Ang Javascript sa pagkakaron gi-disable sa imong browser. Ang ubang mga feature niini nga website dili mogana kon ang javascript gi-disable.
Magparehistro sa imong piho nga mga detalye ug espesipikong tambal sa interes ug among ipares ang impormasyon nga imong gihatag sa mga artikulo sa among halapad nga database ug mag-email dayon kanimo og PDF nga kopya.
Tafere Mulaw Belete Departamento sa Pharmacology, Faculty of Medicine ug Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Correspondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: Ang malaria usa ka dakong problema sa panglawas sa kalibutan nga nagpahinabog dakong mortalidad ug morbidity kada tuig Rate .Ang mga opsyon sa pagtambal nihit ug gihagit pag-ayo sa pagtumaw sa resistant parasite strains, nga naghatag ug dakong babag sa pagkontrol sa malaria. dinalian nga gikinahanglan.Ang pag-uswag sa antimalarial nga tambal mahimong magsunod sa lainlaing mga pamaagi, gikan sa pagbag-o sa naa na nga mga tambal hangtod sa disenyo sa mga bag-ong tambal nga nagpunting sa bag-ong mga target. alang sa pagpalambo sa bag-ong mga therapeutics.Usa ka nagsaad targets alang sa interbensyon sa droga gipadayag sa bag-ohay nga mga tuig.Busa, kini nga pagrepaso nagpunting sa pinakabag-o nga siyentipikanhon ug teknolohikal nga pag-uswag sa pagkadiskobre ug pagpalambo sa nobela nga antimalarial nga mga tambal. transporter inhibitors, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor ug enzymes nga nalangkit sa lipid metabolismo ug DNA replication.Kini nga pagrepaso nagsumada sa bag-ong mga target sa molekula alang sa antimalarial drug development ug sa ilang mga inhibitor. Key words: drug resistance , bag-ong mga target, antimalarial nga tambal, mode of action, malaria parasite
Malaria mao ang usa ka makagun-ob nga parasitic makatakod nga sakit, ilabi na sa sub-Saharan Africa, mga bahin sa Asia ug South America.Bisan pa sa pipila ka mga paningkamot, karon kini mao ang usa sa mga nag-unang hinungdan sa morbidity ug mortalidad nag-una sa mga mabdos nga mga babaye ug mga bata. Sumala sa World Health Ang taho sa Organization (WHO) 2018, adunay 228 ka milyon nga mga kaso sa malaria ug 405,000 nga namatay sa tibuok kalibutan. Hapit katunga sa populasyon sa kalibutan ang nameligro sa malaria, nga ang kadaghanan sa mga kaso (93%) ug mga kamatayon (94%) nahitabo sa Africa. Mahitungod sa 125 milyones ka mabdos nga mga babaye ang nameligro sa malaria kada tuig, ug 272,000 ka bata ubos sa edad nga 5 ang mamatay tungod sa malaria.1 Ang malaria usa usab ka hinungdan sa kakabos ug usa ka dakong babag sa pag-uswag sa ekonomiya, ilabina sa Africa.2 Ang lima ka giila nga espisye sa Ang Plasmodium nga hinungdan sa malaria sa mga tawo mao ang P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ug P. falciparum.Niini, ang Plasmodium falciparum mao ang labing makapatay ug kaylap nga espisye sa Plasmodium.3
Kung walay epektibong bakuna, ang terapyutik nga paggamit sa antimalarial nga mga tambal nagpabilin nga bugtong paagi sa pagdumala ug pagpugong sa sakit nga malaria.Gipakita sa daghang mga pagtuon nga ang kaepektibo sa kadaghanan sa mga tambal nga antimalarial gikompromiso sa mga emerhensya sa Plasmodium spp.4 nga resistensya sa droga. Gi-report nga adunay hapit tanan nga magamit nga mga tambal nga antimalarial, nga nagpalig-on sa pag-uswag sa bag-ong mga tambal nga antimalarial batok sa naglungtad nga gi-validate nga mga target ug ang pagpangita alang sa Ang gametophytic nga yugto sa transmission mahimo usab nga molihok sa asexual proliferation sulod sa mga erythrocytes, labi na sa resistensya nga mga species sa parasito.6 Daghang mga enzyme, ion channels, transporters, interacting molecules Red blood cell (RBC) invasion, and molecules responsible for parasite oxidative stress, lipid metabolism, ug hemoglobin degradation mao ang yawe sa pagpalambo sa bag-ong antimalarial nga mga tambal batok sa paspas nga mutating malaria Nagsaad og bag-ong mga target alang sa protozoa.7
Ang potensyal sa bag-ong antimalarial nga mga tambal gihukman sa daghang mga kinahanglanon: usa ka bag-ong paagi sa paglihok, walay cross-resistance sa kasamtangan nga antimalarial nga mga tambal, single-dose nga pagtambal, kaepektibo batok sa asexual blood stage ug ang mga gametocyte nga responsable sa transmission. Ang mga tambal nga antimalarial kinahanglan adunay kaepektibo sa pagpugong sa impeksyon (chemoprotectants) ug paglimpyo sa atay sa P. vivax hypnotics (anti-relapse agents).8
Ang pagdiskubre sa tradisyonal nga tambal nagsunod sa daghang mga pamaagi sa pag-ila sa usa ka bag-ong tambal nga antimalarial aron makig-away sa malaria. Kini mao ang pag-optimize sa karon nga mga regimen ug mga pormulasyon sa tambal, pagbag-o sa mga naa na nga antimalarial nga tambal, pag-screen sa natural nga mga produkto, pagbulag sa mga ahente nga nagbalikbalik sa resistensya, paggamit sa kombinasyon nga mga pamaagi sa chemotherapy, ug pagpalambo sa mga tambal para sa ubang gamit.8,9
Dugang pa sa tradisyonal nga mga pamaagi sa pagdiskobre sa tambal nga gigamit sa pag-ila sa nobela nga antimalarial nga mga tambal, ang kahibalo sa Plasmodium cell biology ug genome gipakita nga usa ka gamhanan nga himan alang sa pagbutyag sa mga mekanismo sa pagsukol sa droga, ug adunay potensyal sa pagdesinyo sa mga tambal nga adunay taas nga antimalarial ug antimalarial nga kalihokan.Dakong potensyal alang sa bag-ong mga tambal.Pagbatok sa malaria nga transmission interruption potential sa makausa ug alang sa tanan.10 Genetic screening sa Plasmodium falciparum miila sa 2680 ka mga gene nga importante alang sa asexual blood-phase nga pagtubo, sa ingon nag-ila sa mahinungdanong mga proseso sa cellular nga mahinungdanon alang sa pagpalambo sa bag-ong mga tambal.10,11 Bag-o ang mga tambal kinahanglang: (i) masulbad ang pagsukol sa droga, (ii) paspas nga paglihok, (iii) luwas, ilabina sa mga bata ug mga mabdos, ug (iv) tambal sa malaria sa usa ka dosis.12 Ang hagit mao ang pagpangita og tambal nga makatubag ang tanan niini nga mga kinaiya.Ang katuyoan niini nga pagrepaso mao ang paghatag og ideya sa bag-ong mga target alang sa pagtambal sa mga parasito sa malaria, nga gitun-an sa daghang mga kompanya, aron ang mga magbabasa mapahibalo sa miaging trabaho.
Sa pagkakaron, kadaghanan sa mga antimalarial nga tambal nagpunting sa asexual stage sa malaria infection nga maoy hinungdan sa symptomatic disease.Ang pre-erythrocytic (liver) stage nagpabilin nga dili madanihon tungod kay walay clinical nga mga sintomas nga nahimo.Ang antimalarial nga mga tambal nagpakita sa igo nga phase selectivity (tan-awa ang Figure 1). Malaria nga pagtambal base sa natural nga mga produkto, semi-synthetic ug synthetic compounds naugmad sukad sa 1940s.13 Ang naglungtad nga antimalarial nga mga tambal nahulog sa tulo ka halapad nga mga kategorya: quinoline derivatives, antifolates ug artemisinin derivatives.Wala pay usa ka tambal nga nadiskobrehan o nahimo nga makawagtang sa tanan nga mga espisye sa mga parasito sa malaria. Busa, aron mahimong epektibo batok sa impeksyon sa malaria, ang mga kombinasyon sa mga tambal kasagarang dungan nga ipangalagad. Ang Quinoline mao ang labing kaylap nga gigamit nga tambal nga antimalaria alang sa pagtambal sa malaria. sa pagtambal sa sakit sa ika-17 nga siglo.Gikan sa tunga-tunga sa 1800s hangtod sa 1940s, quisiyam mao ang standard nga pagtambal sa malaria.14 Dugang pa sa toxicity, ang pagtungha sa drug-resistant strains sa P. falciparum limitado ang terapyutik nga paggamit sa quinine.Apan, ang quinine gigamit gihapon sa pagtambal sa grabeng malaria, kasagaran sa kombinasyon sa usa ka ikaduha nga tambal aron mub-an ang oras sa pagtambal ug maminusan ang mga epekto.15,16
Figure 1 Ang siklo sa kinabuhi sa Plasmodium sa mga tawo.Mga yugto ug porma sa mga parasito diin naglihok ang lain-laing klase sa antimalarial nga tambal.
Sa 1925, nadiskobrehan sa German nga mga tigdukiduki ang unang sintetikong antimalarial nga tambal, pamaquin, pinaagi sa pag-usab sa methylene blue.Ang pamaquin adunay limitado nga kaepektibo ug toxicity ug dili magamit sa pagtambal sa malaria.Apan ang pamaquin naghatag og lead compounds aron makahimo og mas maayo nga antimalarial nga mga tambal.Mepacrine (quinacrine) maoy lain derivative sa methylene blue nga gigamit sa pagtambal sa malaria sa panahon sa Ikaduhang Gubat sa Kalibutan.17
Ang Chloroquine naugmad sa panahon sa Ikaduhang Gubat sa Kalibutan aron sa pagtambal sa malaria.Ang Chloroquine mao ang tambal nga gipili alang sa pagtambal sa malaria tungod sa pagka-epektibo niini, kaluwasan ug ubos nga gasto. 18 Ang Primaquine gigamit nga terapyutik aron matambal ang nagbalikbalik nga Plasmodium vivax tungod sa hypnosis.Ang Primaquine kusog nga gameticidal batok sa Plasmodium falciparum.Ang Primaquine hinungdan sa hemolytic anemia sa mga pasyente nga adunay kakulangan sa glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD).Kini nga hemolysis nagpasamot sa panginahanglan alang sa bag-ong mga tambal nga adunay anti anti -P.Diurnal nga kalihokan.19
Ang mga bag-ong quinoline derivatives gi-synthesize, nga miresulta sa bag-ong mga tambal sama sa piperaquine ug amodiaquine.Pagkahuman sa pagtumaw sa chloroquine resistance, amodiaquine, usa ka phenyl-substituted analogue sa chloroquine, nagpakita ug maayo kaayong pagka-epektibo batok sa chloroquine-resistant strains sa Plasmodium falciparnironadrine mao ang Pypiparonadrine. base nga antimalarial nga tambal nga naugmad sa China niadtong 1970.Epektibo kini batok sa drug-resistant strains sa P. falciparum, P. vivax, P. malaria ug P. ovale. Ang Pyronadrine anaa na karon isip ACT nga adunay artesunate, nga nagpakita ug maayo kaayong pagkaepektibo batok sa tanan. malaria parasites.21 Ang Mefloquine naugmad sa tunga-tunga sa 1980s ug sa pagkakaron girekomendar alang sa chemoprevention sa malaria nga gipahinabo sa tanang matang, lakip na ang chloroquine-resistant strains.Apan, ang paggamit niini nalangkit sa pipila ka side effect ug drug resistance.22 Quinoline-derived drugs nag-una sa paglihok sa yugto sa dugo sa parasito, apan ang pipila nga mga tambal nga antimalarial molihok sa yugto sa atay. Kini nga mga tambal nagpugong pinaagi sa pagporma sa usa ka complex nga adunay heme sa mga vacuole sa pagkaon sa parasito.Busa, ang heme polymerization gibabagan.Isip resulta, ang heme nga gipagawas sa panahon sa pagkahugno sa hemoglobin natipon ngadto sa makahilo nga lebel, nga nagpatay sa parasito nga adunay makahilo nga basura.baynte tres
Ang mga antifolates mga antimalarial nga tambal nga nagpugong sa synthesis sa folic acid, nga hinungdanon alang sa synthesis sa mga nucleotides ug amino acid.Ang mga antifolates nagpugong sa nukleyar nga dibisyon sa mga species sa Plasmodium sa panahon sa schizont phase sa erythrocytes ug hepatocytes.Ang Sulfadoxine adunay parehas nga istruktura sa para-aminobenzoic acid (PABA), usa ka sangkap sa folic acid. Gipugngan nila ang synthesis sa dihydrofolate pinaagi sa pagpugong sa dihydrofolate synthase, usa ka hinungdanon nga enzyme sa biosynthesis sa nucleic acid. baynte kwatro
Ang pyrimethamine ug proguanil mga schizont antimalarial nga mga tambal nga naglihok sa asexual nga porma sa Plasmodium species.Kini nga mga tambal nagpugong sa enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), nga nagpugong sa pagkunhod sa dihydrofolate ngadto sa tetrahydrofolate, nga hinungdanon alang sa biosynthesis sa amino acid ug nucleic acid. Ang Proguanil usa ka prodrug nga gi-metabolize ngadto sa cyclic guanidine.Ang Proguanil mao ang unang antifolate nga tambal nga gigamit sa pagtambal sa malaria.Ang rason mao nga kini makaguba sa pula nga mga selula sa dugo sa dili pa ang parasito mosulong kanila sa panahon sa ilang pagsulod ngadto sa bloodstream.Usab, ang proguanil luwas drug.Pyrimethamine kay kasagaran gigamit uban sa uban nga paspas-acting nga mga tambal.Apan, ang paggamit niini mikunhod tungod sa drug resistensya.24,25
Ang Atovaquone mao ang una nga giaprobahan nga antimalarial nga tambal nga nagpunting sa mitochondria sa Plasmodium parasite. Ang Atovaquone nagpugong sa transportasyon sa elektron pinaagi sa paglihok ingon usa ka ubiquinone analog aron babagan ang cytochrome b nga bahin sa cytochrome bc1 complex. Kung gihiusa sa proguanil, ang atovaquone luwas ug epektibo alang sa mga mabdos nga babaye ug mga bata.Ang Atovaquone epektibo batok sa sekswal nga yugto sa parasite sa host ug lamok.Busa, kini nagpugong sa transmission sa malaria gikan sa lamok ngadto sa mga tawo.Usa ka fixed nga kombinasyon sa proguanil naugmad ubos sa trade name nga Malarone.24,26
Ang Artemisinin gikuha gikan sa Artemisia annua niadtong 1972. Ang Artemisinin ug ang mga derivatives niini lakip ang artemether, dihydroartemisinin, artemether ug artesunate adunay halapad nga spectrum nga kalihokan.Ang Artemisinin nagpugong sa tanan nga mga yugto sa parasito sulod sa pula nga mga selula sa dugo, ilabi na sa unang mga hugna sa ilang paglambo.Kini usab nagpugong sa transmission sa mga gametocyte gikan sa tawo ngadto sa lamok.27 Ang Artemisinin ug ang mga derivatives niini epektibo batok sa chloroquine- ug mefloquine-resistant strains. Sila luwas, epektibo ug paspas nga paglihok nga mga schizonts sa dugo batok sa tanang klase sa Plasmodium. parasite.Kini nga mga tambal adunay mugbo nga katunga sa kinabuhi ug dili maayo nga bioavailability, nga mosangput sa pagsukol sa tambal, nga dili epektibo ingon monotherapy.Busa, ang mga artemisinin derivatives girekomenda sa kombinasyon sa ubang mga antimalarial nga tambal.28
Ang antimalarial nga epekto sa artemisinin mahimong tungod sa henerasyon sa mga free radical nga resulta sa cleavage sa artemisinin endoperoxide bridges sa parasite food vesicles, sa ingon nagpugong sa parasite calcium ATPase ug proteasome.29,30 Artemether gigamit isip monotherapy.Fast oral absorption.Bioavailability nadoble kon ipangalagad sa presensya sa pagkaon.Sa higayon nga diha sa systemic sirkulasyon, artemether mao ang hydrolyzed sa dihydroartemisinin sa gut ug atay.
Ang Artesunate kay usa ka semi-synthetic derivative tungod sa paspas nga antimalarial nga epekto niini, kakulang sa mahinungdanong pagsukol sa tambal ug mas dako nga pagkatunaw sa tubig.Girekomendar isip first-line nga tambal alang sa grabeng malaria.31
Ang Tetracyclines ug macrolides kay slow-acting antimalarial nga mga tambal nga gigamit isip adjunctive therapy sa quinine sa falciparum malaria.Doxycycline gigamit usab para sa chemoprophylaxis sa mga lugar nga adunay taas nga resistensya.32 Ang kasamtangang estratehiya nga gigamit sa pakigbatok sa antimalarial drug resistance mao ang therapeutic nga paggamit sa mga kombinasyon sa tambal.Kini ang estratehiya gigamit na kaniadto pinaagi sa paggamit sa fixed combinations.WHO nagrekomendar sa artemisinin-based combination therapy (ACT) isip unang linya nga pagtambal alang sa dili komplikadong falciparum malaria.Ang rason mao nga ang kombinasyon sa mga tambal makapamenos sa resistensya sa droga ug mga side effect.33
Ang ACT adunay usa ka kusgan nga sangkap nga artemisinin nga dali nga nagtangtang sa mga parasito, ug usa ka dugay nga paglihok nga tambal nga nagwagtang sa nahabilin nga mga parasito ug nagpamenos sa resistensya sa artemisinin. Ang mga ACT nga girekomenda sa WHO mao ang artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisinin/ piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ug artemisinin/piperaquine/primaquine.Ang Chloroquine plus primaquine nagpabilin nga first-line nga tambal alang sa pagwagtang sa Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline adunay taas nga cure rate, apan kini adunay taas nga rate sa pagkaayo epekto ug kontraindikado sa mga bata ug mabdos nga mga babaye34.
Ang mefloquine, atovaquone/proguanil, o doxycycline girekomendar sa chemoprevention regimens para sa mga biyahedor gikan sa non-endemic ngadto sa endemic nga mga lugar.35 Gisugyot ang intermittent preventive treatment sa mga high-risk nga grupo, lakip ang sulfadoxine/pyrimethamine atol sa pagmabdos ug amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine isip seasonal chemoprevention .36 Ang Halofantrine dili angay alang sa terapyutik nga paggamit tungod sa cardiotoxicity niini.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, ug sulfonamides gi-withdraw gikan sa therapeutic nga paggamit tungod sa ilang mga side effect.36,37 Ang pipila ka ilado nga antimalarial nga mga tambal ug ang ilang mga side effect gilista sa Table 1.
Sa pagkakaron anaa ang antimalarial nga mga tambal kay gibase sa mga kalainan sa dagkong metabolic pathways tali sa Plasmodium species ug sa ilang mga host. mga dapit alang sa pagdesinyo sa tambal.38,39 Bisan pa nga kadaghanan sa mga tambal nga antimalarial gigamit na sa daghang mga tuig, ang ilang paggamit karon limitado tungod sa pagsukol sa droga. Sumala sa literatura, wala’y nakit-an nga mga tambal nga antimalarial nga nagpugong sa nahibal-an nga mga target sa droga.7,40 Sa kasukwahi, kadaghanan sa mga antimalarial nga tambal nadiskobrehan diha sa mananap nga in vivo o in vitro nga mga pagtuon sa modelo.Busa, ang paagi sa paglihok sa kadaghanang antimalarial nga mga tambal nagpabiling dili sigurado.Dugang pa, ang mga mekanismo sa pagsukol sa kadaghanang antimalarial nga mga tambal dili klaro.39
Ang pagkontrol sa malaria nanginahanglan ug koordinado nga mga estratehiya sama sa pagkontrol sa vector, epektibo ug luwas nga antimalarial nga mga tambal, ug epektibo nga mga bakuna. Gikonsiderar ang taas nga mortalidad ug sakit sa malaria, mga emerhensya ug ang pagkaylap sa resistensya sa droga, ang pagkadili epektibo sa naglungtad nga antimalarial nga tambal batok sa dili erythrocyte ug mga yugto sa sekso , pag-ila sa bag-ong antimalarial nga mga tambal pinaagi sa pagsabot sa batakang metabolic pathways sa malaria.Ang mga tambal sa malaria hinungdanon.parasite.Aron makab-ot kini nga katuyoan, ang panukiduki sa tambal kinahanglan nga magpunting sa bag-o, gi-validate nga mga target aron ihimulag ang mga bag-ong lead compound.39,41
Adunay ubay-ubay nga mga rason sa panginahanglan sa pag-ila sa bag-ong metabolikong mga target.Una, gawas sa atovaquone ug artemisinin-derived nga mga tambal, kadaghanan sa antimalarial nga mga tambal dili kemikal nga lainlain, nga mahimong mosangpot sa cross-resistance.Ikaduha, tungod sa nagkalain-laing matang sa putative chemotherapeutic nga mga target, daghan ang wala pa ma-validate.Kung ma-validate, mahimo’g makahatag kini pipila nga mga compound nga epektibo ug luwas. mga problema nga mitumaw gikan sa pagtumaw sa resistensya sa kasamtangan nga mga tambal.40,41 Busa, ang pagtuon sa nobela target protina-specific inhibitor sa Plasmodium gigamit alang sa drug target identification. Sukad sa unveiling sa P. falciparum genome, daghang bag-ong mga target alang sa drug Ang interbensyon mitumaw.Kining mga potensyal nga antimalarial nga tambal nagtarget sa yawe nga metabolite biosynthesis, membrane transport ug signaling system, ug hemoglobin degradation nga mga proseso.40,42
Ang Plasmodium protease kay usa ka ubiquitous catalytic ug regulatory enzyme nga adunay mahinungdanong papel sa pagpabiling buhi sa mga protozoan parasites ug sa mga sakit nga ilang gipahinabo.Kini nag-catalyze sa hydrolysis sa peptide bonds.43 Ang mga tahas sa mga protease sa pathogenesis sa sakit nga malaria naglakip sa cell/tissue penetration, immune system. paglikay, pagpaaktibo sa panghubag, pagsulong sa erythrocyte, pagkaguba sa hemoglobin ug uban pang mga protina, autophagy, ug pag-uswag sa parasito.44
Ang mga protease sa malaria (glutamic aspartic acid, cysteine, metal, serine ug threonine) mga maayong target sa pagtambal tungod kay ang pagkabalda sa malaria protease gene makapugong sa pagkadaot sa hemoglobin ug sa erythrocyte stage sa parasito.kalamboan.45
Ang pagkaguba sa mga erythrocyte ug ang sunod nga pagsulong sa mga merozoites nanginahanglan mga protease sa malaria.Usa ka sintetikong peptide (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) nagpugong sa Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. Gipugngan niini ang pag-uswag sa evaryth ug parasito. nagsugyot nga ang mga protease adunay importante nga papel sa pagsulong sa parasito sa pula nga mga selula sa dugo.Busa, ang mga protease usa ka maayong target alang sa pagpalambo sa antimalarial nga tambal.46
Sa Plasmodium falciparum food vacuoles, daghang aspartic protease (plasma protease I, II, III, IV) ug cysteine proteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) ang gilain, Gigamit sa pagpaubos sa hemoglobin, sama sa gipakita. sa Figure 2.
Paglumlum sa kultura P. falciparum parasites uban sa protease inhibitors leupeptin ug E-64 miresulta sa panagtapok sa undegraded globin.Leupeptin likway cysteine ug pipila serine protease, apan E-64 espesipikong likway cysteine proteases.47,48 Human sa paglumlum. sa mga parasito nga adunay aspartate protease inhibitor nga pepstatin, ang globin wala matipon. Daghang mga pagtuon ang nagpakita nga ang cystatin inhibitors dili lamang makapugong sa pagkadaut sa globin, apan makapugong usab sa unang mga lakang sa pagkahugno sa hemoglobin, sama sa hemoglobin denaturation, heme release gikan sa globin, ug heme production .49 Kini nga mga resulta nagsugyot nga ang cysteine proteases gikinahanglan alang sa inisyal nga yugto.Mga lakang sa pagkadaot sa hemoglobin pinaagi sa Plasmodium falciparum.Ang E-64 ug ang pepstatin synergistically block sa P. falciparum development.Apan, ang E-64 lang ang nakababag sa globin hydrolysis. 48,49 Daghang cysteine protease inhibitors, sama sa fluoromethyl ketone ug vinyl sulfone, makapugong sa pagtubo sa P. falciparum ug hemoglobin degraDation.Sa usa ka modelo sa mananap sa malaria, ang fluoromethyl ketone nagpugong sa P. vinckei protease nga kalihokan ug nag-ayo sa 80% sa murine malaria infections.Busa, ang protease inhibitors mga nagsaad nga mga kandidato alang sa antimalarial nga mga tambal.Ang sunod nga trabaho giila nga biologically active falcipain inhibitors, lakip ang chalcone ug phenothiazine, nga nagbabag sa metabolismo ug paglambo sa parasito.50
Ang Serine nga mga protease nalangkit sa schizont rupture ug erythrocyte reinvasion atol sa Plasmodium falciparum life cycle.Kini mahimong babagan sa pipila ka serine protease inhibitors ug mao ang pinakamaayong pagpili tungod kay walay human enzyme homolog ang anaa.Ang protease inhibitor LK3 nahimulag gikan sa Streptomyces sp.nagpaubos sa malaria serine protease.51 Ang maslinic acid kay usa ka natural nga pentacyclic triterpenoid nga nagpugong sa pagkahinog sa mga parasito gikan sa ring stage ngadto sa schizont stage, sa ingon nagtapos sa pagpagawas sa merozoites ug sa ilang pagsulong.Usa ka serye sa potent 2-pyrimidine nitrile inhibition sa falcipain -2 ug falcipain-3.52 statins ug pagdili sa plasma protease pinaagi sa allophenostatin-based inhibitors makapugong sa hemoglobin degradation ug makapatay sa mga parasito.Usa ka cysteine protease blockers ang anaa, lakip ang Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, ug chymosta .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) kay ubiquitous enzymes nga phosphorylate lipids aron makontrol ang pagdaghan, survival, trafficking, ug intracellular signaling.Ang labing kaylap nga gitun-an nga mga klase sa PIK sa 53 ka mga parasito mao ang phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ug phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K). Ang pagpugong niini nga mga enzyme giila nga usa ka potensyal nga target alang sa pagpalambo sa antimalarial nga mga tambal nga adunay gusto nga mga profile sa kalihokan alang sa pagpugong, pagtambal ug pagwagtang sa malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) ug aminopyridines usa ka bag-ong klase sa antimalarial compounds nga target sa PI (4)K ug pugngan ang intracellular development sa daghang Plasmodium species sa matag yugto sa host infection.Busa, ang pagtarget (PI3K) ug PI(4)K mahimong magbukas ug bag-ong mga paagi base sa gitumong nga pagdiskubre sa tambal aron mailhan ang nobela nga antimalarial nga mga tambal.KAF156 sa pagkakaron sa Phase II clinical trials.55,56 MMV048 kay usa ka compound nga adunay maayo nga in vivo prophylactic activity batok sa P. cynomolgi ug potential as usa ka transmission blocking drug. Ang MMV048 kasamtangang gipailalom sa Phase IIa clinical trials sa Ethiopia.11
Alang sa paspas nga pagtubo sa nataptan nga pula nga mga selula sa dugo, ang mga espisye sa Plasmodium nanginahanglan igo nga gidaghanon sa mga substrate aron mapadali ang ilang kusog nga metabolismo.Busa, ang mga parasito nag-andam sa mga erythrocyte sa host pinaagi sa pag-aghat sa mga espesyalista nga transporter nga lahi kaayo sa mga transporter sa host cell sa pag-abut ug pagtangtang sa mga metabolite.Busa, ang mga transporter sama sa carrier proteins ug channels mga potensyal nga target tungod sa ilang importante nga mga papel sa transport sa metabolites, electrolytes ug nutrients.57 Kini mao ang Plasmodium surface anion channel (PSAC) ug ang parasitic vacuolar membrane (PVM), nga naghatag og padayon nga pagsabwag nga agianan alang sa mga sustansya. ngadto sa intracellular parasite.58
Ang PSAC mao ang labing gisaad nga target tungod kay kini makit-an sa lain-laing mga matang sa sustansya (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid ug choline) aron makakuha og mga importanteng papel sa intracellular parasites. Ang mga PSAC walay klaro nga homology ngadto sa nailhan nga host channel genes.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, ug niflunomide mga potent anion transporter blockers.Ang mga tambal sama sa glyburide, meglitinide, ug tolbutamide mopugong sa pag-agos sa choline ngadto sa parasitic-infected red blood cells.60,61
Ang porma sa dugo sa Plasmodium falciparum halos nagsalig sa glycolysis alang sa paghimo sa enerhiya, nga walay pagtipig sa enerhiya;nagsalig kini sa makanunayon nga pagsuyup sa glucose.Gibag-o sa parasito ang pyruvate ngadto sa lactate aron makagama og ATP, nga gikinahanglan alang sa pagkopya sulod sa pula nga mga selula sa dugo.62 Ang glucose una nga gidala ngadto sa parasitized erythrocytes pinaagi sa kombinasyon sa glucose transporter sa host cell, GLUT1, sa ang erythrocyte membrane ug usa ka parasite-induced 'new permeation pathway'.63 Ang glucose madala ngadto sa mga parasito pinaagi sa Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). Ang PFHT adunay pipila ka tipikal nga sugar transporter nga mga kinaiya. Ang GLUT1 kay pinili para sa D-glucose, samtang ang PFHT makadala sa D-glucose ug D-fructose.Busa, ang mga kalainan sa GLUT1 ug PFHT nga mga interaksyon sa mga substrate nagsugyot nga ang pinili nga pagdili sa PFHT usa ka promisa nga bag-ong target alang sa pagpalambo sa nobela nga antimalarial nga mga tambal.64 Usa ka taas nga kadena nga O-3-hexose derivative (compound 3361) nagpugong sa glucose ug fructose uptake sa PFHT, apan dili kini makapugong sa hexose nga transportasyon sa mga mayor nga mammalian glucose ug fructose transporters (GLUT1 ug 5).Compound 3Gipugngan usab sa 361 ang glucose uptake sa P. vivax sa PFHT.Sa miaging mga pagtuon, ang compound 3361 nakapatay sa P. falciparum sa kultura ug nakunhuran ang P. berghei reproduction sa mga modelo sa mouse.65
Ang paggrupo sa dugo sa Plasmodium kadaghanan nagsalig sa anaerobic glycolysis alang sa pagtubo ug paglambo.60 Ang nataptan sa parasito nga pula nga mga selyula sa dugo mosuhop sa glucose nga 100 ka beses nga mas paspas kaysa wala nataptan nga pula nga mga selyula sa dugo. usa ka H+ symporter nga mekanismo ngadto sa gawas nga palibot.66 Lactate export ug glucose uptake importante alang sa pagmintinar sa gikinahanglan nga enerhiya, intracellular pH, ug parasite osmotic stability.Lactate:H+ symporter system inhibition mao ang usa ka promising bag-ong target alang sa pagpalambo sa bag-ong mga tambal.Usa ka mga compound, sama sa MMV007839 ug MMV000972, mopatay sa asexual blood-stage P. falciparum parasites pinaagi sa pagpugong sa lactate:H+ transporter.67
Sama sa ubang mga matang sa selula, ang pula nga mga selula sa dugo nagmintinar sa ubos nga internal nga lebel sa Na+. Bisan pa, ang mga parasito nagdugang sa pagkamatuhup sa erythrocyte membrane ug nagpadali sa pagsulod sa Na+, nga mosangpot sa pagtaas sa erythrocyte cytoplasmic Na+ nga konsentrasyon ngadto sa lebel sa extracellular medium. Busa, ang mga parasito makita ang ilang kaugalingon sa taas nga Na+ media ug kinahanglang mopagawas sa Na+ ions gikan sa ilang plasma membrane aron mamentinar ang ubos nga cytoplasmic Na+ nga lebel aron mabuhi bisan pa sa ilang presensya sa intracellular sites. Niini nga kaso, ang Na+ influx ngadto sa parasito gi-regulate pinaagi sa paggamit sa P-type ATPase transporter (PfATP4), nga naglihok isip nag-unang mekanismo sa Na+-efflux pump sa parasito, ingon sa gipakita sa Figure 3.68, nga nagpugong niini nga transporter Moresulta kini sa pagtaas sa gidaghanon sa Na+ sulod sa parasito, nga sa ngadtongadto mosangpot sa kamatayon sa malaria parasite.Usa ka mga compound, lakip ang sipagamin sa phase 2, (+)-SJ733 sa phase 1, ug KAE609 sa phase 2, adunay mekanismo sa aksyon nga nagpunting sa PfATP4.67,69
Figure 3. Gisugyot nga mekanismo sa parasite-induced PfATP4 ug V-type H + -ATPase sa infected erythrocyte nga kamatayon human sa cipargamin inhibition.
Ang mga espisye sa Plasmodium nagkontrol sa ilang lebel sa Na+ pinaagi sa paggamit sa P-type nga ATPase transporter.Kini usab nag-import sa H+ pinaagi sa susamang agianan.Aron makontrol ang pagtaas sa konsentrasyon sa H+ ug mamentinar ang intracellular pH nga 7.3, ang malaria parasite naggamit ug komplementaryong V-type nga ATPase transporter sa pagpalagpot sa H+.Ang pag-ugmad ug bag-ong tambal usa ka maayong tumong. Ang MMV253 nagpugong sa V-type H+ ATPase isip mekanismo sa paglihok niini pinaagi sa mutation selection ug whole-genome sequencing.70,71
Ang Aquaporin-3 (AQP3) usa ka aquaglycerol channel protein nga nagpadali sa paglihok sa tubig ug glycerol sa mammalian cells.Ang AQP3 naaghat sa mga hepatocyte sa tawo isip tubag sa impeksyon sa parasito ug adunay importante nga papel sa pagkopya sa mga parasito.Ang AQP3 naghatag og access sa glycerol ngadto sa P berghei ug mapadali ang pagkopya sa parasito sa asexual erythrocyte stage.72 Ang genetic depletion sa AQP3 makapugong sa palas-anon sa parasito sa liver stage sa P. berghei. falciparum parasitemia sa erythrocytes, nga nagsugyot nga ang host proteins adunay mga kritikal nga papel sa lain-laing mga yugto sa kinabuhi sa parasito .73 Labing makaiikag, ang pagkabalda sa AQP3 sa genetic nga mga ilaga dili makamatay, nga nagsugyot nga ang host protein adunay potensyal nga bag-ong terapyutik nga target.Kini nga trabaho nagdugang sa atong pagsabut sa mga proseso sa host atay nga apektado sa impeksyon sa Plasmodium ug gipasiugda ang potensyal niini nga mga proceses isip umaabot nga antimalarial nga mga tambal.71,72
Ang Phospholipids adunay hinungdan nga papel sa intra-erythrocyte nga siklo sa kinabuhi sa Plasmodium falciparum, pareho nga istruktura nga sangkap sa mga lamad ug ingon mga molekula sa regulasyon nga nag-regulate sa mga kalihokan sa lainlaing mga enzyme.Kini nga mga molekula hinungdanon alang sa pagsanay sa mga parasito sa sulod sa pula nga mga selula sa dugo.Pagkahuman sa pagsulong sa erythrocyte, Ang lebel sa phospholipid nagdugang, diin ang phosphatidylcholine mao ang nag-unang lipid sa ilang mga sangkap sa cell lamad.Ang mga parasito nag-synthesize sa phosphatidylcholine de novo gamit ang choline isip usa ka pasiuna.Kini nga de novo nga agianan kritikal alang sa pagtubo sa parasito ug pagkaluwas. nga miresulta sa kamatayon sa parasito.74 Ang Albitiazolium, usa ka tambal nga misulod sa Phase II nga mga pagsulay, nag-una nga naglihok pinaagi sa pagpugong sa pagdala sa choline ngadto sa parasito.Ang Albitiazolium natipon ngadto sa 1000 ka pilo sa Plasmodium ug nagpugong sa pagtubo sa parasito nga walay pagbalik.Kini epektibo sa mapintas mga kondisyon.Mamatikdan, ang usa ka indeyksiyon naayo taas nga parasitemia nga lebel.75,76
Ang Phosphocholine cytidyltransferase mao ang rate-limiting nga lakang sa de novo biosynthesis sa phosphatidylcholine.77 Ang diquaternary ammonium compound G25 ug ang dicationic compound T3 nagpugong sa phosphatidylcholine synthesis sa mga parasito. Ang G25 kay 1000-fold nga dili kaayo makahilo sa mammalian cell nga mga linya. compounds sa antimalarial drug discovery ug development.78,79
Usa ka yawe nga lakang sa pagkaylap sa mga espisye sa Plasmodium sa mga host sa tawo mao ang halapad ug paspas nga pagbahin sa DNA nga parasito, nga nagdepende sa pagkaanaa sa hinungdanon nga mga metabolite sama sa pyrimidines. glycoproteins.Nucleotide synthesis nagsunod sa duha ka nag-unang mga agianan: ang salvage nga agianan ug ang de novo nga agianan.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) usa ka importante nga enzyme nga nag-catalyze sa oxidation sa dihydroorotate ngadto sa orotate, ang rate-limiting nga lakang sa de novo pyrimidine synthesis.Busa, DHODH nagrepresentar sa usa ka potensyal nga promisa nga target alang sa antimalarial drug development.80 Ang mga selula sa tawo makakuha ug pyrimidines pinaagi sa pagluwas sa naporma na nga pyrimidines o pinaagi sa de novo synthesis.Kon ang de novo biosynthetic pathway pugngan, ang cell magsalig sa salvage pathway ug ang cell dili mamatay. Bisan pa, ang pagpugong sa de novo pyrimidine biosynthesis sa mga parasito moresulta sa pagkamatay niini nga mga selula tungod kay angAng malaria parasite kulang sa pyrimidine salvage pathway, nga naghimo sa parasito nga bulnerable sa pagsumpo sa DHODH.81 DSM190 ug DSM265 maoy mga selective inhibitors sa parasite DHODH enzyme, nga anaa karon sa Phase 2 clinical trials. Ang P218 maoy DHODH inhibitor nga epektibo batok sa tanang pyrimethamine- resistant strains nga anaa karon sa Phase 1. KAF156 (Ganaplacide) anaa sa usa ka Phase 2b clinical trial nga adunay phenylfluorenol.82
Ang mga isoprenoid gikinahanglan alang sa post-translational lipid modification sa mga protina ug asexual replication sa Plasmodium falciparum.Ang mga isoprenoid gi-synthesize gikan sa five-carbon precursor isopentyl diphosphate (IPP) o sa isomer niini, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), pinaagi sa usa sa duha ka independent pathways.Mevalonate pathway ug 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) nga agianan.Sa kadaghanan sa mga microorganism, kining duha ka mga agianan managsama nga eksklusibo.Bacteria ug Plasmodium falciparum hingpit nga nagsalig sa MEP nga agianan, samtang ang mga tawo dili.Busa, ang mga enzyme sa Ang agianan sa MEP gisuhid isip potensyal nga bag-ong mga target sa terapyutik. Ang Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) nag-catalyze sa rate-limiting nga lakang sa MEP pathway, nga naghimo niining parasite enzyme nga usa ka promising target alang sa pagpalambo sa nobela nga antimalarial nga mga tambal .83,84 PfDXR inhibitors mopugong Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum motubo ug dili makahilo sa mga selula sa tawo.PfDXR mao ang usa ka potensyal nga bag-ong target saantimalarial drug development.83 Fosmidomycin, MMV019313 ug MMV008138 nagpugong sa DOXP reductoisomerase, usa ka importanteng enzyme sa DOXP pathway nga wala diha sa mga tawo. Tungod kay ang pagpugong sa protina nga prenylation sa Plasmodium makabalda sa pagtubo sa asexual parasites, kini usa ka potensyal nga antimalarial nga target.85
Ang mga prenylated nga protina adunay mahinungdanong papel sa lain-laing mga proseso sa selula lakip na ang vesicle trafficking, signal transduction, regulasyon sa DNA replication, ug cell division.Kini nga post-translational nga pagbag-o nagpadali sa pagbugkos sa intracellular nga mga protina ngadto sa mga lamad ug nagpadali sa interaksyon sa protina-protein.Farnesyltransferase catalyzes ang pagbalhin sa farnesyl group, usa ka 15-carbon isoprenoid lipid unit, gikan sa farnesyl pyrophosphate ngadto sa C-terminus sa mga protina nga adunay CaaX motif.Ang Farnesyltransferase usa ka promising nga bag-ong target alang sa pagpalambo sa antimalarial nga mga tambal tungod kay ang pagdili niini makapatay sa parasito.86
Kaniadto, ang ebolusyon sa pagsukol sa mga parasito pinaagi sa farnesyltransferase inhibitor BMS-388,891 tetrahydroquinoline nagpakita mutations sa protina sa peptide substrate-binding domain. .Sa laing pagtuon, ang mutasyon nakit-an sa farnesyltransferase beta subunit sa MMV019066-resistant strain sa P. falciparum.Gipakita sa mga pagtuon sa modelling nga ang mutation nagtuis sa key interaction site sa gamay nga molekula sa farnesylation active site, nga miresulta sa drug resistance .87
Usa sa gisaad nga mga tumong alang sa pagpalambo sa bag-ong mga tambal mao ang pagbabag sa P. falciparum ribosome, ingon man usab sa ubang mga bahin sa makina sa paghubad nga responsable sa protina synthesis. Ang mga espisye sa Plasmodium adunay tulo ka genome: nucleus, mitochondria, ug acroplas (gikan sa nahabilin nga mga chloroplast). Ang tanan nga mga genome nanginahanglan ug makina sa paghubad aron molihok.Ang mga inhibitor sa synthesis sa protina adunay hinungdanon nga klinikal nga kalampusan ingon epektibo nga mga antibiotics.Doxycycline, clindamycin, ug azithromycin adunay antimalarial therapeutic utility tungod kay kini nagpugong sa mga ribosome sa parasito mitochondria ug aplastoplasts, nga naghimo niini nga mga organel nga dili molihok.88 Makaiikag, ang Ang P. falciparum ribosome nag-okupar sa usa ka ebolusyonaryong tunga-tunga tali sa mga prokaryote ug eukaryotes, nga nagpalahi niini gikan sa ribosome sa tawo ug sa ingon naghatag og usa ka importante nga bag-ong target. sa ribosomes sa daplin sa kagubotenger RNA ug gikinahanglan alang sa synthesis sa protina sa mga eukaryotes. Ang PfEF2 gilain isip bag-ong target alang sa antimalarial drug development.87,89
Pagdili sa synthesis sa protina Kuhaa ang pagkadiskobre sa sodarin, usa ka natural nga produkto nga pilion nga nagbabag sa fungal protein synthesis pinaagi sa pagpugong sa yeast eukaryotic elongation factor 2. Sa susama, M5717 (kanhi DDD107498), usa ka pinili nga tigpugong sa 80S ribosome-interacting PfEF2, sa pagkakaron anaa sa phase 1 nga mga pagtuon, nagpamatuod sa potensyal sa PfEF2 isip usa ka epektibo nga target alang sa antimalarial nga mga tambal.88,90
Ang mga nag-unang bahin sa grabe nga malaria mao ang pag-sequestration sa mga erythrocyte nga nataptan sa parasito, panghubag, ug pagbabag sa microvasculature.Ang Plasmodium falciparum naggamit sa heparan sulfate samtang kini motapot sa endothelium ug uban pang mga selula sa dugo, hinungdan sa pagbabag sa pag-agos sa dugo.Pagpugong niining abnormal nga mga selula ug pathogen -drug interaksyon sa pagpasig-uli sa nabara nga pag-agos sa dugo ug makaapekto sa pagtubo sa parasito.91
Daghang mga pagtuon ang nagpakita nga ang sevuparin, usa ka anti-adhesion polysaccharide nga gihimo gikan sa heparin, adunay antithrombin-eliminating effects.Sevuparin nagpugong sa merozoite invasion ngadto sa erythrocytes, nagbugkos sa mga nataptan nga erythrocytes ngadto sa wala mataptan ug nataptan nga erythrocytes, ug nagbugkos sa mga selyula sa vascular endothelial, Fvuparin. ngadto sa N-terminal extracellular heparan sulfate-binding structure sa Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), ug gituohan nga usa ka importante nga butang sa pag-sequestering sa nataptan nga erythrocytes.92,93 Ang pipila ka Table 2 nagsumaryo mga pagsulay sa klinika sa lainlaing mga yugto.
Oras sa pag-post: Mar-24-2022