නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධ පර්යේෂණ හා සංවර්ධනයේ නව ප්‍රගතිය

ජාවාස්ක්‍රිප්ට් දැනට ඔබගේ බ්‍රවුසරයේ අබල කර ඇත. ජාවාස්ක්‍රිප්ට් අබල කළ විට මෙම වෙබ් අඩවියේ සමහර විශේෂාංග ක්‍රියා නොකරනු ඇත.
ඔබේ නිශ්චිත විස්තර සහ විශේෂිත ඖෂධ සමඟ ලියාපදිංචි වන්න, අපගේ පුළුල් දත්ත ගබඩාවේ ඇති ලිපි සමඟ ඔබ සපයන තොරතුරු සමඟ අපි ගැළපෙන අතර ඉක්මනින් ඔබට PDF පිටපතක් විද්‍යුත් තැපැල් කරන්නෙමු.
Tafere Mulaw Belete ඖෂධවේදය දෙපාර්තමේන්තුව, වෛද්‍ය හා සෞඛ්‍ය විද්‍යා පීඨය, Gondar විශ්වවිද්‍යාලය, Gondar, Ethiopia ලිපි හුවමාරුව: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943විද්‍යුත් තැපෑල [email protected] සාරාංශය: මැලේරියාව යනු සෑම වසරකම සැලකිය යුතු මරණ සංඛ්‍යාවක් ඇති කරන ප්‍රධාන ගෝලීය සෞඛ්‍ය ගැටලුවක් වන අතර එය සැලකිය යුතු මරණ සංඛ්‍යාවක් ඇති කරයි. .ප්‍රතිකාර විකල්ප හිඟ වන අතර මැලේරියා පාලනයට සැලකිය යුතු බාධාවක් වන ප්‍රතිරෝධී පරපෝෂිත වික්‍රියා මතුවීම නිසා විශාල වශයෙන් අභියෝගයට ලක් වේ. මහජන සෞඛ්‍ය හදිසි අවස්ථා වැලැක්වීම සඳහා තනි මාත්‍රා ප්‍රතිකාරයක් සහිත නව මැලේරියා නාශක ඖෂධ, පුළුල් චිකිත්සක හැකියාව සහ නව ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණ. ඉතා ඉක්මනින් අවශ්‍ය වේ.මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා පවතින ඖෂධ වෙනස් කිරීමේ සිට නව ඉලක්ක ඉලක්ක කර ගනිමින් නව ඖෂධ නිර්මාණය කිරීම දක්වා විවිධ ප්‍රවේශයන් අනුගමනය කළ හැකිය. පරපෝෂිත ජීව විද්‍යාවේ නවීන දියුණුව සහ විවිධ ප්‍රවේණික තාක්‍ෂණයන් ලබා ගැනීම පුළුල් පරාසයක නව ඉලක්ක සපයයි. නව ප්‍රතිකාර ක්‍රම සංවර්ධනය සඳහා. පොරොන්දු වූ ඉලක්කයන් කිහිපයක්මත්ද්‍රව්‍ය මැදිහත්වීම සඳහා ets මෑත වසරවලදී හෙළිදරව් වී ඇත.එබැවින්, මෙම සමාලෝචනය නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සොයා ගැනීම සහ සංවර්ධනය කිරීමේ නවතම විද්‍යාත්මක හා තාක්‍ෂණික දියුණුව කෙරෙහි අවධානය යොමු කරයි. මෙතෙක් අධ්‍යයනය කරන ලද වඩාත් සිත්ගන්නාසුලු මැලේරියා මර්දන ඉලක්ක ප්‍රෝටීන අතර ප්‍රෝටීස්, ප්‍රෝටීන් කිනේස්, ප්ලාස්මෝඩියම් සීනි ඇතුළත් වේ. ප්‍රවාහක නිෂේධක, aquaporin 3 නිෂේධක, choline ප්‍රවාහන නිෂේධක, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor සහ ලිපිඩ පරිවෘත්තීය ක්‍රියාවලියට සම්බන්ධ එන්සයිම සහ DNA ප්‍රතිනිර්මාණය කිරීම. , නව ඉලක්ක, මැලේරියා නාශක ඖෂධ, ක්‍රියාකාරී ආකාරය, මැලේරියා පරපෝෂිතයා
මැලේරියාව යනු විනාශකාරී පරපෝෂිත බෝවෙන රෝගයකි, විශේෂයෙන් උප සහරා අප්‍රිකාවේ, ආසියාවේ සහ දකුණු ඇමරිකාවේ සමහර ප්‍රදේශවල. උත්සාහයන් කිහිපයක් තිබියදීත්, අද එය ප්‍රධාන වශයෙන් ගර්භනී කාන්තාවන් සහ ළමුන්ගේ රෝගාබාධ හා මරණ සඳහා ප්‍රමුඛතම හේතුවකි. ලෝක සෞඛ්‍යයට අනුව. සංවිධානය (WHO) 2018 වාර්තාව, ගෝලීය වශයෙන් මැලේරියා රෝගීන් මිලියන 228 ක් සහ මරණ 405,000 ක් වාර්තා වී ඇත. ලෝක ජනගහනයෙන් අඩකට ආසන්න ප්‍රමාණයක් මැලේරියා අවදානමට ලක්ව ඇති අතර, බහුතරයක් රෝගීන් (93%) සහ මරණ (94%) අප්‍රිකාවේ සිදු වේ. සෑම වසරකම ගර්භනී කාන්තාවන් මිලියන 125 ක් මැලේරියා අවදානමට ලක්ව ඇති අතර වයස අවුරුදු 5 ට අඩු ළමුන් 272,000 ක් මැලේරියාවෙන් මිය යයි.1 මැලේරියාව දරිද්‍රතාවයට හේතුවක් වන අතර ආර්ථික සංවර්ධනයට ප්‍රධාන බාධාවක් ද වේ, ප්‍රධාන වශයෙන් අප්‍රිකාවේ. 2 හඳුනාගත් විශේෂ පහ මිනිසුන් තුළ මැලේරියාව ඇති කරන P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. මැලේරියා සහ P. falciparum වේ.මේ අතරින්, Plasmodium falciparum යනු ප්ලාස්මෝඩියම් වල මාරාන්තික සහ බහුලව පවතින විශේෂයයි.3
ඵලදායී එන්නතක් නොමැති විට, මැලේරියා රෝගය පාලනය කිරීම සහ වැළැක්වීම සඳහා ඇති එකම මාර්ගය වන්නේ මැලේරියා මර්දන ඖෂධවල චිකිත්සක භාවිතයයි. බොහෝ මැලේරියා මර්දන ඖෂධවල කාර්යක්ෂමතාවය ඖෂධ-ප්‍රතිරෝධී Plasmodium spp.4 ඖෂධ ප්‍රතිරෝධයේ හදිසි අවස්ථා හේතුවෙන් අවදානමට ලක්වන බව අධ්‍යයන කිහිපයකින් පෙන්වා දී ඇත. දැනට පවතින වලංගු ඉලක්ක වලට එරෙහිව නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සංවර්ධනය ශක්තිමත් කිරීම සහ සම්පේ‍්‍රෂණ ක්‍රියාවලිය සඳහා වන සෙවුම් මැලේරියා නාශක ඖෂධ සියල්ලම පාහේ වාර්තා වී ඇත. නාලිකා, ප්‍රවාහකයන්, අන්තර්ක්‍රියා කරන අණු රතු රුධිරාණු (RBC) ආක්‍රමණය සහ පරපෝෂිත ඔක්සිකාරක ආතතිය, ලිපිඩ පරිවෘත්තිය සහ හීමොග්ලොබින් හායනය සඳහා වගකිව යුතු අණු වේගයෙන් විකෘති වන මැලේරියාවට එරෙහිව නව ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ නිපදවීමට ප්‍රධාන වේ.
නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධවල විභවය අවශ්‍යතා කිහිපයකින් විනිශ්චය කරනු ලැබේ: නව ක්‍රියාකාරී ක්‍රමයක්, දැනට පවතින මැලේරියා මර්දන ඖෂධවලට හරස් ප්‍රතිරෝධයක් නොමැති වීම, තනි මාත්‍රාවකින් ප්‍රතිකාර කිරීම, ලිංගාශ්‍රිත රුධිර අවධිය සහ සම්ප්‍රේෂණයට වගකිව යුතු ගේම්ටොසයිට් යන දෙකටම එරෙහිව කාර්යක්ෂමතාව. ඊට අමතරව, නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධ ආසාදනය වැලැක්වීමේ (රසායනික ආරක්ෂණ) සහ P. vivax මෝහනය (ප්‍රති-ප්‍රතිලරන කාරක) වල අක්මාව ඉවත් කිරීමේ කාර්යක්ෂමතාවයක් තිබිය යුතුය.
සාම්ප්‍රදායික ඖෂධ සොයා ගැනීම මැලේරියාවට එරෙහිව සටන් කිරීම සඳහා නව මැලේරියා නාශක ඖෂධයක් හඳුනා ගැනීම සඳහා ප්‍රවේශයන් ගණනාවක් අනුගමනය කරයි. මේවා දැනට පවතින ඖෂධ ක්‍රම සහ සූත්‍රගත කිරීම් ප්‍රශස්ත කිරීම, පවතින මැලේරියා මර්දන ඖෂධ වෙනස් කිරීම, ස්වාභාවික නිෂ්පාදන පරීක්ෂා කිරීම, ප්‍රතිරෝධය-ප්‍රතිවර්තන කාරක හුදකලා කිරීම, ඒකාබද්ධ රසායනික චිකිත්සක ප්‍රවේශයන් භාවිතා කිරීම සහ ඖෂධ සංවර්ධනය කිරීම ය. වෙනත් භාවිතයන් සඳහා.8,9
නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධ හඳුනා ගැනීම සඳහා භාවිතා කරන සාම්ප්‍රදායික ඖෂධ සොයාගැනීමේ ක්‍රමවලට අමතරව, ප්ලාස්මෝඩියම් සෛල ජීව විද්‍යාව සහ ජෙනෝමය පිළිබඳ දැනුම ඖෂධ ප්‍රතිරෝධී යාන්ත්‍රණයන් අනාවරණය කර ගැනීම සඳහා ප්‍රබල මෙවලමක් බව පෙන්වා දී ඇති අතර, ඉහළ ප්‍රති-මැලේරියා සහ මැලේරියා නාශක ක්‍රියාකාරකම් සහිත ඖෂධ නිර්මාණය කිරීමේ හැකියාව ඇත.නව ඖෂධ සඳහා විශාල විභවයක්. මැලේරියාව සම්ප්‍රේෂණය කිරීමේ බාධා කිරීම් විභවය සමඟ එක්වරම සටන් කිරීම.10 ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපරම් ජාන පරීක්ෂාව මගින් අලිංගික රුධිර-අදියර වර්ධනය සඳහා වැදගත් ජාන 2680 ක් හඳුනාගෙන, එමඟින් නව ඖෂධ නිපදවීම සඳහා තීරනාත්මක වන ප්‍රධාන සෛලීය ක්‍රියාවලීන් හඳුනා ගනී.10,11 නව ඖෂධ විය යුත්තේ: (i) මත්ද්‍රව්‍ය ප්‍රතිරෝධය ආමන්ත්‍රණය කිරීම, (ii) වේගයෙන් ක්‍රියා කිරීම, (iii) විශේෂයෙන් ළමුන් සහ ගර්භනී කාන්තාවන් තුළ ආරක්ෂිත විය යුතුය, සහ (iv) තනි මාත්‍රාවකින් මැලේරියාව සුව කිරීම. 12 අභියෝගය වන්නේ ඖෂධයක් සොයා ගැනීමයි. මෙම සියලු ලක්ෂණ.මෙම සමාලෝචනයේ අරමුණ වන්නේ සමාගම් කිහිපයක් විසින් අධ්‍යයනය කරනු ලබන මැලේරියා පරපෝෂිතයන්ට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා නව ඉලක්ක පිළිබඳ අදහසක් ලබා දීමයි, එවිට පාඨකයන්ට පෙර වැඩ පිළිබඳව දැනුවත් කළ හැකිය.
දැනට, බොහෝ ප්‍රති-මැලේරියා මර්දන ඖෂධ රෝග ලක්ෂණ සහිත රෝග ඇති කරන මැලේරියා ආසාදනයේ අලිංගික අවධිය ඉලක්ක කරයි. පූර්ව-එරිත්‍රෝසයිටික් (අක්මාව) අවධිය කිසිදු සායනික රෝග ලක්ෂණ මතු නොවන බැවින් ආකර්ශනීය නොවේ. ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ සැලකිය යුතු අවධි තේරීමක් පෙන්නුම් කරයි (රූපය 1 බලන්න).මැලේරියා ප්‍රතිකාරය මත පදනම්ව ස්වාභාවික නිෂ්පාදන, 1940 ගණන්වල සිට නිපදවන ලද අර්ධ-කෘත්‍රිම සහ කෘතිම සංයෝග. 13 දැනට පවතින මැලේරියා මර්දන ඖෂධ පුළුල් කාණ්ඩ තුනකට අයත් වේ: ක්විනොලීන් ව්‍යුත්පන්න, ප්‍රතිෆෝලේට් සහ ආටෙමිසිනින් ව්‍යුත්පන්න. මැලේරියා පරපෝෂිතයන් විශේෂ තුරන් කළ හැකි තනි ඖෂධයක් තවමත් සොයාගෙන හෝ නිෂ්පාදනය කර නොමැත. එමනිසා, මැලේරියා ආසාදනයට එරෙහිව ඵලදායී වීමට, ඖෂධවල සංයෝජන බොහෝ විට එකවර ලබා දෙනු ලැබේ. මැලේරියා රෝගයට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා බහුලව භාවිතා වන මැලේරියා නාශක ඖෂධය ක්විනොලීන් වේ. සින්කෝනා ගසේ පොත්තෙන් හුදකලා වූ ඇල්කලෝයිඩ් වර්ගයක් වන Quinine යනු පළමු මැලේරියා නාශක ඖෂධයයි. 17 වැනි සියවසේ රෝගවලට ප්‍රතිකාර කිරීමට. 1800 ගණන්වල මැද සිට 1940 ගණන් දක්වානවය මැලේරියාව සඳහා සම්මත ප්‍රතිකාරය විය.14 විෂ වීමට අමතරව, P. falciparum හි ඖෂධ-ප්‍රතිරෝධී වික්‍රියා මතුවීම මගින් quinine චිකිත්සක භාවිතය සීමා කර ඇත.කෙසේ වෙතත්, දරුණු මැලේරියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා තවමත් ක්විනීන් භාවිතා කරයි, බොහෝ විට ප්රතිකාර කාලය කෙටි කිරීම සහ අතුරු ආබාධ අවම කිරීම සඳහා දෙවන ඖෂධය.15,16
රූපය 1 මිනිසුන්ගේ ප්ලාස්මෝඩියම් වල ජීවන චක්‍රය.විවිධ වර්ගයේ මැලේරියා මර්දන ඖෂධ ක්‍රියා කරන පරපෝෂිතයන්ගේ අවධීන් සහ ආකාර.
1925 දී ජර්මානු පර්යේෂකයන් විසින් මෙතිලීන් නිල් වෙනස් කිරීම මගින් ප්‍රථම කෘත්‍රිම මැලේරියා නාශක ඖෂධය වන pamaquin සොයා ගන්නා ලදී. Pamaquin සතුව සීමිත කාර්යක්ෂමතාවයක් සහ විෂ සහිත බවක් ඇති අතර මැලේරියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා භාවිතා කළ නොහැක. නමුත් pamaquin වඩා හොඳ ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ නිපදවීමට ඊයම් සංයෝග සපයයි. Mepacrine (quinacrine) දෙවන ලෝක යුද්ධ සමයේදී මැලේරියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා භාවිතා කරන ලද මෙතිලීන් නිල් ව්‍යුත්පන්නය.17
දෙවන ලෝක යුධ සමයේදී මැලේරියාවට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා Chloroquine නිපදවන ලදී. එහි කාර්යක්ෂමතාව, ආරක්ෂාව සහ අඩු පිරිවැය හේතුවෙන් මැලේරියා රෝගයට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා තෝරා ගන්නා ඖෂධය Chloroquine වේ. නමුත් එහි අතාර්කික භාවිතය ඉක්මනින් chloroquine-ප්‍රතිරෝධී P. falciparum විශේෂ මතුවීමට හේතු විය. 18 මෝහනය නිසා ඇති වන ප්ලාස්මෝඩියම් වයිවැක්ස් ප්‍රත්‍යාවර්තනයට ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා ප්‍රිමාක්වීන් ප්‍රතිකාර ලෙස භාවිතා කරයි.ප්‍රිමාක්වීන් ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපරම් වලට එරෙහිව ප්‍රබල ක්‍රම නාශකයකි.ප්‍රිමාක්වීන් ග්ලූකෝස්-6-පොස්පේට් ඩිහයිඩ්‍රොජිනේස් (G6PD) ප්‍රතිරෝධී ඖෂධ ඌනතාවයෙන් පෙළෙන රෝගීන් තුළ රක්තපාත රක්තහීනතාවය ඇති කරයි. -P.දෛනික ක්‍රියාකාරකම්.19
නව ක්විනොලීන් ව්‍යුත්පන්නයන් සංස්ලේෂණය කරන ලද අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස, පයිප්‍රැක්වීන් සහ ඇමෝඩියාක්වින් වැනි නව ඖෂධ නිපදවන ලදී. 1970 දී චීනයේ නිපදවන ලද මූලික මැලේරියා නාශක ඖෂධය P. falciparum, P. vivax, P. මැලේරියා සහ P. ovale යන ඖෂධවලට ප්‍රතිරෝධී වික්‍රියා වලට එරෙහිව ඵලදායී වේ. Pyronadrine දැන් ACT ලෙස artesunate සමඟ ලබා ගත හැකි අතර එය සියල්ලටම එරෙහිව විශිෂ්ට කාර්යක්ෂමතාවයක් පෙන්නුම් කරයි. මැලේරියා පරපෝෂිතයන්.21 Mefloquine 1980 ගණන්වල මැද භාගයේදී නිපදවන ලද අතර දැනට ක්ලෝරෝක්වීන්-ප්‍රතිරෝධී වික්‍රියා ඇතුළුව සියලුම විශේෂ මගින් ඇති කරන මැලේරියාව වැළැක්වීම සඳහා නිර්දේශ කරනු ලැබේ.කෙසේ වෙතත්, එහි භාවිතය සමහර අතුරු ආබාධ සහ ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය සමඟ සම්බන්ධ වේ.22 Quinoline-ව්‍යුත්පන්න ඖෂධ මූලික වශයෙන් පරපෝෂිතයාගේ රුධිර වේදිකාව මත ක්‍රියා කරයි, නමුත් සමහර මැලේරියා මර්දන ඖෂධ අක්මාවේ වේදිකාව මත ක්‍රියා කරයි. මෙම ඖෂධ compl සෑදීමෙන් වළක්වයි.ex පරපෝෂිතයාගේ ආහාර රික්තකවල heme සමඟ. එම නිසා, heme බහුඅවයවීකරණය අවහිර වේ.එම ප්‍රතිඵලයක් ලෙස, හිමොග්ලොබින් බිඳවැටීමේදී නිකුත් වන heme විෂ සහිත මට්ටමට එකතු වී, විෂ සහිත අපද්‍රව්‍ය සමඟ පරපෝෂිතයා මරා දමයි.23
Antifolates යනු නියුක්ලියෝටයිඩ සහ ඇමයිනෝ අම්ල සංශ්ලේෂණය සඳහා අත්‍යවශ්‍ය වන ෆෝලික් අම්ලයේ සංශ්ලේෂණය වළක්වන ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ වේ. Antifolates එරිත්‍රෝසයිට් සහ හෙපටෝසයිට් වල ශිසොන්ට් අවධියේදී ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂවල න්‍යෂ්ටික බෙදීම අවහිර කරයි. සල්ෆඩොක්සීන් පැර-ඇසිනෝබෙන්සොයික්ඇම් අම්ලයට සමාන ව්‍යුහයක් ඇත. (PABA), ෆෝලික් අම්ලයේ සංඝටකයකි. ඒවා න්‍යෂ්ටික අම්ල ජෛව සංස්ලේෂණයේ ප්‍රධාන එන්සයිමයක් වන ඩයිහයිඩ්‍රොෆොලේට් සංස්ලේෂණය නිෂේධනය කිරීමෙන් ඩයිහයිඩ්‍රොෆොලේට් සංස්ලේෂණය වළක්වයි.
Pyrimethamine සහ proguanil යනු ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂවල අලිංගික ස්වරූපය මත ක්‍රියා කරන schizont antimalarial ඖෂධ වේ. මෙම ඖෂධ ඩයිහයිඩ්‍රොෆොලේට් රිඩක්ටේස් (DHFR) එන්සයිම වළක්වයි, එය ඩයිහයිඩ්‍රොෆොලේට් ටෙට්‍රාහයිඩ්‍රොෆොලේට් බවට අඩු කිරීම වළක්වයි, එය ඇමයිනොක් අම්ලවල ජෛව සංස්ලේෂණයට සහ nuන් අම්ල සංශ්ලේෂණයට අත්‍යවශ්‍ය වේ. Proguanil යනු චක්‍රීය ගුවානිඩින් බවට පරිවෘත්තීය කරන ලද ප්‍රෝඩ්‍රග් එකකි. ප්‍රොගුවානිල් යනු මැලේරියාවට ප්‍රතිකාර කිරීමේදී භාවිතා කරන පළමු ප්‍රතිෆොලේට් ඖෂධයයි. හේතුව පරපෝෂිතයා රුධිරයට ඇතුළු වීමේදී රතු රුධිර සෛල ආක්‍රමණය කිරීමට පෙර ඒවා විනාශ කිරීමයි. එසේම, ප්‍රෝගුවානිල් ආරක්ෂිත ඖෂධයකි. drug.Pyrimethamine ප්‍රධාන වශයෙන් භාවිතා වන්නේ අනෙකුත් වේගයෙන් ක්‍රියා කරන ඖෂධ සමගය.කෙසේ වෙතත්, ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය හේතුවෙන් එහි භාවිතය අඩු වී ඇත.24,25
Atovaquone යනු ප්ලාස්මෝඩියම් පරපෝෂිතයාගේ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ඉලක්ක කර ගන්නා පළමු අනුමත මැලේරියා නාශක ඖෂධයයි. Atovaquone යනු cytochrome bc1 සංකීර්ණයේ cytochrome b කොටස අවහිර කිරීමට ubiquinone ඇනලොග් ලෙස ක්‍රියා කිරීමෙන් ඉලෙක්ට්‍රෝන ප්‍රවාහනය වළක්වයි. proguanil සමඟ සංයෝජිතව ඇති විට atovaquone ගර්භනී කාන්තාවන්ට ආරක්ෂිත සහ ඵලදායී වේ. සහ දරුවන්.Atovaquone ධාරකයාගේ සහ මදුරුවාගේ පරපෝෂිතයාගේ ලිංගික අවධියට එරෙහිව ඵලදායී වේ.එබැවින්, මැලේරියාව මදුරුවන්ගෙන් මිනිසුන්ට සම්ප්‍රේෂණය වීම වළක්වයි.Proguanil සමඟ ස්ථාවර සංයෝගයක් Malarone යන වෙළඳ නාමය යටතේ වර්ධනය විය.24,26
Artemisinin 1972 දී Artemisia annua වෙතින් නිස්සාරණය කරන ලදී. Artemisinin සහ artemether, dihydroartemisinin, artemether සහ artesunate ඇතුළු එහි ව්‍යුත්පන්නයන් පුළුල් වර්ණාවලී ක්‍රියාකාරිත්වයක් ඇත. මිනිසුන්ගේ සිට මදුරුවන් දක්වා වන ගැමටොසයිට් වල.27 Artemisinin සහ එහි ව්‍යුත්පන්න ක්ලෝරෝක්වීන්- සහ මෙෆ්ලොක්වීන්-ප්‍රතිරෝධී වික්‍රියා වලට එරෙහිව ක්‍රියාකාරී වේ. ඒවා සියලුම ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂ වලට එරෙහිව ආරක්ෂිත, ඵලදායී සහ වේගයෙන් ක්‍රියා කරන රුධිර භින්නෝන්මාදයකි.කෙසේ වෙතත්, ආටෙමිසිනින් මගින් අක්මාවේ ප්‍රමාදය ඉවත් නොකළේය. පරපෝෂිතය.මෙම ඖෂධ කෙටි අර්ධ ආයු කාලයක් සහ දුර්වල ජෛව උපයෝගීතාවයකින් යුක්ත වන අතර, ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය ඇති කරයි, ඒවා මොනොතෙරපි ලෙස අකාර්යක්ෂම කරයි.එබැවින්, අනෙකුත් මැලේරියා නාශක ඖෂධ සමඟ ඒකාබද්ධව ආටෙමිසිනින් ව්‍යුත්පන්නයන් නිර්දේශ කෙරේ.28
ආටෙමිසිනින් වල මැලේරියා නාශක බලපෑම පරපෝෂිත ආහාර කුහරවල ඇති ආටෙමිසිනින් එන්ඩොපෙරොක්සයිඩ් පාලම් කැඩී යාමෙන් ඇති වන නිදහස් රැඩිකලුන් ජනනය වීම නිසා විය හැකි අතර එමඟින් පරපෝෂිත කැල්සියම් ATPase සහ ප්‍රෝටේසෝම නිෂේධනය කරයි. ආහාර ඉදිරියේ දී පරිපාලනය කරන විට දෙගුණ වේ. පද්ධතිමය සංසරණයේ දී වරක්, ආටමෙතර් බඩවැලේ සහ අක්මාව තුළ ඩයිහයිඩ්‍රොආටෙමිසිනින් බවට ජල විච්ඡේදනය වේ.
ආර්ටසුනේට් යනු එහි වේගවත් මැලේරියා නාශක බලපෑම, සැලකිය යුතු ඖෂධ ප්‍රතිරෝධයක් නොමැතිකම සහ වැඩි ජල ද්‍රාව්‍යතාවයක් හේතුවෙන් අර්ධ-කෘතිම ව්‍යුත්පන්නයකි. දරුණු මැලේරියාව සඳහා පළමු පෙළ ඖෂධයක් ලෙස නිර්දේශ කෙරේ.31
ටෙට්‍රාසයික්ලයින් සහ මැක්‍රොලයිඩ් යනු සෙමින් ක්‍රියා කරන මැලේරියා මර්දන ඖෂධ වේ. ෆැල්සිපරම් මැලේරියාවේදී ක්විනීන් සඳහා අතිරේක ප්‍රතිකාරයක් ලෙස භාවිතා කරයි. ඩොක්සිසයික්ලයින් ඉහළ ප්‍රතිරෝධයක් ඇති ප්‍රදේශවල රසායනික ප්‍රොෆිලැක්සිස් සඳහා ද භාවිතා කරයි. ස්ථාවර සංයෝජන භාවිතා කරමින් උපාය මාර්ගය අතීතයේ භාවිතා කර ඇත. WHO විසින් සංකීර්ණ නොවන ෆැල්සිපරම් මැලේරියාව සඳහා පළමු පෙළ ප්‍රතිකාරය ලෙස artemisinin-පාදක සංයෝජන චිකිත්සාව (ACT) නිර්දේශ කරයි. හේතුව ඖෂධවල සංයෝජනය ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය සහ අතුරු ආබාධ අඩු කරයි.33
ACT හි පරපෝෂිතයන් ඉක්මනින් ඉවත් කරන ප්‍රබල ආටෙමිසිනින් සංඝටකයක් සහ අවශේෂ පරපෝෂිතයන් තුරන් කරන සහ ආටෙමිසිනින් ප්‍රතිරෝධය අඩු කරන දිගු ක්‍රියාකාරී ඖෂධයක් අඩංගු වේ. WHO විසින් නිර්දේශ කරනු ලබන ACTs වන්නේ artesunate/amodiaquine, artemether/ benzfluorenol, artesunate/mefloreminate,/artesunate/mefloquineis,/artesunate/mefloreminate,/artesunate piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine සහ artemisinin/piperaquine/primaquine. Chloroquine plus primaquine ප්ලාස්මෝඩියම් vivax තුරන් කිරීම සඳහා පළමු පෙළ ඖෂධය ලෙස පවතී. Quinine + tetracycline/dox හි බරපතල අනුපාතයක් ඇත. බලපෑම් සහ ළමුන් සහ ගර්භනී කාන්තාවන් සඳහා contraindicated34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil, හෝ doxycycline ආවේණික නොවන ප්‍රදේශවල සිට ආවේණික ප්‍රදේශවලට සංචාරකයින් සඳහා රසායනික නිවාරණ ක්‍රමවේද තුළ නිර්දේශ කෙරේ. .36 Halofantrine එහි හෘද විෂ වීම හේතුවෙන් චිකිත්සක භාවිතය සඳහා සුදුසු නොවේ. Dapsone, mepalyline, amodiaquine සහ sulfonamides අතුරු ආබාධ හේතුවෙන් චිකිත්සක භාවිතයෙන් ඉවත් කරන ලදී.36,37 සමහර සුප්‍රසිද්ධ මැලේරියා ඖෂධ සහ ඒවායේ අතුරු ආබාධ වගුවේ දක්වා ඇත. 1.
දැනට පවතින ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ පදනම් වී ඇත්තේ ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂ සහ ඒවායේ ධාරක අතර ප්‍රධාන පරිවෘත්තීය මාර්ගවල වෙනස්කම් මත ය. හීම් ඩෙටොක්සිකරණය, මේද අම්ල සංස්ලේෂණය, න්‍යෂ්ටික අම්ල සංස්ලේෂණය, මේද අම්ල සංස්ලේෂණය සහ ඔක්සිකාරක ආතතිය ඇතුළු පරපෝෂිතයාගේ ප්‍රධාන පරිවෘත්තීය මාර්ග වේ. ඖෂධ නිර්මාණය සඳහා වන අඩවි. ඊට ප්‍රතිවිරුද්ධව, බොහෝ මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සොයාගනු ලබන්නේ සත්ව ඉන් vivo හෝ in vitro ආකෘති අධ්‍යයනයෙනි. එම නිසා, බොහෝ ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධවල ක්‍රියාකාරී ආකාරය අවිනිශ්චිතව පවතී. තවද, බොහෝ ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ සඳහා ප්‍රතිරෝධයේ යාන්ත්‍රණයන් අපැහැදිලි ය.39
මැලේරියා පාලනය සඳහා දෛශික පාලනය, ඵලදායී සහ ආරක්ෂිත මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සහ ඵලදායී එන්නත් වැනි සම්බන්ධීකරණ උපාය මාර්ග අවශ්‍ය වේ. මැලේරියාවේ ඉහළ මරණ සහ රෝගාබාධ, හදිසි අවස්ථා සහ ඖෂධ ප්‍රතිරෝධය පැතිරීම, රතු රුධිර සෛල නොවන සහ ලිංගික අවධීන්ට එරෙහිව දැනට පවතින ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධවල අකාර්යක්ෂමතාව. , මැලේරියාවේ මූලික පරිවෘත්තීය මාර්ග අවබෝධ කර ගනිමින් නව මැලේරියා මර්දන ඖෂධ හඳුනා ගැනීම.මැලේරියා ඖෂධ තීරණාත්මක වේ.පරපෝෂිතයන්.මෙම ඉලක්කය සපුරා ගැනීම සඳහා ඖෂධ පර්යේෂණ නව ඊයම් සංයෝග හුදකලා කිරීම සඳහා නව වලංගු ඉලක්ක ඉලක්ක කළ යුතුය.39,41
නව පරිවෘත්තීය ඉලක්ක හඳුනාගැනීමේ අවශ්‍යතාවයට හේතු කිහිපයක් තිබේ.පළමුව, atovaquone සහ artemisinin-ව්‍යුත්පන්න ඖෂධ හැරුණු විට, බොහෝ ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ රසායනිකව විවිධ නොවන අතර, එය හරස් ප්‍රතිරෝධයට හේතු විය හැක.දෙවනුව, විවිධත්වය නිසා රසායනික චිකිත්සක ඉලක්ක, බොහෝ දේ තවමත් වලංගු කර නොමැත. වලංගු කළහොත්, එය ඵලදායී සහ ආරක්ෂිත සංයෝග කිහිපයක් ලබා දිය හැකිය. නව ඖෂධ ඉලක්ක හඳුනා ගැනීම සහ නව ඉලක්ක මත ක්‍රියා කරන නව සංයෝග සැලසුම් කිරීම ආමන්ත්‍රණය කිරීම සඳහා අද ලොව පුරා බහුලව භාවිතා වේ. පවතින ඖෂධ වලට ප්‍රතිරෝධය මතුවීමෙන් පැන නගින ගැටළු.40,41 එබැවින්, ඖෂධ ඉලක්ක හඳුනාගැනීම සඳහා ප්ලාස්මෝඩියම් හි නව ඉලක්කගත ප්‍රෝටීන්-විශේෂිත නිෂේධක පිළිබඳ අධ්‍යයනය භාවිතා කර ඇත. P. Falciparum ජෙනෝමය හෙළිදරව් කිරීමෙන් පසුව, ඖෂධ සඳහා නව ඉලක්ක කිහිපයක් මැදිහත්වීමක් මතුවී ඇත.මෙම විභව මැලේරියා ඖෂධ ඉලක්ක කරගනු ලබන්නේ ප්‍රධාන පරිවෘත්තීය ජෛව සංස්ලේෂණය, පටල ප්‍රවාහනය සහ සංඥා පද්ධති, සහ හීමොග්ලොබින් ක්ෂය වීමේ ක්‍රියාවලි.40,42
ප්ලාස්මෝඩියම් ප්‍රෝටේස් යනු සර්වසම්පූර්ණ උත්ප්‍රේරක සහ නියාමන එන්සයිමයක් වන අතර එය ප්‍රොටෝසෝවා පරපෝෂිතයන්ගේ පැවැත්මට සහ ඔවුන් ඇති කරන රෝග සඳහා ප්‍රධාන භූමිකාවක් ඉටු කරයි. එය පෙප්ටයිඩ බන්ධනවල ජල විච්ඡේදනය උත්ප්‍රේරක කරයි. මග හැරීම, දැවිල්ල සක්‍රීය කිරීම, එරිත්‍රෝසයිට් ආක්‍රමණය, හීමොග්ලොබින් සහ අනෙකුත් ප්‍රෝටීන බිඳවැටීම, ස්වයංක්‍රීයකරණය සහ පරපෝෂිත වර්ධනය.44
මැලේරියා ප්‍රෝටීස් (ග්ලූටමික් ඇස්පාර්ටික් අම්ලය, සයිස්ටීන්, ලෝහ, සෙරීන් සහ ත්‍රෙයොනීන්) ප්‍රතිකාර ඉලක්ක පොරොන්දු වේ, මන්ද මැලේරියා ප්‍රෝටියේස් ජානය කඩාකප්පල් කිරීම හීමොග්ලොබින් හා පරපෝෂිතයාගේ එරිත්‍රෝසයිට් අවධිය වළක්වයි.සංවර්ධනය.45
මෙම එරිත්‍රෝසයිට් බිඳවැටීම සහ පසුව මෙරොසොයිට් ආක්‍රමණය සඳහා මැලේරියා ප්‍රෝටීස් අවශ්‍ය වේ. සින්තටික් පෙප්ටයිඩ (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) මගින් ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපාරම් schizont cysteine ​​6Protease Phizont 600 ප්‍රෝටේයිට් 8 ප්‍රෝටේසියේ වර්ධනය වීම වළක්වයි. රතු රුධිර සෛල පරපෝෂිතයාගේ ආක්‍රමණයේ දී ප්‍රෝටීස් ප්‍රධාන භූමිකාවක් ඉටු කරන බව යෝජනා කරයි. එබැවින් ප්‍රෝටීස් මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා හොඳ ඉලක්කයක් වේ.46
ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපරම් ආහාර රික්තකවල, ඇස්පාර්ටික් ප්‍රෝටීස් කිහිපයක් (ප්ලාස්මා ප්‍රෝටීස් I, II, III, IV) සහ සිස්ටීන් ප්‍රෝටීස් (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) හුදකලා කර ඇත, ඒවා හිමොග්ලොබින් පිරිහීමට භාවිතා කරයි. රූප සටහන 2 හි.
Protease inhibitors leupeptin සහ E-64 සමඟ Cultured P. falciparum පරපෝෂිතයන් පුර්ව ලියාපදිංචි තක්සේරු කිරීම මගින් අවප්‍රමාණය වූ globin සමුච්චය වීමට හේතු විය.Leupeptin මගින් cysteine ​​සහ සමහර සෙරීන් ප්‍රෝටේස් නිෂේධනය කරයි, නමුත් E-64 විශේෂයෙන් 7, cysteine ​​4, cysteine ​​48cation පසු නිෂේධනය කරයි. ඇස්පාර්ටේට් ප්‍රෝටේස් නිෂේධක පෙප්ස්ටැටින් සමඟ පරපෝෂිතයන්, ග්ලෝබින් සමුච්චය නොවීය. අධ්‍යයන කිහිපයක් පෙන්වා දී ඇත්තේ සිස්ටැටින් නිෂේධක මගින් ග්ලෝබින් පිරිහීම වළක්වනවා පමණක් නොව, හිමොග්ලොබින් බිඳවැටීමේ මුල් පියවර ද වළක්වන බවයි. .49 මෙම ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ මූලික අදියර සඳහා cysteine ​​proteases අවශ්‍ය වන බවයි.Plasmodium falciparum මගින් හීමොග්ලොබින් පිරිහීමේ පියවර.E-64 සහ pepstatin යන දෙකම P. falciparum වර්ධනයට සමගාමීව අවහිර කරයි.කෙසේ වෙතත් E-64 පමණක් ග්ලෝබින් ජල විච්ඡේදනය අවහිර කරයි. 48,49 ෆ්ලෝරෝමෙතිල් කීටෝන් සහ වයිනයිල් සල්ෆෝන් වැනි සිස්ටීන් ප්‍රෝටීස් නිෂේධක කිහිපයක් P. ෆැල්සිපරම් වර්ධනය සහ හීමොග්ලොබින් ඩෙග්‍රා වළක්වයි.dation.මැලේරියාවේ සත්ව ආකෘතියක, fluoromethyl ketone P. vinckei protease ක්‍රියාකාරිත්වය වළක්වන අතර murine මැලේරියා ආසාදනවලින් 80%ක් සුව කරයි. එම නිසා, protease inhibitors ප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ සඳහා අපේක්ෂකයින් පොරොන්දු වේ. පසුව කරන ලද ක්‍රියාකාරකම් මගින් ජීව විද්‍යාත්මකව ක්‍රියාකාරී ෆැල්සිපේන් ඇතුළු chhicontasine ඇතුළුව හඳුනාගෙන ඇත. පරපෝෂිත පරිවෘත්තීය හා සංවර්ධනය අවහිර කරන.50
ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපරම් ජීවන චක්‍රය තුළදී සෙරීන් ප්‍රෝටියේස් ෂිසොන්ට් කැඩීම සහ එරිත්‍රෝසයිට් ප්‍රතිආක්‍රමණයට සම්බන්ධ වේ.එය සෙරීන් ප්‍රෝටීස් නිෂේධක කිහිපයකින් අවහිර කළ හැකි අතර මානව එන්සයිම සමජාතීය කිසිවක් නොමැති බැවින් හොඳම තේරීම වේ.මැලේරියා සෙරීන් ප්‍රෝටීස් පිරිහීමට ලක් කරයි.51 මැස්ලිනික් අම්ලය යනු ස්වභාවික පෙන්ටාසයික්ලික් ට්‍රයිටර්පෙනොයිඩ් වන අතර එය මුදු අවධියේ සිට ෂිසොන්ට් අවධිය දක්වා පරපෝෂිතයන් පරිණත වීම වළක්වයි, එමඟින් මෙරොසොයිට් මුදා හැරීම සහ ඒවායේ ආක්‍රමණය අවසන් කරයි. -2 සහ ෆැල්සිපේන්-3.52 ස්ටැටින් සහ ඇලෝෆෙනොස්ටැටින් මත පදනම් වූ නිෂේධක මගින් ප්ලාස්මා ප්‍රෝටීස් නිෂේධනය කිරීම හීමොග්ලොබින් පිරිහීම වළක්වන අතර පරපෝෂිතයන් මරා දමයි. එපොක්සොමිසින්, ලැක්ටසිස්ටින්, එම්ජී 138, ලැක්ටසිස්ටින්, එම්ජී 138, ඩබ්ලිව්ඊඑච්අයි-6, ඩබ්ලිව්ඊඑච්අයි-6, ඩබ්ලිව්ඊඑච්අයි-6, ඩබ්. .
ෆොස්ෆොයිනොසයිටයිඩ් ලිපිඩ කයිනේස් (PIKs) යනු ප්‍රගුණනය, පැවැත්ම, ජාවාරම සහ අන්තර් සෛලීය සංඥා නියාමනය කිරීම සඳහා ලිපිඩ ෆොස්ෆොරයිලේට් කරන සර්වසම්පූර්ණ එන්සයිම වේ. පරපෝෂිතයන් 53 තුළ වඩාත් පුළුල් ලෙස අධ්‍යයනය කරන ලද PIK පන්ති වන්නේ ෆොස්ෆොයිනොසයිටයිඩ් 3-kinase (PI4Klinase) (PI4Klinase) (PI4Klinase). මෙම එන්සයිම නිෂේධනය මැලේරියාව වැළැක්වීම, ප්‍රතිකාර කිරීම සහ තුරන් කිරීම සඳහා අවශ්‍ය ක්‍රියාකාරකම් පැතිකඩ සහිත මැලේරියා නාශක ඖෂධ සංවර්ධනය කිරීමේ විභව ඉලක්කයක් ලෙස හඳුනාගෙන ඇත. (4)K සහ ධාරක ආසාදනයේ සෑම අදියරකදීම බහු ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂවල අන්තර් සෛලීය වර්ධනය වළක්වයි. එබැවින් (PI3K) සහ PI(4)K ඉලක්ක කිරීම මගින් නව මැලේරියා නාශක ඖෂධ හඳුනාගැනීම සඳහා ඉලක්කගත ඖෂධ සොයාගැනීම් මත පදනම්ව නව මංපෙත් විවර කළ හැක. KAF156 දැනට පවතී. අදියර II සායනික අත්හදා බැලීම් වලදී.55,56 MMV048 යනු P. cynomolgi සහ විභව a ට එරෙහිව vivo රෝග නිවාරණ ක්‍රියාකාරකම්වල යහපත් සංයෝගයකි.සම්ප්‍රේෂණ අවහිර කිරීමේ ඖෂධයකි.MMV048 දැනට ඉතියෝපියාවේ IIa අදියර සායනික අත්හදා බැලීම් සිදු කරයි.11
ආසාදිත රතු රුධිරාණුවල ශීඝ්‍ර වර්ධනය සඳහා, ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂවල ප්‍රබල පරිවෘත්තීය ක්‍රියාවලියට පහසුකම් සැලසීම සඳහා ප්‍රමාණවත් උපස්ථර අවශ්‍ය වේ. මේ අනුව, පරිවෘත්තීය අවශෝෂණය සහ ඉවත් කිරීමේදී ධාරක සෛල ප්‍රවාහකයන්ට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස වෙනස් වන විශේෂිත ප්‍රවාහකයන් ප්‍රේරණය කිරීම මගින් පරපෝෂිතයන් ධාරක එරිත්‍රෝසයිට් සකස් කරයි. පරිවෘත්තීය ද්‍රව්‍ය, විද්‍යුත් විච්ඡේදක සහ පෝෂ්‍ය පදාර්ථ ප්‍රවාහනය කිරීමේදී ඒවායේ වැදගත් භූමිකාවන් නිසා වාහක ප්‍රෝටීන සහ නාලිකා විභව ඉලක්ක වේ. අන්තර් සෛලීය පරපෝෂිතයා තුළට.58
PSAC යනු අන්තර් සෛලීය පරපෝෂිතයන් සඳහා ප්‍රධාන භූමිකාවන් ලබා ගැනීම සඳහා විවිධ වර්ගයේ පෝෂ්‍ය පදාර්ථවල (හයිපොක්සැන්තයින්, සිස්ටීන්, ග්ලූටමින්, ග්ලූටමේට්, අයිසොලියුසීන්, මෙතියොනීන්, ප්‍රෝලීන්, ටයිරොසීන්, පැන්ටොතනික් අම්ලය සහ කොලීන්) දක්නට ලැබෙන නිසා වඩාත් ප්‍රබෝධමත් ඉලක්කය වේ. දන්නා ධාරක නාලිකා ජාන වලට.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide සහ niflunomide ප්‍රබල ඇනායන ප්‍රවාහක අවහිර කරන්නන් වේ. glyburide, meglitinide සහ tolbutamide වැනි ඖෂධ පරපෝෂිත-ආසාදිත රතු රුධිර සෛල තුළට choline ගලා ඒම වළක්වයි.60,61.
ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපරම් වල රුධිර ස්වරූපය බලශක්ති නිෂ්පාදනය සඳහා සම්පූර්ණයෙන්ම වාගේ ග්ලයිකොලිසිස් මත රඳා පවතී, බලශක්ති ගබඩා කිරීමකින් තොරව;එය ග්ලූකෝස් නිරන්තරයෙන් අවශෝෂණය කිරීම මත රඳා පවතී. රතු රුධිර සෛල තුළ ප්‍රතිවර්තනය වීමට අවශ්‍ය ATP නිපදවීමට පරපෝෂිතයා පයිරුවේට් ලැක්ටේට් බවට පරිවර්තනය කරයි. එරිත්‍රෝසයිට් පටලය සහ පරපෝෂිත ප්‍රේරිත 'නව පාරගම්ය මාර්ගය'.63 ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපරම් හෙක්සෝස් ප්‍රවාහකය (PFHT) මගින් ග්ලූකෝස් පරපෝෂිතයන් වෙත ප්‍රවාහනය කරයි.PFHT සතුව සාමාන්‍ය සීනි ප්‍රවාහක ලක්ෂණ ඇත. D-ග්ලූකෝස් සහ D-fructose. මේ අනුව, උපස්ථර සමඟ GLUT1 සහ PFHT අන්තර්ක්‍රියා වල වෙනස්කම් යෝජනා කරන්නේ PFHT වරණාත්මක නිෂේධනය නව මැලේරියා නාශක ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා නව ඉලක්කයක් බවයි. 3361) PFHT මගින් ග්ලූකෝස් සහ ෆෲක්ටෝස් අවශෝෂණය වළක්වයි, නමුත් එය ප්‍රධාන ක්ෂීරපායී ග්ලූකෝස් සහ ෆෲක්ටෝස් ප්‍රවාහකයන් (GLUT1 සහ 5) මගින් හෙක්සෝස් ප්‍රවාහනය වළක්වන්නේ නැත.361 ද PFHT හි P. vivax මගින් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය වළක්වයි. පෙර අධ්‍යයනයන්හි දී, සංයෝග 3361 සංස්කෘතිය තුළ P. falciparum විනාශ කළ අතර මූසික ආකෘතිවල P. Berghei ප්‍රතිනිෂ්පාදනය අඩු කළේය.65
ප්ලාස්මෝඩියම් රුධිර කාණ්ඩ වර්ධනය සහ සංවර්ධනය සඳහා නිර්වායු ග්ලයිකොලිසිස් මත බොහෝ දුරට රඳා පවතී. 60 පරපෝෂිත-ආසාදිත රතු රුධිර සෛල ආසාදිත නොවන රතු රුධිර සෛල වලට වඩා 100 ගුණයක් වේගයෙන් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය කරයි. පරපෝෂිතය ග්ලයිකොලිසිස් හරහා ලැක්ටේට් වෙත ග්ලූකෝස් පරිවෘත්තීය කරයි, එය ලැක්ටේට් හරහා අපනයනය කරයි. බාහිර පරිසරයට H+ symporter යාන්ත්‍රණයක්.66 ලැක්ටේට් අපනයනය සහ ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය බලශක්ති අවශ්‍යතා, අන්තර් සෛලීය pH අගය සහ පරපෝෂිත ඔස්මොටික් ස්ථායීතාවය පවත්වා ගැනීම සඳහා ඉතා වැදගත් වේ.ලැක්ටේට්:H+ symporter පද්ධති නිෂේධනය යනු නව ඖෂධ නිපදවීම සඳහා නව ඉලක්කයකි. MMV007839 සහ MMV000972 වැනි සංයෝග කිහිපයක්, ලැක්ටේට්:H+ ප්‍රවාහකය නිෂේධනය කිරීමෙන් සමලිංගික රුධිර අවධියේ P. falciparum පරපෝෂිතයන් විනාශ කරයි.
අනෙකුත් සෛල වර්ග මෙන්, රතු රුධිර සෛල අඩු අභ්‍යන්තර Na+ මට්ටම් පවත්වා ගනී.කෙසේ වෙතත්, පරපෝෂිතයන් එරිත්‍රෝසයිට් පටලයේ පාරගම්යතාව වැඩි කරන අතර Na+ ඇතුල්වීමට පහසුකම් සලසයි, එමගින් එරිත්‍රෝසයිට් සයිටොප්ලාස්මික් Na+ සාන්ද්‍රණය බාහිර සෛලීය මාධ්‍ය මට්ටම දක්වා ඉහළ යයි. මේ අනුව, පරපෝෂිතයන් ඔවුන් ඉහළ Na+ මාධ්‍යයේ සිටින අතර, අන්තර් සෛලීය ස්ථානවල සිටියද නොනැසී පැවතීම සඳහා අඩු සයිටොප්ලාස්මික් Na+ මට්ටම් පවත්වා ගැනීම සඳහා ඒවායේ ප්ලාස්මා පටලයෙන් Na+ අයන ඉවත් කළ යුතුය. මෙම අවස්ථාවේදී, පරපෝෂිතයාට Na+ ගලා ඒම P-type ATPase භාවිතයෙන් නියාමනය කරනු ලැබේ. ප්‍රවාහකය (PfATP4), රූපය 3.68 හි පෙන්වා ඇති පරිදි පරපෝෂිතයාගේ ප්‍රාථමික Na+-ප්‍රවාහ පොම්ප යාන්ත්‍රණය ලෙස ක්‍රියා කරයි, මෙම ප්‍රවාහකය නිෂේධනය කිරීම පරපෝෂිතයා තුළ ඇති Na+ ප්‍රමාණය වැඩිවීමට තුඩු දෙනු ඇත, එය අවසානයේ මරණයට හේතු වේ. මැලේරියා පරපෝෂිතයා.2 අදියරේ සිපගාමින්, 1 අදියරේ (+)-SJ733 සහ 2 අදියරේ KAE609 ඇතුළු සංයෝග කිහිපයක් PfATP4.67,69 ඉලක්ක කරන ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණයක් ඇත.
Figure 3. cipargamin නිෂේධනය කිරීමෙන් පසුව ආසාදිත එරිත්‍රෝසයිට් මරණයේදී පරපෝෂිත ප්‍රේරිත PfATP4 සහ V-වර්ගය H+-ATPase හි යෝජිත යාන්ත්‍රණය.
P-type ATPase ප්‍රවාහකය භාවිතයෙන් ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂ සිය Na+ මට්ටම් පාලනය කරයි.එය සමාන මාර්ගයක් හරහා H+ ආනයනය කරයි. වැඩිවන H+ සාන්ද්‍රණය නියාමනය කිරීමට සහ අන්තර් සෛලීය pH අගය 7.3ක් පවත්වා ගැනීමට, මැලේරියා පරපෝෂිතයා අනුපූරක V-type ATPase වාහකයක් භාවිතා කරයි. H+ ඉවත් කරන්න.නව ඖෂධයක් නිපදවීම බලාපොරොත්තු සහගත ඉලක්කයකි.MMV253 V-type H+ ATPase එහි ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණය ලෙස විකෘති තේරීම සහ සම්පූර්ණ-ප්‍රවේණි අනුක්‍රමණය මගින් වළක්වයි.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) යනු aquaglycerol නාලිකා ප්‍රෝටීනයක් වන අතර එය ක්ෂීරපායී සෛල තුළ ජලය සහ ග්ලිසරෝල් චලනය පහසු කරයි.AQP3 පරපෝෂිත ආසාදනයට ප්‍රතිචාර වශයෙන් මානව හෙපටෝසයිට් තුළ ප්‍රේරණය වන අතර පරපෝෂිත ප්‍රතිවර්තනයෙහි වැදගත් කාර්යභාරයක් ඇත.AQP3 ග්ලිසරෝල් P බවට ප්‍රවේශය සපයයි. බර්ගෙයි සහ අලිංගික එරිත්‍රෝසයිට් අවධියේදී පරපෝෂිතයාගේ ප්‍රතිවර්තනය පහසු කරයි. එරිත්රෝසයිට් වල ෆැල්සිපරම් පරපෝෂිතය, පරපෝෂිතයාගේ විවිධ ජීවන අවධීන්හිදී ධාරක ප්‍රෝටීන තීරණාත්මක කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව යෝජනා කරයි .73 වඩාත්ම කුතුහලය දනවන කරුණ නම්, ප්‍රවේණික මීයන් තුළ AQP3 කඩාකප්පල් කිරීම මාරාන්තික නොවන අතර, ධාරක ප්‍රෝටීනයට විභව නව චිකිත්සක ඉලක්කයක් ඇති බව යෝජනා කරයි. මෙම කාර්යය අපගේ වැඩි කරයි. ප්ලාස්මෝඩියම් ආසාදනයෙන් බලපෑමට ලක් වූ ධාරක අක්මා ක්‍රියාවලීන් පිළිබඳ අවබෝධය සහ මෙම ප්‍රෝ වල විභවයන් ඉස්මතු කරයිඅනාගත මැලේරියා මර්දන ඖෂධ ලෙස සෙස්.71,72
Plasmodium falciparum හි අභ්‍යන්තර එරිත්‍රෝසයිට් ජීවන චක්‍රයේ ෆොස්ෆොලිපිඩ් ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි, පටලවල ව්‍යුහාත්මක සංරචක සහ විවිධ එන්සයිම වල ක්‍රියාකාරකම් නියාමනය කරන නියාමන අණු ලෙස. මෙම අණු රතු රුධිර සෛල තුළ පරපෝෂිත ප්‍රජනනය සඳහා අත්‍යවශ්‍ය වේ. ෆොස්ෆොලිපිඩ් මට්ටම් වැඩි වන අතර, ඒවායේ සෛල පටලවල ඇති ප්‍රධාන ලිපිඩය වන්නේ ෆොස්ෆැටිඩිල්කොලීන් වේ. පරපෝෂිතයන් කෝලීන් පූර්වගාමියා ලෙස භාවිතා කරමින් ෆොස්ෆැටිඩිල්කොලීන් ඩි නෝවෝ සංස්ලේෂණය කරයි.මෙම ඩි නෝවෝ මාර්ගය පරපෝෂිත වර්ධනයට සහ පැවැත්මට ඉතා වැදගත් වේ. පරපෝෂිත මරණයට හේතු වේ. 74 අදියර II අත්හදා බැලීම්වලට ඇතුළු වී ඇති ඖෂධයක් වන ඇල්බිටියාසෝලියම් මූලික වශයෙන් ක්‍රියා කරන්නේ කොලීන් පරපෝෂිතයා තුළට ප්‍රවාහනය කිරීම වැළැක්වීමෙනි. කොන්දේසි. සැලකිය යුතු ලෙස, එක් එන්නතක් ඉහළ parasitemia මට්ටම්.75,76
Phosfocholine cytidyltransferase යනු phosphatidylcholine හි de novo biosynthesis හි අනුපාත සීමා කිරීමේ පියවරයි. මැලේරියා නාශක ඖෂධ සොයා ගැනීම සහ සංවර්ධනය කිරීමේ සංයෝග.78,79
මිනිස් ධාරක තුළ ප්ලාස්මෝඩියම් විශේෂ පැතිරීමේ ප්‍රධාන පියවරක් වන්නේ පරපෝෂිත DNAවල විස්තීර්ණ හා වේගවත් බෙදීමයි, එය පිරමිඩීන් වැනි අත්‍යවශ්‍ය පරිවෘත්තීයවල පවතින බව මත රඳා පවතී. glycoproteins.නියුක්ලියෝටයිඩ සංශ්ලේෂණය ප්‍රධාන මාර්ග දෙකක් අනුගමනය කරයි: ගැලවීමේ මාර්ගය සහ de novo මාර්ගය.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) යනු ඩයිහයිඩ්‍රෝරෝටේට් ඔක්සිකරණය ඔරොටේට් කිරීමට උත්ප්‍රේරණය කරන වැදගත් එන්සයිමයකි. මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා විභව්ය පොරොන්දු ඉලක්කයක් නියෝජනය කරයි.80 මිනිස් සෛල දැනටමත් සෑදී ඇති පිරමිඩීන් මුදාගැනීමෙන් හෝ de novo සංස්ලේෂණය මගින් පිරිමිඩීන් ලබා ගනී. de novo biosynthetic මාර්ගය අවහිර කළහොත්, සෛලය ගැලවීමේ මාර්ගය මත රඳා පවතින අතර සෛලය මිය නොයනු ඇත. කෙසේ වෙතත්, පරපෝෂිතයන් තුළ de novo pyrimidine ජෛව සංස්ලේෂණය වැළැක්වීම මෙම සෛල මිය යාමට හේතු වේමැලේරියා පරපෝෂිතයාට පිරමිඩීන් ගැලවීමේ මාර්ගයක් නොමැති අතර එමඟින් පරපෝෂිතයා DHODH.81 DSM190 සහ DSM265 මගින් නිෂේධනයට ගොදුරු වේ දැනට අදියර 1.KAF156 (Ganaplacide) හි පවතින ප්‍රතිරෝධී වික්‍රියා දැනට phenylfluorenol සමඟ අදියර 2b සායනික පරීක්ෂණයක පවතී.82
ප්‍රෝටීන වල පශ්චාත් පරිවර්තන ලිපිඩ වෙනස් කිරීම සහ Plasmodium falciparum අලිංගික අනුකරණය සඳහා Isoprenoids අවශ්‍ය වේ.Isoprenoids කාබන් 5 පූර්වගාමියා වන isopentyl diphosphate (IPP) හෝ එහි සමාවයවිකය, dimethylallyl diphosphate (DMAPP) දෙකෙන් ස්වාධීන මාර්ගයකින් සංස්ලේෂණය කරනු ලැබේ. මාර්ගය සහ 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) මාර්ගය.බොහෝ ක්ෂුද්‍ර ජීවීන් තුළ, මෙම මාර්ග දෙක අන්‍යෝන්‍ය වශයෙන් වෙනස් වේ.බැක්ටීරියා සහ Plasmodium falciparum සම්පූර්ණයෙන්ම MEP මාර්ගය මත රඳා පවතී, නමුත් මිනිසුන් එසේ නොවේ.එබැවින්, එන්සයිම වල MEP මාර්ගය විභව නව චිකිත්සක ඉලක්ක ලෙස ගවේෂණය කෙරේ.Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP මාර්ගයෙහි අනුපාත සීමා කිරීමේ පියවර උත්ප්‍රේරණය කරයි, මෙම පරපෝෂිත එන්සයිමය නව ප්‍රති-මැලරි ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා පොරොන්දු වූ ඉලක්කයක් බවට පත් කරයි. .83,84 PfDXR inhibitors Plasmodium falciparum නිෂේධනය කරයි. Plasmodium falciparum වර්ධනය වන අතර එය මිනිස් සෛල වලට විෂ නොවන වේ.PfDXR යනු විභව නව ඉලක්කයකි.මැලේරියා මර්දන ඖෂධ සංවර්ධනය.83 Fosmidomycin, MMV019313 සහ MMV008138 DOXP මාර්ගයෙහි ප්‍රධාන එන්සයිමය වන DOXP reductoisomerase වළක්වයි. ප්ලාස්මෝඩියම් හි ප්‍රෝටීන් පූර්ව නිෂේධනය නිෂේධනය කිරීම නිසා මෙම පරපෝෂිත පරපෝෂිතයන්ගේ වර්ධනයට බාධා ඇති කරයි.
ප්‍රේනිලේටඩ් ප්‍රෝටීන වෙසිලි ජාවාරම, සංඥා සම්ප්‍රේෂණය, DNA ප්‍රතිවර්තනය නියාමනය සහ සෛල බෙදීම ඇතුළු විවිධ සෛලීය ක්‍රියාවලීන්හි තීරණාත්මක කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි. මෙම පශ්චාත් පරිවර්තන වෙනස් කිරීම අන්තර් සෛලීය ප්‍රෝටීන පටල වලට බන්ධනය කිරීමට පහසුකම් සපයයි සහ ප්‍රෝටීන්-ප්‍රෝටීන් අන්තර්ක්‍රියා සඳහා පහසුකම් සපයයි. 15-කාබන් අයිසොප්‍රෙනොයිඩ් ලිපිඩ ඒකකයක් වන ෆාර්නසිල් කාණ්ඩය, ෆාර්නසිල් පයිරොෆොස්පේට් සිට CaaX motif අඩංගු ප්‍රෝටීන වල C-පර්යන්තය වෙත මාරු කිරීම.Farnesyltransferase ප්‍රති-මැලේරියල් ඖෂධ නිපදවීම සඳහා නව ඉලක්කයක් වන්නේ එහි නිෂේධනය පරපෝෂිතයා විනාශ කරන බැවිනි.86
මීට පෙර, ෆාර්නසිල්ට‍්‍රාන්ස්ෆෙරේස් නිෂේධකය BMS-388,891 ටෙට්‍රාහයිඩ්‍රොක්විනොලින් මගින් පරපෝෂිතයන්ට ප්‍රතිරෝධය පරිණාමය කිරීමේදී පෙප්ටයිඩ උපස්ථර-බන්ධන වසමේ ප්‍රෝටීනයේ විකෘති පෙන්නුම් කරන ලදී. තවත් ටෙට්‍රාහයිඩ්‍රොක්විනොලීන් තෝරාගැනීමේදී බීඑම්එස්-339,941 සමඟින් පොස්සෙට්පයිල්පයිඩින් ෆාර්නෙස්පයිල්පයිනේට් සොයා ගන්නා ලදී. .තවත් අධ්‍යයනයක දී, P. falciparum හි MMV019066-ප්‍රතිරෝධී වික්‍රියාවක farnesyltransferase බීටා අනු ඒකකයේ විකෘති සොයා ගන්නා ලදී. ආකෘති නිර්මාණ අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ විකෘතිය මගින් කුඩා අණුවේ ප්‍රධාන අන්තර්ක්‍රියා ස්ථානය ෆාර්නිසිලේෂන් සක්‍රීය ස්ථානය සමඟ විකෘති කරන බවයි. .87
නව ඖෂධ නිපදවීම සඳහා පොරොන්දු වූ ඉලක්කයක් වන්නේ P. falciparum ribosome අවහිර කිරීම මෙන්ම ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය සඳහා වගකිව යුතු පරිවර්තන යන්ත්‍රවල අනෙකුත් කොටස් අවහිර කිරීමයි.Plasmodium විශේෂවල ප්‍රවේණික තුනක් ඇත: න්‍යෂ්ටිය, මයිටොකොන්ඩ්‍රියා සහ ඇක්‍රොප්ලාස්ට් (අවශේෂ ක්ලෝරෝප්ලාස්ට් වලින්). සියලුම ජෙනෝම ක්‍රියා කිරීමට පරිවර්තන යන්ත්‍ර අවශ්‍ය වේ. ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණ නිෂේධක ඵලදායී ප්‍රතිජීවක ලෙස සැලකිය යුතු සායනික සාර්ථකත්වයක් ලබා ඇත. ඩොක්සිසයික්ලයින්, ක්ලින්ඩාමයිසින් සහ ඇසිට්‍රොමිසින් ප්‍රති-මැලේරියා ප්‍රතිකාර උපයෝගිතා ඇති බැවින් ඒවා පරපෝෂිත මයිටොකොන්ඩ්‍රියාවේ රයිබසෝම වලක්වන බැවින්, අන්තර් ක්‍රියාකාරීත්වයේ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා සහ ඉන්ද්‍රියයන් 8. P. falciparum ribosome, prokaryotes සහ eukaryotes අතර පරිණාමීය මැද බිමක් අල්ලාගෙන, එය මානව රයිබසෝමයෙන් කැපී පෙනෙන ලෙස වෙන්කර හඳුනා ගනිමින් වැදගත් නව ඉලක්කයක් සපයයි. අවුල දිගේ රයිබසෝම වලප්‍රති-මැලේරියා ඖෂධ සංවර්ධනය සඳහා නව ඉලක්කයක් ලෙස PfEF2 හුදකලා කරන ලදී.
ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය වැලැක්වීම යීස්ට් යුකැරියෝටික් දික් වීමේ සාධකය 2. ඒ හා සමානව, M5717 (කලින් DDD107498), දැනට 80S riacterbo 80S හි වරණාත්මක නිෂේධකයක් වන, දිලීර ප්‍රෝටීන් සංස්ලේෂණය වළක්වන ස්වභාවික නිෂ්පාදනයක් වන sordarin සොයා ගන්න. 1 අධ්‍යයනයන්, මැලේරියා නාශක ඖෂධ සඳහා ඵලදායී ඉලක්කයක් ලෙස PfEF2 හි විභවය තහවුරු කිරීම.88,90
දරුණු මැලේරියාවේ ප්‍රධාන ලක්ෂණ වන්නේ පරපෝෂිත-ආසාදිත එරිත්‍රෝසයිට් වෙන් කිරීම, දැවිල්ල සහ ක්ෂුද්‍ර වාහිනී අවහිර වීමයි.ප්ලාස්මෝඩියම් ෆැල්සිපාරම් හෙපරන් සල්ෆේට් භාවිතා කරයි එය එන්ඩොතලියම් සහ අනෙකුත් රුධිර සෛල වලට සම්බන්ධ වන බැවින් රුධිර ගමනාගමනයට බාධා ඇති කරයි. -ඖෂධ අන්තර්ක්‍රියා අවහිර වූ රුධිර ප්‍රවාහය යථා තත්ත්වයට පත් කරන අතර පරපෝෂිත වර්ධනයට බලපායි.91
අධ්‍යයන කිහිපයක් පෙන්වා දී ඇත්තේ හෙපරින් වලින් සාදන ලද ප්‍රති-ඇලවුම් පොලිසැකරයිඩයක් වන සෙවුපරින්, ඇන්ටිත්‍රොම්බින්-තුරන් කිරීමේ බලපෑම් ඇති කරන බවයි. සෙවුපරින් එරිත්‍රෝසයිට් වලට මෙරොසොයිට් ආක්‍රමණය වළක්වයි, ආසාදිත එරිත්‍රෝසයිට් ආසාදනය නොවූ හා ආසාදිත එරිත්‍රෝසයිට් වලට බන්ධනය කිරීම සහ එන්ඩ්‍රොබින් සනාල, එන්ඩ්‍රොබින් සනාල වලට බන්ධනය කරයි. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 හි N-පර්යන්ත බාහිර සෛලීය heparan sulfate-බන්ධන ව්‍යුහයට, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), සහ ආසාදිත එරිත්‍රෝසයිට් වෙන්කිරීමේදී වැදගත් සාධකයක් ලෙස සැලකේ. සමහරක් T92,293 සාරාංශගත කරන්න. විවිධ අදියරවල සායනික පරීක්ෂණ.