புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளின் செப்சிஸில் ஃபோஸ்ஃபோமைசினின் சீரற்ற கட்டுப்பாட்டு சோதனை: மருந்தியக்கவியல் மற்றும் சோடியம் அதிக சுமையுடன் தொடர்புடைய பாதுகாப்பு

ஃபோஸ்ஃபோமைசின் தொடர்பான பாதகமான நிகழ்வுகள் (AEs) மற்றும் மருந்தியக்கவியல் மற்றும் மருத்துவ செப்சிஸுடன் புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளில் சோடியம் அளவுகளில் ஏற்படும் மாற்றங்களை மதிப்பீடு செய்வது.
மார்ச் 2018 மற்றும் பிப்ரவரி 2019 க்கு இடையில், ≤28 நாட்கள் வயதுடைய 120 பிறந்த குழந்தைகள் செப்சிஸிற்கான தரமான பராமரிப்பு (SOC) நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளைப் பெற்றனர்: ஆம்பிசிலின் மற்றும் ஜென்டாமைசின்.
தலையீடு பங்கேற்பாளர்களில் பாதி பேரை தற்செயலாக 7 நாட்களுக்கு (SOC-F) தினமும் இருமுறை 100 mg/kg என்ற அளவில் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் மற்றும் 28 நாட்களுக்குப் பின்தொடர்ந்து கூடுதல் நரம்புவழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினைப் பெறுவதற்கு ஒதுக்கினோம்.
0-23 நாட்கள் வயதுடைய 61 மற்றும் 59 குழந்தைகளுக்கு முறையே SOC-F மற்றும் SOC க்கு ஒதுக்கப்பட்டதுசோடியம்அல்லது இரைப்பை குடல் பக்க விளைவுகள். 1560 மற்றும் 1565 குழந்தை நாள் கண்காணிப்பு காலங்களில், முறையே 25 SOC-F பங்கேற்பாளர்கள் மற்றும் 34 SOC பங்கேற்பாளர்களில் 50 AE களைக் கவனித்தோம் (2.2 vs 3.2 நிகழ்வுகள்/100 குழந்தை நாட்கள்; விகிதம் வேறுபாடு -0.095 நிகழ்வுகள்/10095 ) நாள் (95% CI -2.1 முதல் 0.20 வரை)).நான்கு SOC-F மற்றும் மூன்று SOC பங்கேற்பாளர்கள் இறந்தனர். 238 பார்மகோகினெடிக் மாதிரிகளில் இருந்து, பெரும்பாலான குழந்தைகளுக்கு மருந்தியல் இலக்குகளை அடைய 150 mg/kg நரம்பு வழியாக தினசரி இருமுறை தேவைப்படுவதாக மாடலிங் குறிப்பிடுகிறது. புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளுக்கு 7 நாட்களுக்குள் அல்லது <1500 கிராம் எடையுள்ள தினசரி டோஸ் 100 மி.கி/கி.கிக்கு இரண்டு முறை குறைக்கப்பட்டது.

முடிவுகள் மற்றும் பொருத்தம் ஃபோஸ்ஃபோமைசின், பிறந்த குழந்தைகளின் செப்சிஸுக்கு ஒரு எளிய மருந்தளவு முறையுடன் கூடிய மலிவு சிகிச்சை விருப்பமாக உள்ளது. அதன் பாதுகாப்பை மருத்துவமனையில் அனுமதிக்கப்பட்ட குழந்தைகளின் பெரிய குழுவில் மேலும் ஆய்வு செய்ய வேண்டும், இதில் மிகவும் குறைப்பிரசவ குழந்தைகள் அல்லது மோசமான நோயாளிகள் உட்பட. எதிர்ப்பு அடக்கத்தை மட்டுமே அடைய முடியும். மிகவும் உணர்திறன் உயிரினங்களுக்கு எதிராக, எனவே மற்றொரு பாக்டீரியா எதிர்ப்பு முகவருடன் இணைந்து fosfomycin ஐப் பயன்படுத்த பரிந்துரைக்கப்படுகிறது.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
இது கிரியேட்டிவ் காமன்ஸ் அட்ரிபியூஷன் 4.0 அன்போர்ட்டட் (CC BY 4.0) உரிமத்தின் கீழ் விநியோகிக்கப்பட்ட திறந்த அணுகல் கட்டுரையாகும், இது அசல் படைப்பை சரியாக மேற்கோள் காட்டினால், பிறர் இந்தப் படைப்பை எந்த நோக்கத்திற்காகவும் நகலெடுக்க, மறுவிநியோகம், ரீமிக்ஸ், மாற்ற மற்றும் உருவாக்க அனுமதிக்கிறது. கொடுக்கப்பட்டுள்ளது, உரிமத்திற்கான இணைப்பு கொடுக்கப்பட்டுள்ளது, மேலும் மாற்றங்கள் செய்யப்பட்டுள்ளதா என்பதற்கான அறிகுறியும் உள்ளது. பார்க்க: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
ஆண்டிமைக்ரோபியல் எதிர்ப்பு புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளின் உயிர்வாழ்விற்கு அச்சுறுத்தலாக உள்ளது மற்றும் மலிவு விலையில் புதிய சிகிச்சை விருப்பங்களுக்கான அவசரத் தேவை உள்ளது.
நரம்புவழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினுடன் குறிப்பிடத்தக்க சோடியம் சுமை உள்ளது, மேலும் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் தயாரிப்புகளில் அதிக அளவு பிரக்டோஸ் உள்ளது, ஆனால் புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளில் குறைந்த பாதுகாப்பு தரவு உள்ளது.
நரம்புவழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினுக்கான குழந்தை மற்றும் பிறந்த குழந்தைகளுக்கான அளவு பரிந்துரைகள் வேறுபடுகின்றன, மேலும் வெளியிடப்பட்ட வாய்வழி டோசிங் விதிமுறைகள் எதுவும் இல்லை.
நரம்பு மற்றும் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் முறையே 100 மி.கி/கி.கி ஒரு நாளைக்கு இரண்டு முறை, சீரம் மீது எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தவில்லைசோடியம்அல்லது இரைப்பை குடல் பக்க விளைவுகள்.
செயல்திறன் இலக்குகளை அடைய பெரும்பாலான குழந்தைகளுக்கு நரம்பு வழியாக ஃபோஸ்ஃபோமைசின் 150 mg/kg தினசரி தேவைப்படலாம், மேலும் பிறந்த குழந்தைகளுக்கு <7 நாட்கள் அல்லது <1500 g எடையுள்ளவர்களுக்கு, நரம்பு வழியாக fosfomycin 100 mg/kg தினமும் இரண்டு முறை.
அதிகரித்த ஆண்டிமைக்ரோபியல் எதிர்ப்பின் பின்னணியில் கார்பபெனெம்களைப் பயன்படுத்தாமல் பிறந்த குழந்தைகளின் செப்சிஸுக்கு சிகிச்சையளிக்க ஃபோஸ்ஃபோமைசின் மற்ற நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுடன் இணைக்கும் திறனைக் கொண்டுள்ளது.
ஆண்டிமைக்ரோபியல் எதிர்ப்பு (AMR) குறைந்த மற்றும் நடுத்தர வருமானம் கொண்ட நாடுகளில் (LMICs) மக்கள்தொகையை விகிதாச்சாரத்தில் பாதிக்கிறது. பிறந்த குழந்தைகளின் இறப்பு விகிதம் வயதான குழந்தைகளை விட குறைவாக இருந்தது, பிறந்த குழந்தை இறப்புகளில் குறைந்தது கால் பகுதியாவது தொற்றுநோயால் ஏற்படுகிறது. 1 AMR இந்த சுமையை அதிகரிக்கிறது, மல்டிட்ரக்-ரெசிஸ்டண்ட் (MDR) நோய்க்கிருமிகள் உலகளவில் பிறந்த குழந்தைகளின் செப்சிஸ் இறப்புகளில் தோராயமாக 30% ஆகும்.2

WHO ஆம்பிசிலின் பரிந்துரைக்கிறது,பென்சிலின், அல்லது க்ளோக்சசிலின் (எஸ். ஆரியஸ் தொற்று சந்தேகப்பட்டால்) மற்றும் ஜென்டாமைசின் (முதல்-வரி) மற்றும் மூன்றாம் தலைமுறை செபலோஸ்போரின் (இரண்டாம்-வரி) ஆகியவை பிறந்த குழந்தைகளின் செப்சிஸின் அனுபவ சிகிச்சைக்காக. carbapenemase, 4 மருத்துவ தனிமைப்படுத்தல்கள் பெரும்பாலும் இந்த விதிமுறைக்கு உணர்ச்சியற்றவையாக இருப்பதாக தெரிவிக்கப்படுகிறது. 5 MDR கட்டுப்பாட்டிற்கு கார்பபெனெம்களை தக்கவைப்பது முக்கியம், 6 மற்றும் பாரம்பரிய நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளை மீண்டும் அறிமுகப்படுத்துவது புதிய மலிவு விலை நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் பற்றாக்குறையை நிவர்த்தி செய்ய பரிந்துரைக்கப்படுகிறது.7
ஃபோஸ்ஃபோமைசின் என்பது WHO ஆல் "அத்தியாவசியமானது" எனக் கருதப்பட்ட ஒரு தனியுரிமை இல்லாத பாஸ்போனிக் அமிலத்தின் வழித்தோன்றலாகும். 8 ஃபோஸ்ஃபோமைசின் பாக்டீரிசைடு9 மற்றும் கிராம்-பாசிட்டிவ் மற்றும் கிராம்-நெகட்டிவ் பாக்டீரியாக்களுக்கு எதிரான செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்துகிறது, இதில் மெதிசிலின்-எதிர்ப்பு ஸ்டேஃபிளோகோகஸ் ஆரியஸ், வான்கோமைடெரோக்ரெசிஸ்ட் உற்பத்தியாளர்கள் மற்றும் பயோஃபில்மில் ஊடுருவலாம்.10 அமினோகிளைகோசைடுகள் மற்றும் கார்பபெனெம்ஸ் 11 12 உடன் விட்ரோ சினெர்ஜியில் ஃபோஸ்ஃபோமைசின் காட்டப்பட்டுள்ளது மற்றும் MDR சிறுநீர் பாதை நோய்த்தொற்று உள்ள பெரியவர்களில் பொதுவாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது.13
குழந்தை மருத்துவத்தில் 100 முதல் 400 mg/kg/நாள் வரை, வெளியிடப்பட்ட வாய்வழி டோஸ் விதிமுறைகள் இல்லாமல், நரம்பு வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் மருந்தின் அளவு குறித்து தற்போது முரண்பட்ட பரிந்துரைகள் உள்ளன. 25-50 mg/kg.14 15 புரத பிணைப்பு குறைவாக இருந்தது, மேலும் அதிகபட்ச செறிவுகள் வயது வந்தோருக்கான தரவுகளுடன் ஒத்துப்போகின்றன. (AUC):MIC விகிதம்.18 19
120-200 mg/kg/day என்ற அளவில் புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளின் நரம்பு வழியாக ஃபோஸ்ஃபோமைசின் பெறும் 84 வழக்குகள், அது நன்கு பொறுத்துக் கொள்ளப்பட்டதாகக் குறிப்பிடுகின்றன. 20-24 பெரியவர்கள் மற்றும் வயதான குழந்தைகளில் நச்சுத்தன்மை குறைவாக இருப்பதாகத் தோன்றுகிறது. இருப்பினும், parenteral fosfomycin 14.4 mmol/ கொண்டிருக்கிறது. ஒரு கிராமுக்கு 330 மி.கி சோடியம்-சோடியம் மறுஉருவாக்கம் கர்ப்பகால வயதுக்கு (GA) நேர்மாறான விகிதாச்சாரத்தில் இருக்கும் புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளுக்கான சாத்தியமான பாதுகாப்புக் கவலையாகும். மேலும், வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினில் அதிக பிரக்டோஸ் சுமை உள்ளது (~1600 mg/kg/day), இது இரைப்பை குடலை ஏற்படுத்தக்கூடும். பக்க விளைவுகள் மற்றும் திரவ சமநிலையை பாதிக்கும்.27 28
மருத்துவரீதியாக செப்சிஸ் பிறந்த குழந்தைகளில் பார்மகோகினெடிக்ஸ் (பிகே) மற்றும் சோடியம் அளவு மாற்றங்கள் மற்றும் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினுடன் தொடர்புடைய பாதகமான நிகழ்வுகள் (ஏஇக்கள்) ஆகியவற்றை மதிப்பிடுவதை நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளோம்.
கென்யாவில் உள்ள கிலிஃபி கவுண்டி மருத்துவமனையில் (கேசிஎச்) கிளினிக்கல் செப்சிஸ் உள்ள குழந்தைகளில் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினைத் தொடர்ந்து எஸ்ஓசி பிளஸ் IV உடன் ஸ்டாண்டர்ட் ஆஃப் கேர் (எஸ்ஓசி) ஆண்டிபயாடிக்குகளை ஒப்பிட்டு ஒரு திறந்த-லேபிள் சீரற்ற கட்டுப்பாட்டு சோதனையை நடத்தினோம்.
KCH இல் அனுமதிக்கப்பட்ட அனைத்து புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளும் பரிசோதிக்கப்பட்டன. சேர்க்கும் அளவுகோல்கள்: வயது ≤28 நாட்கள், உடல் எடை > 1500 கிராம், கர்ப்பம் > 34 வாரங்கள், மற்றும் WHO3 மற்றும் கென்யா29 வழிகாட்டுதல்களில் நரம்பு வழி நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கான அளவுகோல்கள். CPR தேவைப்பட்டால், தரம் 3 ஹைபோக்சிக்-இஸ்கிமிக் என்செபலோபதி, 30 சோடியம் ≥150 mmol/L, கிரியேட்டினின் ≥150 µmol/L, பரிமாற்ற இரத்தமாற்றம் தேவைப்படும் மஞ்சள் காமாலை, ஒவ்வாமை அல்லது ஃபோஸ்ஃபோமைசினுடன் முரண், மற்றொரு வகை நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் நோய்க்கான குறிப்பிட்ட அறிகுறி, பிறந்த குழந்தை வேறு மருத்துவமனையில் இருந்து விலக்கப்பட்டது அல்லது இல்லை (படம் )
பாய்வு விளக்கப்படத்தை முயற்சிக்கவும். இந்த அசல் உருவம் CWO ஆல் இந்த கையெழுத்துப் பிரதிக்காக உருவாக்கப்பட்டது. CPR, இதய நுரையீரல் புத்துயிர்;HIE, ஹைபோக்சிக்-இஸ்கிமிக் என்செபலோபதி;IV, நரம்பு வழியாக;SOC, தரமான பராமரிப்பு;SOC-F, ஸ்டாண்டர்ட் ஆஃப் கேர் பிளஸ் ஃபோஸ்ஃபோமைசின்.*காரணங்களில் தாய் (46) அல்லது கடுமையான நோய் (6) அறுவைசிகிச்சைக்குப் பிறகு, மருத்துவமனையிலிருந்து வெளியேற்றம் (3), பரிந்துரைக்கு எதிராக வெளியேற்றம் (3), தாயால் கைவிடப்பட்டது (1) மற்றும் பங்கேற்பு மற்றொரு ஆய்வு (1).†ஒரு SOC-F பங்கேற்பாளர் பின்தொடர்தலை முடித்த பிறகு இறந்தார் (நாள் 106).
செப்டம்பர் 2018 வரை SOC நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் முதல் டோஸிலிருந்து 4 மணி நேரத்திற்குள் பங்கேற்பாளர்கள் பதிவு செய்யப்பட்டனர், நெறிமுறை திருத்தங்கள் இதை 24 மணிநேரத்திற்குள் ஒரே இரவில் சேர்க்கும் வகையில் நீட்டிக்கப்பட்டது.
பங்கேற்பாளர்கள் (1:1) SOC நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளை மட்டும் தொடர்ந்து பயன்படுத்த அல்லது SOC பிளஸ் (SOC-F) 7 நாட்கள் ஃபோஸ்ஃபோமைசின் (SOC-F) ஐ சீரற்ற தொகுதி அளவுடன் ரேண்டமைசேஷன் அட்டவணையைப் பயன்படுத்தி (துணை படம் S1 ஆன்லைனில்) பெறுவதற்கு ஒதுக்கப்பட்டது. எண்ணிடப்பட்ட ஒளிபுகா சீல் செய்யப்பட்ட உறைகள்.
WHO மற்றும் கென்ய குழந்தை மருத்துவ வழிகாட்டுதல்களின்படி, SOC களில் ஆம்பிசிலின் அல்லது க்ளோக்சசிலின் (ஸ்டேஃபிளோகோகல் தொற்று சந்தேகம் இருந்தால்) மற்றும் ஜென்டாமைசின் முதல்-வரிசை நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளாக அல்லது மூன்றாம் தலைமுறை செபலோஸ்போரின்கள் (எ.கா. செஃப்ட்ரியாக்சோன்) இரண்டாம் வரிசை நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளாக அடங்கும். -F குறைந்தது 48 மணிநேரங்களுக்கு நரம்புவழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் பெறப்பட்டது, வாய்வழி மருந்தின் போதுமான அளவு உறிஞ்சுதலைக் கருதுவதற்கு போதுமான ஊட்டத்தை பொறுத்துக்கொள்ளும் போது வாய்வழியாக மாறியது. ஃபோஸ்ஃபோமைசின் (நரம்பு அல்லது வாய்வழி) 7 நாட்களுக்கு அல்லது வெளியேற்றப்படும் வரை, எது முதலில் நிகழும்.Fomicyt 40 mg/mL fosfomycin சோடியம் தீர்வு நரம்பு வழி உட்செலுத்துதல் (Infectopharm, ஜெர்மனி) மற்றும் Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin கால்சியம் இடைநீக்கம் வாய்வழி நிர்வாகம் (Laboratorios ERN, ஸ்பெயின்) தினமும் இரண்டு முறை 100 mg/kg/dose நிர்வகிக்கப்படுகிறது.
பங்கேற்பாளர்கள் 28 நாட்களுக்குப் பின்தொடர்ந்தனர். AE கண்காணிப்பை ஒழுங்குபடுத்த அனைத்து பங்கேற்பாளர்களும் ஒரே உயர் சார்ந்த பிரிவில் பராமரிக்கப்பட்டனர். முழுமையான இரத்த எண்ணிக்கைகள் மற்றும் உயிர்வேதியியல் (சோடியம் உட்பட) சேர்க்கை, நாட்கள் 2 மற்றும் 7 இல் செய்யப்பட்டது, மேலும் மருத்துவ ரீதியாக சுட்டிக்காட்டப்பட்டால் மீண்டும் மீண்டும் செய்யப்பட்டது.AEs MedDRA V.22.0 இன் படி குறியிடப்பட்டது. DAIDS V.2.1. AE களின் படி தீவிரத்தன்மை வகைப்படுத்தப்பட்டது இந்த மக்கள்தொகையில், பிறக்கும்போதே சாத்தியமான சீரழிவு உட்பட (துணை கோப்பு 1 ஆன்லைனில் உள்ள நெறிமுறை).
முதல் IV மற்றும் முதல் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினுக்குப் பிறகு, SOC-F க்கு ஒதுக்கப்பட்ட நோயாளிகள் ஒரு முன்கூட்டியே (5, 30, அல்லது 60 நிமிடங்கள்) மற்றும் ஒரு தாமதமாக (2, 4, அல்லது 8 மணிநேரம்) PK மாதிரிக்கு சீரற்றதாக மாற்றப்பட்டனர். முறையற்ற ஐந்தாவது மாதிரி சேகரிக்கப்பட்டது. 7 ஆம் நாளில் மருத்துவமனையில் அனுமதிக்கப்பட்ட பங்கேற்பாளர்களுக்கு. மருத்துவ ரீதியாக சுட்டிக்காட்டப்பட்ட இடுப்பு பஞ்சரிலிருந்து (LP) சந்தர்ப்பவாத செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவம் (CSF) மாதிரிகள் சேகரிக்கப்பட்டன. மாதிரி செயலாக்கம் மற்றும் fosfomycin அளவீடுகள் துணை கோப்பு 2 இல் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன.

2015 மற்றும் 2016 க்கு இடையில் சேர்க்கை தரவை மதிப்பாய்வு செய்தோம் மற்றும் 1500 கிராம் எடையுள்ள 1785 பிறந்த குழந்தைகளின் சராசரி சோடியம் உள்ளடக்கம் 139 mmol/L (SD 7.6, வரம்பு 106-198) என்று கணக்கிட்டோம். சீரம் சோடியம் > 150 mmol/L (150 mmol/L விலக்கு அளவுகோல்கள்), மீதமுள்ள 1653 பிறந்த குழந்தைகளின் சராசரி சோடியம் உள்ளடக்கம் 137 mmol/L (SD 5.2). ஒரு குழுவிற்கு 45 என்ற மாதிரி அளவு பின்னர் 2 வது நாளில் பிளாஸ்மா சோடியத்தில் 5 mmol/L வித்தியாசத்தை உறுதி செய்ய கணக்கிடப்பட்டது. உள்ளூர் முந்தைய சோடியம் விநியோகத் தரவுகளின் அடிப்படையில் >85% சக்தியுடன் தீர்மானிக்கப்படுகிறது.
PK க்கு, 45 மாதிரி அளவு > 85% அளவு PK அளவுருக்கள் அனுமதி, விநியோகத்தின் அளவு மற்றும் உயிர் கிடைக்கும் தன்மை ஆகியவற்றை மதிப்பிடுவதற்கு வழங்கப்பட்டுள்ளது, 95% CIகள் ≥20% துல்லியத்துடன் உருவகப்படுத்துதல்களைப் பயன்படுத்தி மதிப்பிடப்பட்டுள்ளது. பயன்படுத்தப்பட்டது, பிறந்த குழந்தைகளின் வயது மற்றும் அளவை அளவிடுதல், முதல்-வரிசை உறிஞ்சுதல் மற்றும் ஊகிக்கப்பட்ட உயிர் கிடைக்கும் தன்மை ஆகியவற்றைச் சேர்த்தல்.
அடிப்படை அளவுருக்களில் உள்ள வேறுபாடுகள் χ2 சோதனை, மாணவர்களின் டி-டெஸ்ட் அல்லது வில்காக்சனின் ரேங்க்-சம் சோதனையைப் பயன்படுத்தி சோதிக்கப்பட்டன. நாள் 2 மற்றும் 7 ஆம் நாள் சோடியம், பொட்டாசியம், கிரியேட்டினின் மற்றும் அலனைன் அமினோட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் ஆகியவற்றில் உள்ள வேறுபாடுகள் அடிப்படை மதிப்புகளின் பகுப்பாய்வுகளைப் பயன்படுத்தி சோதிக்கப்பட்டன. AEs, தீவிரமான பாதகமான நிகழ்வுகள் (SAEs), மற்றும் பாதகமான மருந்து எதிர்வினைகளுக்கு, STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) பயன்படுத்தினோம்.
PK அளவுருக்களின் மாதிரி அடிப்படையிலான மதிப்பீடுகள் NONMEM V.7.4.32 இல் தொடர்புகளுடன் முதல்-வரிசை நிபந்தனை மதிப்பீடுகளைப் பயன்படுத்தி நிகழ்த்தப்பட்டன, PK மாதிரி மேம்பாடு மற்றும் உருவகப்படுத்துதல்கள் பற்றிய முழு விவரங்கள் வேறு இடங்களில் வழங்கப்பட்டுள்ளன.32
DNDi/GARDP ஆல் தளத்தில் கண்காணிப்பு செய்யப்பட்டது, ஒரு சுயாதீன தரவு பாதுகாப்பு மற்றும் கண்காணிப்புக் குழுவின் மேற்பார்வையுடன்.
மார்ச் 19, 2018 மற்றும் பிப்ரவரி 6, 2019 க்கு இடையில், 120 பிறந்த குழந்தைகள் (61 SOC-F, 59 SOC) பதிவு செய்யப்பட்டனர் (படம் 1), அவர்களில் 42 (35%) நெறிமுறை திருத்தத்திற்கு முன் பதிவு செய்யப்பட்டனர்.குழு. சராசரி (IQR) வயது, எடை மற்றும் GA ஆகியவை முறையே 1 நாள் (IQR 0-3), 2750 கிராம் (2370-3215) மற்றும் 39 வாரங்கள் (38-40) ஆகும். அடிப்படை பண்புகள் மற்றும் ஆய்வக அளவுருக்கள் அட்டவணை 1 மற்றும் ஆன்லைன் துணை அட்டவணை S1.
இரண்டு புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளில் (துணை அட்டவணை S2 ஆன்லைன்) பாக்டீரியா கண்டறியப்பட்டது. LP பெற்ற 55 குழந்தைகளில் 2 பேருக்கு மூளைக்காய்ச்சல் இருந்தது ஆய்வகத்தால் உறுதிப்படுத்தப்பட்டது (ஸ்ட்ரெப்டோகாக்கஸ் அகலாக்டியே பாக்டீரிமியா வித் CSF லுகோசைட்கள் ≥20 செல்கள்/µL (SOC-F) ஆன்டிஸ்டிரோப்டோகாசியஸ் திரவம்; மற்றும் CSF லுகோசைட்டுகள் ≥ 20 செல்கள்/µL (SOC)).
ஒரு SOC-F புதிதாகப் பிறந்த குழந்தை SOC நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளை மட்டுமே தவறாகப் பெற்றது மற்றும் PK பகுப்பாய்விலிருந்து விலக்கப்பட்டது. இரண்டு SOC-Fs ​​மற்றும் ஒரு SOC நியோனாட்டல் ஒப்புதல் திரும்பப் பெற்றன - முன் திரும்பப் பெறுதல் தரவு உட்பட. இரண்டு SOC பங்கேற்பாளர்களைத் தவிர (க்ளோக்சசிலின் மற்றும் ஜென்டாமைசின் (n=1) ) மற்றும் செஃப்ட்ரியாக்சோன் (n=1)) சேர்க்கையில் ஆம்பிசிலின் மற்றும் ஜென்டாமைசின் பெற்றது.ஆன்லைன் துணை அட்டவணை S3, ஆம்பிசிலின் மற்றும் ஜென்டாமைசின் தவிர மற்ற நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளைப் பெற்ற பங்கேற்பாளர்களில் பயன்படுத்தப்படும் ஆண்டிபயாடிக் கலவைகளை காட்டுகிறது. மருத்துவ நிலை மோசமடைதல் அல்லது மூளைக்காய்ச்சல் காரணமாக இரண்டாம் வரிசை சிகிச்சைக்கு, அவர்களில் ஐந்து பேர் நான்காவது PK மாதிரிக்கு முன் (துணை அட்டவணை S3 ஆன்லைன்) .ஒட்டுமொத்தமாக, 60 பங்கேற்பாளர்கள் குறைந்தது ஒரு நரம்பு வழியாக ஃபோஸ்ஃபோமைசின் மற்றும் 58 பேர் குறைந்தது ஒரு வாய்வழி டோஸ் பெற்றனர்.
ஆறு (நான்கு SOC-F, இரண்டு SOC) பங்கேற்பாளர்கள் மருத்துவமனையில் இறந்தனர் (படம் 1). ஒரு SOC பங்கேற்பாளர் டிஸ்சார்ஜ் செய்யப்பட்ட 3 நாட்களுக்குப் பிறகு இறந்தார் (நாள் 22). ஒரு SOC-F பங்கேற்பாளர் பின்தொடர்வதைத் தவறவிட்டார், பின்னர் அந்த நாளில் இறந்தது கண்டறியப்பட்டது. 106 (படிப்பு பின்தொடர்தலுக்கு வெளியே);நாள் 28 இல் தரவு சேர்க்கப்பட்டது. மூன்று SOC-F கைக்குழந்தைகள் பின்தொடர்வதற்காக இழந்தன. SOC-F மற்றும் SOC க்கான மொத்த குழந்தைகள்/நாட்கள் கண்காணிப்பு முறையே 1560 மற்றும் 1565 ஆகும், இதில் 422 மற்றும் 314 பேர் மருத்துவமனையில் அனுமதிக்கப்பட்டுள்ளனர்.
நாள் 2 இல், SOC-F பங்கேற்பாளர்களுக்கான சராசரி (SD) பிளாஸ்மா சோடியம் மதிப்பு 137 mmol/L (4.6) மற்றும் SOC பங்கேற்பாளர்களுக்கு 136 mmol/L (3.7) ஆகும்;சராசரி வேறுபாடு +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 முதல் +2.4 வரை). 7 ஆம் நாளில், சராசரி (SD) சோடியம் மதிப்புகள் 136 mmol/L (4.2) மற்றும் 139 mmol/L (3.3);சராசரி வேறுபாடு -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 முதல் +1.8 வரை) (அட்டவணை 2).
நாள் 2 இல், SOC-F இல் சராசரி (SD) பொட்டாசியம் செறிவுகள் SOC-F குழந்தைகளை விட சற்று குறைவாக இருந்தது: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), வேறுபாடு -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 முதல் -0.1 வரை) மற்ற ஆய்வக அளவுருக்கள் இரு குழுக்களிடையே வேறுபடுகின்றன என்பதற்கு எந்த ஆதாரமும் இல்லை (அட்டவணை 2).
25 SOC-F பங்கேற்பாளர்களில் 35 AEகளையும், 34 SOC பங்கேற்பாளர்களில் 50 AEகளையும் நாங்கள் கவனித்தோம்;2.2 நிகழ்வுகள்/100 குழந்தை நாட்கள் மற்றும் 3.2 நிகழ்வுகள்/100 குழந்தை நாட்கள், முறையே: IRR 0.7 (95% CI 0.4 முதல் 1.1 வரை), IRD -0.9 நிகழ்வுகள்/100 குழந்தை நாட்கள் (95% CI -2.1 to +0.2, p=0.11).
11 SOC-F பங்கேற்பாளர்களில் பன்னிரண்டு SAE களும், 12 SOC பங்கேற்பாளர்களில் 14 SAE களும் நிகழ்ந்தன (SOC 0.8 நிகழ்வுகள்/100 குழந்தை நாட்கள் மற்றும் 1.0 நிகழ்வுகள்/100 குழந்தை நாட்கள்; IRR 0.8 (95% CI 0.4 முதல் 1.8 வரை நிகழ்வுகள்) , I100.2 நிகழ்வுகளில் நாட்கள் (95% CI -0.9 to +0.5, p=0.59) இரத்தச் சர்க்கரைக் குறைவு மிகவும் பொதுவான AE (5 SOC-F மற்றும் 6 SOC); ஒவ்வொரு குழுவிலும் 3 SOC-F மற்றும் 4 SOC பங்கேற்பாளர்கள் மிதமான அல்லது தீவிரமானவர்கள் த்ரோம்போசைட்டோபீனியா மற்றும் நாள் 28 இல் பிளேட்லெட் பரிமாற்றங்கள் இல்லாமல் நன்றாக இருந்தது. 13 SOC-F மற்றும் 13 SOC பங்கேற்பாளர்கள் "எதிர்பார்க்கப்பட்டது" (துணை அட்டவணை S5 ஆன்லைன்) என வகைப்படுத்தப்பட்ட AE ஐக் கொண்டிருந்தனர். 3 SOC பங்கேற்பாளர்கள் மீண்டும் அனுமதிக்கப்பட்டனர் (நிமோனியா (n=2) மற்றும் காய்ச்சல் நோய் அறியப்படாத தோற்றம் (n=1)) அனைவரும் உயிருடன் வீட்டிற்கு வெளியேற்றப்பட்டனர், ஒரு SOC-F பங்கேற்பாளருக்கு லேசான பெரினியல் சொறி இருந்தது, மற்றொரு SOC-F பங்கேற்பாளருக்கு டிஸ்சார்ஜ் செய்யப்பட்ட 13 நாட்களுக்குப் பிறகு மிதமான வயிற்றுப்போக்கு இருந்தது; இரண்டும் பின்விளைவுகள் இல்லாமல் தீர்க்கப்பட்டன. இறப்பு விலக்கப்பட்ட பிறகு, ஐம்பது AE கள் தீர்க்கப்பட்டன மற்றும் 27 எந்த மாற்றமும் இல்லாமல் தீர்க்கப்பட்டன அல்லது பின்விளைவுகள் தீர்க்கப்பட்டன (ஆன்லைன் துணை அட்டவணை S6) ஆய்வு மருந்துடன் தொடர்புடைய AE கள் எதுவும் இல்லை.
60 பங்கேற்பாளர்களிடமிருந்து குறைந்தபட்சம் ஒரு நரம்பு வழி பி.கே மாதிரி சேகரிக்கப்பட்டது. ஐம்பத்தைந்து பங்கேற்பாளர்கள் முழு நான்கு மாதிரி தொகுப்புகளையும், 5 பங்கேற்பாளர்கள் பகுதி மாதிரிகளையும் வழங்கினர். ஆறு பங்கேற்பாளர்கள் 7 ஆம் நாளில் மாதிரிகள் சேகரிக்கப்பட்டனர். மொத்தம் 238 பிளாஸ்மா மாதிரிகள் (IV க்கு 119 மற்றும் வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினுக்கான 119) மற்றும் 15 CSF மாதிரிகள் பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டன. எந்த மாதிரிகளிலும் ஃபோஸ்ஃபோமைசின் அளவு அளவு வரம்பிற்குக் கீழே இல்லை.32
மக்கள்தொகை PK மாதிரி மேம்பாடு மற்றும் உருவகப்படுத்துதல் முடிவுகள் மற்ற இடங்களில் விரிவாக விவரிக்கப்பட்டுள்ளன. WT) 2805 கிராம், பிரசவத்திற்கு முந்தைய வயது (PNA) 1 நாள், மாதவிடாய்க்குப் பின் வயது (PMA) 40 வாரங்கள்) முறையே 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) மற்றும் 1.07 L (0.38 L/kg) ஆகும். கூடுதலாக நிர்ணயிக்கப்பட்டது. அலோமெட்ரிக் வளர்ச்சி மற்றும் சிறுநீரக செயல்பாட்டின் அடிப்படையில் எதிர்பார்க்கப்படும் PMA முதிர்வு31, PNA ஆனது முதல் பிரசவத்திற்கு முந்தைய வாரத்தில் அதிகரித்த அனுமதியுடன் தொடர்புடையது. வாய்வழி உயிர் கிடைக்கும் தன்மையின் மாதிரி அடிப்படையிலான மதிப்பீடு 0.48 (95% CI 0.35 முதல் 0.78 வரை) மற்றும் செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவம்/பிளாஸ்மா விகிதம் 0.32 ஆக இருந்தது. (95% CI 0.27 முதல் 0.41 வரை).
ஆன்லைன் துணை படம் S2 உருவகப்படுத்தப்பட்ட நிலையான-நிலை பிளாஸ்மா செறிவு-நேர விவரக்குறிப்புகளை விளக்குகிறது. புள்ளிவிவரங்கள் 2 மற்றும் 3 ஆய்வு மக்கள்தொகைக்கான AUC நிகழ்தகவு இலக்கை அடைவதற்கான (PTA) (உடல் எடை >1500 கிராம்): பாக்டீரியோஸ்டாசிஸிற்கான MIC வரம்புகள், 1. சிறிய பிறந்த குழந்தைகளிடமிருந்து MIC வாசலைப் பயன்படுத்தி கொல்லுதல் மற்றும் எதிர்ப்புத் தடுப்பு.வாழ்க்கையின் முதல் வாரத்தில் அனுமதியின் விரைவான அதிகரிப்பைக் கருத்தில் கொண்டு, உருவகப்படுத்துதல்கள் PNA (துணை அட்டவணை S7 ஆன்லைன்) மூலம் மேலும் வரிசைப்படுத்தப்பட்டன.
நரம்பு வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் மூலம் அடையக்கூடிய நிகழ்தகவு இலக்குகள்.நியோனாடல் துணை மக்கள்தொகை குழு 1: WT >1.5 கிலோ +PNA ≤7 நாட்கள் (n=4391), குழு 2: WT >1.5 kg +PNA >7 நாட்கள் (n=2798), குழு 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 நாட்கள் (n=1534), குழு 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 நாட்கள் (n=1277).குழுக்கள் 1 மற்றும் 2 நோயாளிகள் எங்களுடைய சேர்க்கை அளவுகோல்களை பூர்த்தி செய்தவர்களைப் போன்றவர்கள். குழுக்கள் 3 மற்றும் 4 எங்கள் மக்கள்தொகையில் ஆய்வு செய்யப்படாத குறைமாத குழந்தைகளுக்கான எக்ஸ்ட்ராபோலேஷன்களை பிரதிநிதித்துவப்படுத்துகிறது. இந்த அசல் உருவம் இந்த கையெழுத்துப் பிரதிக்காக ZK ஆல் உருவாக்கப்பட்டது. BID, தினமும் இருமுறை;IV, நரம்பு ஊசி;MIC, குறைந்தபட்ச தடுப்பு செறிவு;PNA, பிரசவத்திற்கு முந்தைய வயது;WT, எடை.
வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசின் டோஸ் மூலம் நிகழ்தகவு இலக்கு அடையப்பட்டது. பிறந்த குழந்தைகளின் துணை மக்கள்தொகை. குழு 1: WT >1.5 கிலோ +PNA ≤7 நாட்கள் (n=4391), குழு 2: WT >1.5 கிலோ +PNA >7 நாட்கள் (n=2798), குழு 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 நாட்கள் (n=1534), குழு 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 நாட்கள் (n=1277). குழுக்கள் 1 மற்றும் 2 எங்களின் சேர்க்கை அளவுகோல்களைப் போன்ற நோயாளிகளைப் பிரதிநிதித்துவப்படுத்துகிறது. குழுக்கள் 3 மற்றும் 4 நமது மக்கள்தொகையில் ஆய்வு செய்யப்படாத வெளிப்புறத் தரவுகளைப் பயன்படுத்தி முன்கூட்டிய நியோனேட்டுகளின் எக்ஸ்ட்ராபோலேஷனைக் குறிக்கிறது. இந்த அசல் உருவம் இந்த கையெழுத்துப் பிரதிக்காக ZK ஆல் உருவாக்கப்பட்டது. BID, தினமும் இருமுறை;MIC, குறைந்தபட்ச தடுப்பு செறிவு;PNA, பிரசவத்திற்கு முந்தைய வயது;PO, வாய்வழி;WT, எடை.
MIC > 0.5 mg/L உள்ள உயிரினங்களுக்கு, எந்த ஒரு போலி டோசிங் விதிமுறைகளாலும் எதிர்ப்பு ஒடுக்கம் தொடர்ந்து அடையப்படவில்லை. நான்கு மாக் லேயர்களிலும் 100% PTA. mg/L, ஆனால் குழு 2 மற்றும் 4 PNA > 7 நாட்களுக்கு முறையே குறைந்த PTA, 0.19 மற்றும் 0.60 ஐக் கொண்டிருந்தது. 150 மற்றும் 200 mg/kg தினசரி இருமுறை நரம்பு வழியாக, 1-லாக் கில் PTA 0.64 மற்றும் குழு 2 க்கு 0.90 ஆக இருந்தது. மற்றும் குழு 4 க்கு முறையே 0.91 மற்றும் 0.98.
2 மற்றும் 4 குழுக்களுக்கான PTA மதிப்புகள் 100 mg/kg என்ற அளவில் தினசரி இரண்டு முறை வாய்வழியாக 0.85 மற்றும் 0.96 ஆக இருந்தது (படம் 3), மற்றும் 1-4 குழுக்களுக்கான PTA மதிப்புகள் 0.15, 0.004, 0.41 மற்றும் 0.05 இல் முறையே 32 mg/L.MIC இன் கீழ் 1-பதிவைக் கொல்லவும்.
SOC உடன் ஒப்பிடும்போது பிளாஸ்மா சோடியம் தொந்தரவு (நரம்பு வழியாக) அல்லது சவ்வூடுபரவல் வயிற்றுப்போக்கு (வாய்வழி) எந்த ஆதாரமும் இல்லாத குழந்தைகளுக்கு தினமும் 100 mg/kg/dos என்ற அளவில் fosfomycin சான்றுகளை வழங்கினோம். எங்கள் முதன்மை பாதுகாப்பு நோக்கம், பிளாஸ்மா சோடியம் அளவுகளில் உள்ள வேறுபாட்டைக் கண்டறிதல். நாள் 2 இல் இரண்டு சிகிச்சைக் குழுக்கள் போதுமான அளவு இயக்கப்பட்டன. மற்ற பாதுகாப்பு நிகழ்வுகளில் குழு வேறுபாடுகளைக் கண்டறிய எங்கள் மாதிரி அளவு மிகவும் சிறியதாக இருந்தாலும், அனைத்து பிறந்த குழந்தைகளும் உன்னிப்பாகக் கண்காணிக்கப்பட்டு, அறிக்கை செய்யப்பட்ட நிகழ்வுகள் இதில் ஃபோஸ்ஃபோமைசினின் சாத்தியமான பயன்பாட்டை ஆதரிப்பதற்கான ஆதாரங்களை வழங்க உதவுகின்றன. செப்சிஸ் மாற்று அனுபவ சிகிச்சை மூலம் பாதிக்கப்படக்கூடிய மக்கள் தொகை. இருப்பினும், பெரிய மற்றும் கடுமையான கூட்டாளிகளில் இந்த முடிவுகளை உறுதிப்படுத்துவது முக்கியமானதாக இருக்கும்.
புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளை ≤28 நாட்கள் ஆட்சேர்ப்பு செய்வதை நாங்கள் இலக்காகக் கொண்டுள்ளோம், மேலும் சந்தேகத்திற்குரிய ஆரம்பகால செப்சிஸைத் தேர்ந்தெடுக்கவில்லை. இருப்பினும், பிறந்த குழந்தைகளில் 86% பேர் வாழ்க்கையின் முதல் வாரத்திலேயே மருத்துவமனையில் அனுமதிக்கப்பட்டனர், இது இதே போன்ற LMIC களில் பதிவாகிய ஆரம்பகால குழந்தைப் பிறவி நோயின் அதிக சுமையை உறுதிப்படுத்துகிறது.33 -36 அனுபவ நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு (ESBL E. coli மற்றும் Klebsiella pneumoniae உட்பட) ஆரம்பகால மற்றும் தாமதமான செப்சிஸை ஏற்படுத்தும் நோய்க்கிருமிகள், 37-39 மகப்பேறியல் மருத்துவத்தில் பெறப்படலாம். முதல் வரிசை சிகிச்சையானது விளைவுகளை மேம்படுத்தலாம் மற்றும் கார்பபெனெம் பயன்பாட்டைத் தவிர்க்கலாம்.
பல நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளைப் போலவே, 40 PNA என்பது ஃபோஸ்ஃபோமைசின் கிளியரன்ஸ் விவரிக்கும் ஒரு முக்கிய கோவேரியட் ஆகும். இந்த விளைவு, GA மற்றும் உடல் எடையிலிருந்து வேறுபட்டது, பிறந்த பிறகு குளோமருலர் வடிகட்டுதலின் விரைவான முதிர்ச்சியைக் குறிக்கிறது.உள்ளூரில், 90% ஆக்கிரமிப்பு Enterobacteriaceae இன் ஃபோஸ்ஃபோமைசின் MIC ≵g32 ஐக் கொண்டுள்ளது. /mL15, மற்றும் பாக்டீரிசைடு செயல்பாட்டிற்கு>100 mg/kg/டோஸ் புதிதாகப் பிறந்த குழந்தைகளுக்கு> 7 நாட்களில் நரம்பு வழியாக தேவைப்படலாம் (படம் 2). 32 µg/mL இலக்குக்கு, PNA> 7 நாட்கள் என்றால், 150 mg/kg தினமும் இருமுறை பரிந்துரைக்கப்படுகிறது. நரம்புவழி சிகிச்சை.உறுதிப்படுத்தப்பட்டவுடன், வாய்வழி ஃபோஸ்ஃபோமைசினுக்கு மாறுதல் தேவைப்பட்டால், பிறந்த குழந்தை WT, PMA, PNA மற்றும் MIC நோய்க்கிருமியின் அடிப்படையில் மருந்தின் அளவைத் தேர்ந்தெடுக்கலாம், ஆனால் இங்கு தெரிவிக்கப்பட்டுள்ள உயிர் கிடைக்கும் தன்மையைக் கருத்தில் கொள்ள வேண்டும். மேலும் மதிப்பீடு செய்ய ஆய்வுகள் தேவை. எங்கள் PK மாதிரியால் பரிந்துரைக்கப்பட்ட இந்த அதிக டோஸின் பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறன்.