.19 ug 0.60 alang sa 2 ug 4 PNA > 7 ka adlaw, matag usa. Sa 150 ug 200 mg/kg kaduha kada adlaw intravenously, ang 1-log kill PTA maoy 0.64 ug 0.90 para sa grupo 2 ug 0.91 ug 0.98 para sa grupo 4, matag usa.
Ang mga kantidad sa PTA alang sa mga grupo 2 ug 4 sa 100 mg / kg nga binaba kaduha kada adlaw mao ang 0.85 ug 0.96, matag usa (Figure 3), ug ang mga kantidad sa PTA alang sa mga grupo 1-4 mao ang 0.15, 0.004, 0.41, ug 0.05 sa 32 mg/L, matag usa.Pagpatay sa 1-log ubos sa MIC.
Naghatag kami og ebidensya sa fosfomycin sa 100 mg / kg / dosis kaduha kada adlaw sa mga masuso nga walay ebidensya sa plasma sodium disturbance (intravenous) o osmotic diarrhea (oral) kon itandi sa SOC.Ang among nag-unang tumong sa kaluwasan, pag-ila sa kalainan sa lebel sa sodium sa plasma tali sa mga duha ka mga grupo sa pagtambal sa adlaw nga 2, igo nga gipaandar. Bisan pa ang among sample nga gidak-on gamay ra kaayo aron mahibal-an ang mga kalainan tali sa grupo sa ubang mga panghitabo sa kaluwasan, ang tanan nga mga neonate hugot nga gibantayan ug ang gitaho nga mga panghitabo makatabang sa paghatag og ebidensya sa pagsuporta sa potensyal nga paggamit sa fosfomycin niini. delikado nga populasyon nga adunay alternatibong empiric nga terapiya sa sepsis.Apan, ang pagkumpirma niini nga mga resulta sa mas dako ug mas grabe nga mga grupo mahimong importante.
Kami nagtumong sa pag-recruit sa mga neonates ≤28 nga mga adlaw sa edad ug wala pilia nga naglakip sa gidudahang early-onset sepsis.Bisan pa, 86% sa mga neonate ang naospital sulod sa unang semana sa kinabuhi, nga nagpamatuod sa taas nga palas-anon sa sayo nga neonatal morbidity nga gitaho sa susama nga LMICs.33 -36 Ang mga pathogens nga hinungdan sa sayo nga pagsugod ug ulahi nga pagsugod sa sepsis (lakip ang ESBL E. coli ug Klebsiella pneumoniae naobserbahan) sa mga empirical nga antimicrobial,37-39 mahimong makuha sa obstetrics. Sa ingon nga mga setting, ang broad-spectrum antimicrobial coverage lakip ang fosfomycin tungod kay ang first-line nga terapiya mahimong makapauswag sa mga resulta ug makalikay sa paggamit sa carbapenem.
Sama sa daghang mga antimicrobial, ang 40 PNA usa ka mahinungdanong covariate nga naghulagway sa fosfomycin clearance. Kini nga epekto, lahi sa GA ug gibug-aton sa lawas, nagrepresentar sa paspas nga pagkahinog sa glomerular filtration human sa pagkahimugso. Sa lokal, 90% sa invasive Enterobacteriaceae adunay fosfomycin MIC nga ≤32 µg /mL15, ug bactericidal nga kalihokan mahimong manginahanglan> 100 mg/kg/dosis intravenously sa neonates> 7 ka adlaw (Figure 2). intravenous therapy.Sa dihang ma-stabilize, kung gikinahanglan ang switch sa oral fosfomycin, ang dosis mahimong mapili base sa neonatal WT, PMA, PNA, ug lagmit pathogen MIC, apan ang bioavailability nga gitaho dinhi kinahanglan nga tagdon. kaluwasan ug kaepektibo niining mas taas nga dosis nga girekomenda sa among PK nga modelo.
Oras sa pag-post: Mar-16-2022