නවජ සෙප්සිස් හි ෆොස්ෆොමිසින් හි සසම්භාවී පාලිත පරීක්ෂණයක්: ඖෂධීය විද්‍යාව සහ සෝඩියම් අධි බර සමඟ සම්බන්ධ ආරක්ෂාව

අරමුණ fosfomycin ආශ්‍රිත අහිතකර සිදුවීම් (AEs) සහ clinical sepsis සමඟ අලුත උපන් බිළිඳුන් තුළ c ෂධවේදය සහ සෝඩියම් මට්ටමේ වෙනස්වීම් ඇගයීම.
මාර්තු 2018 සහ පෙබරවාරි 2019 අතර, දින ≤28 වයසැති අලුත උපන් බිළිඳුන් 120 දෙනෙකුට සෙප්සිස් සඳහා සම්මත සත්කාර (SOC) ප්‍රතිජීවක ලබා ගන්නා ලදී: ඇම්පිසිලින් සහ ජෙන්ටාමිසින්.
මැදිහත්වීම අපි අහඹු ලෙස සහභාගිවන්නන්ගෙන් අඩකට අමතර අභ්‍යන්තර ෆොස්ෆොමිසින් ලබා ගැනීමට සහ මුඛ ෆොස්ෆොමිසින් 100 mg/kg මාත්‍රාවකට දිනකට දෙවරක් දින 7ක් (SOC-F) ලබා දී දින 28ක් පසු විපරම් කළෙමු.
ප්රතිඵල 61 සහ 59 දින 0-23 වයසැති ළදරුවන් පිළිවෙලින් SOC-F සහ SOC වෙත පවරා ඇත. fosfomycin සෙරුමය කෙරෙහි බලපෑමක් ඇති බවට කිසිදු සාක්ෂියක් නොමැත.සෝඩියම්හෝ ආමාශ ආන්ත්රයික අතුරු ආබාධ. 1560 සහ 1565 ළදරු දින නිරීක්ෂණ කාලය තුළ, අපි SOC-F සහභාගිවන්නන් 25 ක් සහ SOC සහභාගිවන්නන් 34 ක් තුළ AEs 50 ක් නිරීක්ෂණය කළෙමු (2.2 එදිරිව 3.2 සිදුවීම්/100 ළදරු දින; අනුපාතය වෙනස -0.095 සිදුවීම්/10095 ) දවස (95% CI -2.1 සිට 0.20 දක්වා)).SOC-F හතරක් සහ SOC සහභාගී වූවන් තිදෙනෙක් මිය ගියහ. ඖෂධීය සාම්පල 238 කින්, ආකෘති නිර්මාණය පෙන්වා දුන්නේ ඖෂධ ගතික අරමුණු සාක්ෂාත් කර ගැනීම සඳහා බොහෝ දරුවන්ට දිනකට දෙවරක් 150 mg/kg මාත්‍රාවක් අභ්‍යන්තරව අභ්‍යන්තරව ගත යුතු බවයි. අලුත උපන් බිළිඳුන් සඳහා දින 7 ට අඩු හෝ ග්‍රෑම් 1500 බරින් යුත් දෛනික මාත්‍රාව 100 mg/kg දක්වා දෙවරක් අඩු කරන ලදී.

නිගමන සහ අදාළත්වය ෆොස්ෆොමිසින්ට සරල මාත්‍රාවක් සහිත නව ජන්ම සෙප්සිස් සඳහා දැරිය හැකි ප්‍රතිකාර විකල්පයක් ලෙස විභවයක් ඇත. ඉතා නොමේරූ අලුත උපන් දරුවන් හෝ බරපතල ලෙස රෝගාතුර වූ රෝගීන් ඇතුළු රෝහල්ගත වූ නව ජන්ම දරුවන් විශාල පිරිසකගේ ආරක්ෂාව තවදුරටත් අධ්‍යයනය කිරීම අවශ්‍ය වේ. ප්‍රතිරෝධය මර්දනය කිරීම පමණක් සාක්ෂාත් කරගත හැකිය. වඩාත් සංවේදී ජීවීන්ට එරෙහිව, එබැවින් වෙනත් ප්රතිබැක්ටීරීය කාරකයක් සමඟ ඒකාබද්ධව fosfomycin භාවිතා කිරීම රෙකමදාරු කරනු ලැබේ.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
මෙය Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) බලපත්‍රයක් යටතේ බෙදා හරින ලද විවෘත ප්‍රවේශ ලිපියක් වන අතර, එය මුල් කෘතිය නිවැරදිව උපුටා දක්වා තිබේ නම්, වෙනත් අයට මෙම කාර්යය පිටපත් කිරීමට, නැවත බෙදා හැරීමට, රීමික්ස් කිරීමට, පරිවර්තනය කිරීමට සහ ගොඩනැගීමට ඉඩ සලසයි. ලබා දී ඇත, බලපත්‍රය වෙත සබැඳියක් ලබා දී ඇත, සහ වෙනස්කම් සිදු කර තිබේද යන්න පිළිබඳ ඇඟවීමක්. බලන්න: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ප්‍රතිරෝධය අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ පැවැත්මට තර්ජනයක් වන අතර දැරිය හැකි මිලකට නව ප්‍රතිකාර විකල්ප සඳහා හදිසි අවශ්‍යතාවයක් පවතී.
intravenous fosfomycin සමඟ සැලකිය යුතු සෝඩියම් බරක් ඇති අතර, මුඛ fosfomycin සූදානම ෆෲක්ටෝස් විශාල ප්රමාණයක් අඩංගු වේ, නමුත් අලුත උපන් බිළිඳුන් තුළ සීමිත ආරක්ෂිත දත්ත ඇත.
ෆොස්ෆොමිසින් එන්නත් කිරීම සඳහා ළමා හා අලුත උපන් දරුවන්ගේ මාත්‍රා නිර්දේශ වෙනස් වන අතර ප්‍රකාශිත වාචික මාත්‍රා පාලන ක්‍රම නොමැත.
ඉන්ට්‍රාවීන සහ මුඛ ෆොස්ෆොමිසින් 100 mg/kg බැගින් දිනකට දෙවරක් පිළිවෙලින් සෙරුමය කෙරෙහි බලපෑමක් ඇති කළේ නැත.සෝඩියම්හෝ ආමාශ ආන්ත්රයික අතුරු ආබාධ.
බොහෝ දරුවන්ට කාර්යක්ෂමතා ඉලක්ක සපුරා ගැනීම සඳහා දිනකට දෙවරක් ෆොස්ෆොමිසින් 150 mg/kg අවශ්‍ය විය හැකි අතර, දින 7 ට අඩු හෝ ග්‍රෑම් 1500 බරැති අලුත උපන් බිළිඳුන් සඳහා දිනකට දෙවරක් ෆොස්ෆොමයිසින් 100 mg/kg අවශ්‍ය වේ.
ෆොස්ෆොමිසින්ට ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ප්‍රතිරෝධය වැඩි කිරීමේදී කාබපීනම් භාවිතයෙන් තොරව අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ සේප්සිස් වලට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා වෙනත් ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක සමඟ ඒකාබද්ධ කිරීමේ හැකියාව ඇත.
ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ප්‍රතිරෝධය (AMR) අඩු සහ මධ්‍යම ආදායම් ලබන රටවල (LMICs) ජනගහනයට අසමාන ලෙස බලපායි. නව ජන්ම මරණ අඩුවීම වැඩිහිටි දරුවන්ට වඩා අඩු විය, අවම වශයෙන් නව ජන්ම මරණවලින් හතරෙන් එකක් ආසාදනයට හේතු විය හැක. 1 AMR මෙම බර තවත් උග්‍ර කරයි. බහු ඖෂධ-ප්‍රතිරෝධී (MDR) රෝග කාරක සමඟ ගෝලීය වශයෙන් අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ සේප්සිස් මරණවලින් 30% ක් පමණ වේ.2

WHO ඇම්පිසිලින් නිර්දේශ කරයි,පෙනිසිලින්, හෝ cloxacillin (S. aureus ආසාදනය සැක කෙරේ නම්) plus gentamicin (පළමු පේළිය) සහ තුන්වන පරම්පරාවේ cephalosporins (දෙවන පේළිය) අලුත උපන් දරුවන්ගේ sepsis සඳහා ආනුභවික ප්‍රතිකාර සඳහා. carbapenemase, සායනික හුදකලා 4 බොහෝ විට මෙම පාලන තන්ත්‍රයට සංවේදී නොවන බව වාර්තා වේ. 5 MDR පාලනය සඳහා කාබපෙනම් රඳවා තබා ගැනීම වැදගත් වේ, 6 සහ නව දැරිය හැකි ප්‍රතිජීවක හිඟය විසඳීම සඳහා සාම්ප්‍රදායික ප්‍රතිජීවක නැවත හඳුන්වා දීම අනුබල දෙයි.7
Fosfomycin යනු WHO විසින් "අත්‍යවශ්‍ය" ලෙස සලකනු ලබන හිමිකාර නොවන ෆොස්ෆොනික් අම්ල ව්‍යුත්පන්නයකි. 8 Fosfomycin බැක්ටීරියා නාශක 9 සහ මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී Staphylococcus aureus, vancomyterocinocresist, vancomyteroccin-resistant, ඇතුළු ග්‍රෑම්-ධනාත්මක සහ ග්‍රෑම්-ඍණ බැක්ටීරියා වලට එරෙහිව ක්‍රියාකාරකම් ප්‍රදර්ශනය කරයි. නිෂ්පාදකයින් සහ ජෛව පටලය විනිවිද යාමට ඉඩ ඇත.10 ෆොස්ෆොමයිසින් ඇමයිනොග්ලිකොසයිඩ් සහ කාබපීනම් 11 12 සමඟ vitro සහජීවනය පෙන්නුම් කර ඇති අතර MDR මුත්රා ආසාදන ඇති වැඩිහිටියන් සඳහා බහුලව භාවිතා වේ.13
ප්‍රකාශිත වාචික මාත්‍රා ක්‍රමයක් නොමැතිව ළමා රෝග සඳහා 100 සිට 400 mg/kg/දිනක පරාසයක පවතින ෆොස්ෆොමයිසින් මාත්‍රාව සඳහා දැනට පරස්පර විරෝධී නිර්දේශ ඇත. 25-50 mg/kg.14 15 ප්‍රෝටීන් බන්ධනය අවම වූ අතර උපරිම සාන්ද්‍රණය වැඩිහිටි දත්ත සමඟ අනුකූල විය. (AUC):MIC අනුපාතය.18 19
අලුත උපන් බිළිඳුන්ට දිනකට 120-200 mg/kg/kg බැගින් intravenous fosfomycin ලබා ගැනීම පිළිබඳ සිද්ධි 84ක් පෙන්නුම් කළේ එය හොඳින් ඉවසා ඇති බවයි.20-24 වැඩිහිටියන් හා වැඩිහිටි දරුවන් තුළ විෂ වීම අඩු බව පෙනේ.25 කෙසේ වෙතත්, parenteral fosfomycin වල 14.4 mmol/ අඩංගු වේ. ග්‍රෑම් එකකට සෝඩියම් 330 mg—සෝඩියම් ප්‍රති අවශෝෂණය ගර්භණී වයසට (GA) ප්‍රතිලෝමව සමානුපාතික වන අලුත උපන් බිළිඳුන් සඳහා විය හැකි ආරක්‍ෂාවකි. 26 ඊට අමතරව, මුඛ ෆොස්ෆොමිසින් වල ඉහළ ෆෲක්ටෝස් බරක් (~1600 mg/kg/දිනකට) අඩංගු වන අතර එය ආමාශ ආන්ත්‍රණයට හේතු විය හැක. අතුරු ආබාධ සහ තරල සමතුලිතතාවයට බලපායි.27 28
සායනිකව සෙප්සිස් අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ c ෂධීය විද්‍යාව (PK) සහ සෝඩියම් මට්ටමේ වෙනස්වීම් මෙන්ම වාචික ෆොස්ෆොමිසින් ඉන්ට්‍රාවෙනස් සමඟ සම්බන්ධ අහිතකර සිදුවීම් (AEs) තක්සේරු කිරීම අපි අරමුණු කළෙමු.
අපි කෙන්යාවේ කිලිෆි ප්‍රාන්ත රෝහලේදී (KCH) සායනික සේප්සිස් ඇති අලුත උපන් බිළිඳුන් තුළ මුඛ fosfomycin සමඟින් පසුව SOC plus IV ප්‍රමිතියෙන් යුත් සත්කාර (SOC) ප්‍රතිජීවක පමණක් සංසන්දනය කරමින් විවෘත ලේබල් සසම්භාවී පාලිත අත්හදා බැලීමක් සිදු කළෙමු.
KCH වෙත ඇතුළත් කරන ලද සියලුම අලුත උපන් බිළිඳුන් පරීක්ෂාවට ලක් කරන ලදී. ඇතුළත් කිරීමේ නිර්ණායක වූයේ: වයස ≤28 දින, ශරීර බර > 1500 g, ගැබ් ගැනීම > සති 34, සහ WHO3 සහ කෙන්යාවේ29 මාර්ගෝපදේශ තුළ අභ්‍යන්තර ප්‍රතිජීවක සඳහා නිර්ණායක. CPR අවශ්‍ය නම්, 3 ශ්‍රේණියේ හයිපොක්සික්-ඉස්කිමික් එන්සෙෆලෝපති, 30 සෝඩියම් ≥150 mmol/L, ක්‍රියේටිනීන් ≥150 µmol/L, හුවමාරු පාරවිලයනය අවශ්‍ය සෙංගමාලය, අසාත්මිකතා හෝ fosfomycin වලට ප්‍රතිවිරෝධතා, වෙනත් ප්‍රතිජීවක රෝගයක් පිළිබඳ නිශ්චිත ඇඟවීමක්, අලුත උපන් බිළිඳා වෙනත් රෝහලකින් බැහැර කර ඇත (රූපය 1). )
ප්‍රවාහ සටහන උත්සාහ කරන්න. මෙම මුල් රූපය CWO විසින් මෙම අත්පිටපත සඳහා නිර්මාණය කරන ලදී.CPR, හෘද පුනර්ජීවනය;HIE, හයිපොක්සික්-ඉස්කිමික් එන්සෙෆලෝපති;IV, එන්නත් කිරීම;SOC, සත්කාර ප්‍රමිතිය;SOC-F, ප්‍රමිතියේ ප්‍රතිකාර සහ fosfomycin.*හේතූන් අතර මව (46) හෝ දරුණු රෝගාබාධ (6) සිසේරියන් සැත්කමෙන් පසු, රෝහලෙන් පිටවීම (3), නිර්දේශයට එරෙහිව පිටවීම (3), මව විසින් අත්හැරීම (1) සහ සහභාගීත්වය තවත් අධ්‍යයනයක් (1). † එක් SOC-F සහභාගිවන්නෙකු පසු විපරම් සම්පූර්ණ කිරීමෙන් පසු මිය ගියේය (දිනය 106).
හ්භාගීවනනනට SOC ප්‍රතිජීවක පළමු මාත්‍රාවෙන් පැය 4ක් ඇතුළත 2018 සැප්තැම්බර් දක්වා බඳවා ගන්නා ලද අතර, ප්‍රොටෝකෝල සංශෝධන මගින් මෙය එක රැයකින් ඇතුළත් කිරීම සඳහා පැය 24ක් ඇතුළත දීර්ඝ කරන ලදී.
සහභාගිවන්නන්ට (1:1) SOC ප්‍රතිජීවක ලබා ගැනීම සඳහා පමණක් හෝ SOC ප්ලස් (SOC-F) දින 7ක් ෆොස්ෆොමිසින් (SOC-F) ලබා ගැනීමට සසම්භාවී වාරණ ප්‍රමාණය සමඟ සසම්භාවී කාලසටහනක් භාවිතා කරමින් (පරිපූරක රූපය S1 මාර්ගගතව) අනුපිළිවෙලින් සඟවා ඇත. අංක සහිත පාරාන්ධ මුද්‍රා තැබූ ලියුම් කවර.
WHO සහ කෙන්යානු ළමා මාර්ගෝපදේශ වලට අනුව, SOC වලට ඇම්පිසිලින් හෝ ක්ලොක්සැසිලින් (ස්ටැෆිලොකොකල් ආසාදනය යැයි සැක කෙරේ නම්) සහ ජෙන්ටාමිසින් පළමු පෙළ ප්‍රතිජීවක ලෙස හෝ තුන්වන පරම්පරාවේ සෙෆලොස්පොරින් (උදා: සෙෆ්ට්‍රියාක්සෝන්) දෙවන පෙළ ප්‍රතිජීවක ලෙස ඇතුළත් වේ. -F ද අවම වශයෙන් පැය 48 ක් සඳහා නහර හරහා fosfomycin ලබා ගත් අතර, මුඛ ඖෂධය ප්‍රමාණවත් ලෙස අවශෝෂණය කර ගැනීම සඳහා ප්‍රමාණවත් ආහාර ඉවසා සිටින විට මුඛ පානයට මාරු විය. එන්නත් කිරීම සඳහා mg/mL fosfomycin සෝඩියම් ද්‍රාවණය (Infectopharm, Germany) සහ Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin කැල්සියම් අත්හිටුවීම (Laboratorios ERN, ස්පාඤ්ඤය) දිනකට දෙවරක් 100 mg/kg/මාත්‍රාවක් සමඟ පරිපාලනය කෙරේ.
සහභාගිවන්නන් දින 28 ක් සඳහා අනුගමනය කරන ලදී. AE අධීක්ෂණය නියාමනය කිරීම සඳහා සියලුම සහභාගිවන්නන් එකම දැඩි ලෙස යැපෙන ඒකකයක් තුළ රැකබලා ගන්නා ලදී. සම්පූර්ණ රුධිර ගණනය කිරීම් සහ ජෛව රසායනය (සෝඩියම් ඇතුළුව) ඇතුළත් කිරීම, දින 2 සහ 7, සහ සායනිකව පෙන්වා දී ඇත්නම් නැවත නැවත සිදු කරන ලදී.AEs MedDRA V.22.0 ට අනුව කේතනය කර ඇත. DAIDS V.2.1 ට අනුව බරපතලකම වර්ගීකරණය කරන ලදී. සායනික විභේදනය හෝ ප්‍රතිකාර කරන අවස්ථාවේදී නිදන්ගත සහ ස්ථායී බව විනිශ්චය කරන තෙක් අනුගමනය කරන ලදී. මෙම ජනගහනය තුළ, උපතේදී සිදුවිය හැකි පිරිහීම ඇතුළුව (පරිපූරක ගොනු 1 ඔන්ලයින් ප්‍රොටෝකෝලය).
පළමු IV සහ පළමු මුඛ fosfomycin පසු, SOC-F වෙත පවරා ඇති රෝගීන් එකකට කලින් (විනාඩි 5, 30, හෝ 60) සහ එක් ප්‍රමාද (පැය 2, 4, හෝ 8) PK සාම්පලයකට අහඹු ලෙස සකස් කරන ලදී. ක්‍රමානුකූල නොවන පස්වන නියැදියක් එකතු කරන ලදී. 7 වන දින තවමත් රෝහල්ගතව සිටින සහභාගිවන්නන් සඳහා. අවස්ථාවාදී මස්තිෂ්ක කොඳු ඇට පෙළේ තරල (CSF) සාම්පල සායනිකව පෙන්වා ඇති ලුම්බිම් සිදුරකින් (LP) එකතු කරන ලදී. නියැදි සැකසීම සහ fosfomycin මිනුම් පරිපූරක ගොනු 2 මාර්ගගතව විස්තර කර ඇත.

අපි 2015 සහ 2016 අතර ප්‍රවේශ දත්ත සමාලෝචනය කර > ග්‍රෑම් 1500 බරැති අලුත උපන් දරුවන් 1785 ක සාමාන්‍ය සෝඩියම් ප්‍රමාණය 139 mmol/L (SD 7.6, පරාසය 106-198) බව ගණනය කළෙමු. බැහැර කිරීමේ නිර්ණායක), ඉතිරි 1653 අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ සාමාන්‍ය සෝඩියම් ප්‍රමාණය 137 mmol/L (SD 5.2) විය. ඉන්පසුව 2 වන දින ප්ලාස්මා සෝඩියම් හි 5 mmol/L වෙනස සහතික කිරීම සඳහා කණ්ඩායමකට 45 ක නියැදි ප්‍රමාණය ගණනය කරන ලදී. දේශීය පෙර සෝඩියම් බෙදා හැරීමේ දත්ත මත පදනම්ව > 85% බලය සමඟ තීරණය කර ඇත.
PK සඳහා, නිෂ්කාශනය, බෙදා හැරීමේ පරිමාව සහ ජෛව උපයෝගීතාව සඳහා PK පරාමිති ඇස්තමේන්තු කිරීම සඳහා 45 ක නියැදි ප්‍රමාණය >85% බලයක් ලබා දී ඇත, 95% CIs ≥20% ක නිරවද්‍යතාවයක් සහිත සමාකරණ භාවිතයෙන් ඇස්තමේන්තු කර ඇත. මේ සඳහා වැඩිහිටි ආකල්ප ආකෘතියක් භාවිතා කරන ලදී, අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ වයස සහ ප්‍රමාණය මැනීම, පළමු අනුපිළිවෙල අවශෝෂණය සහ උපකල්පිත ජෛව උපයෝගීතාව එකතු කිරීම.
මූලික පරාමිතිවල වෙනස්කම් χ2 පරීක්ෂණය, ශිෂ්‍ය ටී-පරීක්‍ෂණය හෝ විල්කොක්සන්ගේ ශ්‍රේණිගත-මුදල් පරීක්‍ෂණය භාවිතයෙන් පරීක්‍ෂා කරන ලදී. 2 වන දින සහ 7 වන දින සෝඩියම්, පොටෑසියම්, ක්‍රියේටිනින් සහ ඇලනීන් ඇමයිනොට්‍රාන්ස්ෆරේස් යන වෙනස්කම් පදනම් අගයන් විශ්ලේෂණය සඳහා සකස් කර ඇත. AEs, බරපතල අහිතකර සිදුවීම් (SAEs) සහ අහිතකර ඖෂධ ප්‍රතික්‍රියා සඳහා, අපි STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) භාවිතා කළෙමු.
PK පරාමිතිවල ආදර්ශ-පාදක ඇස්තමේන්තු NONMEM V.7.4.32 හි සිදු කරන ලද්දේ අන්තර්ක්‍රියා සමඟ පළමු පෙළ කොන්දේසි සහිත ඇස්තමේන්තු භාවිතා කර, PK ආකෘති සංවර්ධනය සහ සමාකරණ පිළිබඳ සම්පූර්ණ විස්තර වෙනත් තැනක සපයා ඇත.32
ස්වාධීන දත්ත ආරක්ෂණ සහ අධීක්ෂණ කමිටුවක් විසින් සපයනු ලබන අධීක්ෂණය සහිතව DNDi/GARDP විසින් ස්ථානීය අධීක්‍ෂණය සිදු කරන ලදී.
මාර්තු 19, 2018 සහ පෙබරවාරි 6, 2019 අතර, අලුත උපන් දරුවන් 120 ක් (61 SOC-F, 59 SOC) බඳවා ගන්නා ලදී (රූපය 1), ඔවුන්ගෙන් 42 (35%) ප්‍රොටෝකෝල සංශෝධනයට පෙර බඳවා ගන්නා ලදී.Group.Median (IQR) වයස, බර සහ GA පිළිවෙලින් දින 1 (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) සහ සති 39 (38-40) විය. මූලික ලක්ෂණ සහ රසායනාගාර පරාමිතීන් වගුව 1 හි ඉදිරිපත් කර ඇත. සබැඳි අතිරේක වගුව S1.
අලුත උපන් බිළිඳුන් දෙදෙනෙකු තුළ බැක්ටීරියාව අනාවරණය විය (අතිරේක වගුව S2 මාර්ගගත). LP ලබා ගත් අලුත උපන් දරුවන් 55 දෙනෙකුගෙන් 2 දෙනෙකුට රසායනාගාර-තහවුරු කරන ලද මෙනින්ජයිටිස් (Streptococcus agalactiae bacteremia with CSF leukocytes ≥20 cell/µL (SOC-F) ධනාත්මක ස්ට්‍රෙප්ටොකොසියාකල් තරලය ස්ට්‍රෙප්ටොකොසියාකොස් සහ CSF leukocytes ≥ 20 cell/µL (SOC)).
එක් SOC-F අලුත උපන් බිළිඳෙකුට වැරදි ලෙස SOC ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක පමණක් ලැබුණු අතර PK විශ්ලේෂණයෙන් බැහැර කරන ලදී. SOC-Fs ​​දෙකක් සහ SOC අලුත උපන් බිළිඳෙකුට පෙර-ඉවත් කිරීමේ දත්ත ඇතුළුව කැමැත්ත ඉල්ලා අස්කර ගන්නා ලදී. SOC සහභාගිවන්නන් දෙදෙනෙකු හැර අනෙක් සියල්ලන්ම (ක්ලොක්සැසිලින් සහ ජෙන්ටාමිසින් (n=1) ) සහ ceftriaxone (n=1)) පිළිගැනීමේදී ඇම්පිසිලින් සහ ජෙන්ටාමිසින් ලබා ගන්නා ලදී. ඇතුළත් වීමේ දී හෝ ප්‍රතිකාර වෙනස් වීමෙන් පසුව ඇම්පිසිලින් සහ ජෙන්ටාමිසින් හැර වෙනත් ප්‍රතිජීවක ලබා ගත් සහභාගිවන්නන් සඳහා භාවිතා කරන ප්‍රතිජීවක සංයෝජන ඔන්ලයින් අතිරේක වගුව S3 පෙන්වයි. SOC-F සහභාගිවන්නන් දස දෙනෙකු පරිවර්තනය කරන ලදී. සායනික නරක අතට හැරීම හෝ මෙනින්ජයිටිස් හේතුවෙන් දෙවන පෙළ ප්‍රතිකාර සඳහා, ඔවුන්ගෙන් පස් දෙනෙකු සිව්වන PK නියැදියට පෙර (පරිපූරක වගුව S3 සමඟ අමුත්තන්) විය. සමස්තයක් වශයෙන්, සහභාගිවන්නන් 60 දෙනෙකුට අවම වශයෙන් ෆොස්ෆොමිසින් එක් අභ්‍යන්තර මාත්‍රාවක් ලබා ගත් අතර 58 දෙනෙකුට අවම වශයෙන් එක් මුඛ මාත්‍රාවක් ලැබුණි.
හය දෙනෙක් (SOC-F, SOC දෙදෙනෙක්) රෝහලේදී මිය ගියහ (රූපය 1). එක් SOC සහභාගිවන්නෙකු රෝහලෙන් පිටව ගොස් දින 3කට පසුව මිය ගියේය (දිනය 22). එක් SOC-F සහභාගිවන්නෙකු පසු විපරම් කිරීම අතපසු වූ අතර පසුව දිනයේදී මිය ගොස් ඇති බව සොයා ගන්නා ලදී. 106 (අධ්‍යයන පසු විපරමෙන් පිටත);28 වන දිනය හරහා දත්ත ඇතුලත් කරන ලදී. SOC-F ළදරුවන් තිදෙනෙකු පසු විපරම් කිරීම සඳහා අහිමි විය. SOC-F සහ SOC සඳහා නිරීක්ෂණය කළ මුළු ළදරුවන්/දින පිළිවෙළින් 1560 සහ 1565, ඉන් 422 සහ 314 රෝහල් ගත කර ඇත.
2 වන දින, SOC-F සහභාගිවන්නන් සඳහා මධ්‍යන්‍ය (SD) ප්ලාස්මා සෝඩියම් අගය 137 mmol/L (4.6) සහ SOC සහභාගිවන්නන් සඳහා 136 mmol/L (3.7) විය;මධ්‍යන්‍ය වෙනස +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 සිට +2.4 දක්වා). 7 වන දින මධ්‍යන්‍ය (SD) සෝඩියම් අගයන් 136 mmol/L (4.2) සහ 139 mmol/L (3.3);මධ්යන්ය වෙනස -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 සිට +1.8 දක්වා) (වගුව 2).
2 වන දින, SOC-F හි මධ්‍යන්‍ය (SD) පොටෑසියම් සාන්ද්‍රණය SOC-F ළදරුවන්ට වඩා තරමක් අඩු විය: 3.5 mmol/L (0.7) එදිරිව 3.9 mmol/L (0.7), වෙනස -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 සිට -0.1 දක්වා) කණ්ඩායම් දෙක අතර අනෙකුත් රසායනාගාර පරාමිතීන් වෙනස් වූ බවට කිසිදු සාක්ෂියක් නොමැත (වගුව 2).
අපි SOC-F සහභාගිවන්නන් 25 දෙනෙකු තුළ AEs 35ක් සහ SOC සහභාගිවන්නන් 34 දෙනෙකු තුළ AEs 50ක් නිරීක්ෂණය කළෙමු;සිදුවීම් 2.2/ළදරු දින 100 සහ සිදුවීම් 3.2/ළදරු දින 100, පිළිවෙලින්: IRR 0.7 (95% CI 0.4 සිට 1.1 දක්වා), IRD -0.9 සිද්ධීන්/100 ළදරු දින (95% CI -2.1 සිට +0.2, p=0.11).
SOC-F සහභාගිවන්නන් 11 දෙනෙකු තුළ SAEs දොළහක් සහ SOC සහභාගිවන්නන් 12 දෙනෙකු තුළ SAEs 14ක් සිදු විය (SOC 0.8 සිදුවීම්/ළදරු දින 100 එදිරිව 1.0 සිදුවීම්/ළදරු දින 100; IRR 0.8 (95% CI 0.4 සිට 1.8 දක්වා සිදුවීම්) , I10.2 සිදුවීම් දින (95% CI -0.9 සිට +0.5 දක්වා, p=0.59). Hypoglycemia යනු වඩාත් සුලභ AE (5 SOC-F සහ 6 SOC); එක් එක් කාණ්ඩයේ 3 SOC-F සහ 4 SOC සහභාගිවන්නන් මධ්‍යස්ථ හෝ දරුණු විය thrombocytopenia සහ 28 වන දින පට්ටිකා පාරවිලයනය නොමැතිව හොඳින් ක්‍රියාත්මක විය. 13 SOC-F සහ 13 SOC සහභාගිවන්නන් AE "අපේක්‍ෂිත" ලෙස වර්ගීකරණය කර ඇත (S5 අතිරේක වගුව සමඟ අමුත්තන්). නොදන්නා සම්භවයක් ඇති (n=1)) සියල්ලන්ම පණපිටින් නිවසට මුදා හරින ලදී.එක් SOC-F සහභාගිවන්නෙකුට මෘදු පෙරිනියල් කැක්කුමක් ඇති අතර තවත් SOC-F සහභාගිවන්නෙකුට දින 13කට පසු මධ්‍යස්ථ පාචනය ඇති විය; දෙකම ප්‍රතිවිපාකවලින් තොරව විසඳා ඇත. මරණ සංඛ්‍යාව බැහැර කිරීමෙන් පසු, පනස් AEs නිරාකරණය කර ඇති අතර 27 කිසිදු වෙනසක් හෝ ප්‍රතිවිපාක විසඳා නොගෙන විසඳා ඇත (මාර්ගගත පරිපූරක වගුව S6). ඖෂධ අධ්‍යයනයට AEs සම්බන්ධ නොවීය..
සහභාගිවන්නන් 60 දෙනෙකුගෙන් අවම වශයෙන් එක් අභ්‍යන්තර PK සාම්පලයක් ලබා ගන්නා ලදී. සහභාගිවන්නන් පනස්පහක් සම්පූර්ණ නියැදි කට්ටල හතරක් ලබා දුන් අතර, සහභාගිවන්නන් 5 දෙනෙකු අර්ධ සාම්පල ලබා දී ඇත. සහභාගිවන්නන් හය දෙනෙකු 7 වන දින සාම්පල එකතු කර ඇත. මුළු ප්ලාස්මා සාම්පල 238 ක් (IV සඳහා 119 සහ මුඛ fosfomycin සඳහා 119) සහ CSF සාම්පල 15ක් විශ්ලේෂණය කරන ලදී. කිසිදු සාම්පලයක ප්‍රමාණාත්මක සීමාවට වඩා අඩු fosfomycin මට්ටමක් නොතිබුණි.32
ජනගහන PK ආකෘති සංවර්ධනය සහ සමාකරණ ප්‍රතිඵල වෙනත් තැන්වල සවිස්තරාත්මකව විස්තර කර ඇත. 32 කෙටියෙන්, අතිරේක CSF මැදිරියක් සහිත මැදිරි දෙකක PK විස්ථාපන ආකෘතියක් සාමාන්‍ය සහභාගිවන්නන් සඳහා නිෂ්කාශනය සහ පරිමාව ස්ථාවර තත්ත්වයෙන් දත්ත වලට හොඳින් ගැලපේ (ශරීර බර (ශරීර බර) WT) 2805 g, පශ්චාත් ප්‍රසව වයස (PNA) දින 1, පශ්චාත් ඔසප් වයස (PMA) සති 40) පිළිවෙලින් 0.14 L/පැය (0.05 L/hour/kg) සහ 1.07 L (0.38 L/kg) වේ. ස්ථාවර වලට අමතරව වකුගඩු ක්‍රියාකාරිත්වය මත පදනම් වූ මිශ්‍රමිතික වර්ධනය සහ අපේක්ෂිත PMA පරිණතභාවය 31, PNA පළමු පශ්චාත් ප්‍රසව සතිය තුළ වැඩි නිෂ්කාශනය සමඟ සම්බන්ධ වේ. මුඛ ජෛව උපයෝගීතාව පිළිබඳ ආකෘති-පාදක ඇස්තමේන්තුව 0.48 (95% CI 0.35 සිට 0.78 දක්වා) සහ මස්තිෂ්ක තරලය/ප්ලාස්මා අනුපාතය 0.32 විය. (95% CI 0.27 සිට 0.41 දක්වා).
ඔන්ලයින් පරිපූරක රූප සටහන S2 මගින් අනුකරණය කරන ලද ස්ථායී ප්ලාස්මා සාන්ද්‍රණ කාල පැතිකඩ නිදර්ශනය කරයි. 2 සහ 3 අධ්‍යයන ජනගහනය සඳහා AUC සම්භාවිතාව ඉලක්ක සපුරා ගැනීමේ (PTA) (ශරීර බර > 1500 g): bacteriostasis සඳහා MIC සීමාවන්, මරා දැමීම සහ ප්‍රතිරෝධය නිෂේධනය කිරීම, කුඩා අලුත උපන් දරුවන්ගේ MIC සීමාවන් භාවිතා කරයි.අනුමාන කිරීමට දත්ත. ජීවිතයේ පළමු සතිය තුළ නිෂ්කාශනය සීඝ්‍රයෙන් වැඩි වීම නිසා, අනුහුරුකරණ PNA (පරිපූරක වගුව S7 ඔන්ලයින්) මගින් තවදුරටත් ස්තරීකරණය කරන ලදී.
අභ්‍යන්තර fosfomycin සමඟින් සාක්ෂාත් කර ගත් සම්භාවිතා ඉලක්ක ≤1.5 kg +PNA ≤7 දින (n=1534), කණ්ඩායම් 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 දින (n=1277). කණ්ඩායම් 1 සහ 2 අපගේ ඇතුළත් කිරීමේ නිර්ණායක සපුරාලන රෝගීන්ට සමාන වේ. කණ්ඩායම් 3 සහ 4 අපගේ ජනගහනයේ අධ්‍යයනය නොකළ නොමේරූ අලුත උපන් බිළිඳුන් සඳහා අතිරේක කිරීම් නියෝජනය කරයි. මෙම මුල් රූපය ZK විසින් මෙම අත්පිටපත සඳහා නිර්මාණය කරන ලදී.BID, දිනකට දෙවරක්;IV, එන්නත් කිරීම;MIC, අවම නිෂේධන සාන්ද්රණය;PNA, පශ්චාත් ප්‍රසව වයස;WT, බර.
මුඛ ෆොස්ෆොමිසින් මාත්‍රා සමඟින් සාක්ෂාත් කර ගත් සම්භාවිතා ඉලක්කය. නවජ උප ජනගහනය. කාණ්ඩය 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 දින (n=4391), කාණ්ඩය 2: WT >1.5 kg +PNA >7 දින (n=2798), 3 කාණ්ඩය: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 දින (n=1534), කණ්ඩායම 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 දින (n=1277). කණ්ඩායම් 1 සහ 2 අපගේ ඇතුළත් කිරීමේ නිර්ණායක සපුරා ඇති අය හා සමාන රෝගීන් නියෝජනය කරයි. කණ්ඩායම් 3 සහ 4 අපගේ ජනගහනය තුළ අධ්‍යයනය නොකළ බාහිර දත්ත භාවිතා කරමින් නොමේරූ අලුත උපන් බිළිඳුන්ගේ පිටකිරීමක් නියෝජනය කරයි. මෙම මුල් රූපය ZK විසින් මෙම අත්පිටපත සඳහා නිර්මාණය කරන ලදී.BID, දිනකට දෙවරක්;MIC, අවම නිෂේධන සාන්ද්රණය;PNA, පශ්චාත් ප්‍රසව වයස;PO, වාචික;WT, බර.
MIC > 0.5 mg/L සහිත ජීවීන් සඳහා, කිසිදු ව්‍යාජ මාත්‍රාවක් සමඟ ප්‍රතිරෝධය මර්දනය කිරීම අඛණ්ඩව සිදු නොවීය (රූප සටහන 2 සහ 3). දිනකට දෙවරක් 100 mg/kg iv සඳහා, 32 mg/L MIC සමඟ බැක්ටීරියෝස්ටැසිස් ලබා ගන්නා ලදී. ව්‍යාජ ස්ථර හතරේම 100% PTA (රූපය 2).1-ලොග් කිල් කිරීම සම්බන්ධයෙන්, PNA ≤7 දින සහිත කණ්ඩායම් 1 සහ 3 සඳහා, PTA 0.84 සහ 0.96 100 mg/kg iv සමඟ දිනකට දෙවරක් වූ අතර MIC 32 විය. mg/L, නමුත් කණ්ඩායමට අඩු PTA , 0.19 සහ 0.60 පිළිවෙළින් 2 සහ 4 PNA > 7 දින සඳහා තිබුණි. 150 සහ 200 mg/kg දිනකට දෙවරක් අභ්‍යන්තරව, 1-ලොග් කිල් PTA 0.64 සහ 0.90 කාණ්ඩය 2 සඳහා විය. සහ 4 කාණ්ඩය සඳහා පිළිවෙලින් 0.91 සහ 0.98.
දිනකට දෙවරක් වාචිකව 100 mg/kg හි 2 සහ 4 කණ්ඩායම් සඳහා PTA අගයන් පිළිවෙලින් 0.85 සහ 0.96 විය (රූපය 3), සහ 1-4 කණ්ඩායම් සඳහා PTA අගයන් 0.15, 0.004, 0.41 සහ 0.05 වේ. 32 mg/L, පිළිවෙලින්.MIC යටතේ 1-ලොග් එකක් මරන්න.
SOC හා සසඳන විට ප්ලාස්මා සෝඩියම් කැළඹීම (ආත්‍රාශිත) හෝ ඔස්මොටික් පාචනය (මුඛ) කිසිදු සාක්ෂියක් නොමැති ළදරුවන් සඳහා අපි දිනකට දෙවරක් 100 mg/kg/මාත්‍රාවෙන් fosfomycin පිළිබඳ සාක්ෂි ලබා දුන්නෙමු. අපගේ මූලික ආරක්ෂක අරමුණ, ප්ලාස්මා සෝඩියම් මට්ටම් අතර වෙනස හඳුනා ගැනීමයි. 2 වන දින ප්‍රතිකාර කණ්ඩායම් දෙකක්, ප්‍රමාණවත් ලෙස බල ගැන්වී ඇත. අපගේ නියැදි ප්‍රමාණය අනෙකුත් ආරක්‍ෂිත සිදුවීම්වල කණ්ඩායම් අතර වෙනස්කම් තීරණය කිරීමට ඉතා කුඩා වූවත්, සියලුම අලුත උපන් දරුවන් සමීපව නිරීක්ෂණය කරන ලද අතර වාර්තා වූ සිදුවීම් මේ සඳහා fosfomycin භාවිතා කිරීමට සහාය වීමට සාක්ෂි සපයයි. සෙප්සිස් විකල්ප ආනුභවික ප්‍රතිකාර සමඟ සංවේදී ජනගහනය. කෙසේ වෙතත්, මෙම ප්‍රතිඵලය විශාල හා වඩා දරුණු සහයෝගීතාවන් තහවුරු කිරීම වැදගත් වේ.
අපි වයස අවුරුදු ≤28 දින අලුත උපන් බිළිඳුන් බඳවා ගැනීම ඉලක්ක කර ගත් අතර, සැක සහිත මුල්-ආරම්භක සේප්සිස් තෝරාගෙන ඇතුළත් නොකළෙමු. කෙසේ වෙතත්, අලුත උපන් දරුවන්ගෙන් 86% ක් ජීවිතයේ පළමු සතිය තුළ රෝහල් ගත කර ඇති අතර, සමාන LMIC වල වාර්තා වූ මුල් නව ජන්ම රෝගාබාධවල අධික බර තහවුරු කර ඇත.33 -36 පූර්ව-ආරම්භක සහ ප්‍රමාද-ආරම්භක සේප්සිස් (ESBL E. coli සහ Klebsiella pneumoniae ඇතුළුව) ආනුභවික ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක වලට හේතු වන රෝග කාරක, 37-39 ප්‍රසව වෛද්‍ය විද්‍යාවේදී ලබා ගත හැකිය. පළමු පෙළ ප්‍රතිකාර මගින් ප්‍රතිඵල වැඩිදියුණු කළ හැකි අතර කාබපෙන්ම් භාවිතය වළක්වා ගත හැක.
බොහෝ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක සමඟ මෙන්, 40 PNA යනු fosfomycin නිෂ්කාශනය විස්තර කරන ප්‍රධාන covariate වේ. මෙම බලපෑම, GA සහ ශරීර බරට වඩා වෙනස්ව, උපතින් පසු glomerular පෙරීමේ වේගවත් පරිණත වීමක් නියෝජනය කරයි. දේශීයව, ආක්‍රමණශීලී Enterobacteriaceae වලින් 90% ක fosfomycin MIC ≵g32 ඇත. /mL15, සහ බැක්ටීරියා නාශක ක්‍රියාකාරකම් සඳහා > 100 mg/kg/මාත්‍රාවක් අලුත උපන් බිළිඳුන් > දින 7 ක් තුළ අභ්‍යන්තරව අවශ්‍ය විය හැකිය (රූපය 2). 32 µg/mL ඉලක්කයක් සඳහා, PNA > දින 7 නම්, දිනකට දෙවරක් 150 mg/kg නිර්දේශ කරනු ලැබේ. අභ්‍යන්තර ප්‍රතිකාරය.ස්ථාවර වූ පසු, මුඛ fosfomycin වෙත මාරුවීමක් අවශ්‍ය නම්, අලුත උපන් WT, PMA, PNA සහ MIC රෝග කාරකය මත පදනම්ව මාත්‍රාව තෝරා ගත හැක, නමුත් මෙහි වාර්තා කර ඇති ජෛව උපයෝගීතාව සලකා බැලිය යුතුය. වැඩිදුර ඇගයීම සඳහා අධ්‍යයනයන් අවශ්‍ය වේ. අපගේ PK ආකෘතිය මගින් නිර්දේශිත මෙම ඉහළ මාත්‍රාවේ ආරක්ෂාව සහ කාර්යක්ෂමතාව.