புதிய ஆண்டிமலேரிய மருந்துகளின் ஆராய்ச்சி மற்றும் வளர்ச்சியில் புதிய முன்னேற்றம்

தற்போது உங்கள் உலாவியில் Javascript முடக்கப்பட்டுள்ளது. javascript முடக்கப்பட்டிருக்கும் போது இந்த இணையதளத்தின் சில அம்சங்கள் இயங்காது.
உங்களின் குறிப்பிட்ட விவரங்கள் மற்றும் குறிப்பிட்ட ஆர்வமுள்ள மருந்துடன் பதிவு செய்யுங்கள், மேலும் எங்கள் விரிவான தரவுத்தளத்தில் உள்ள கட்டுரைகளுடன் நீங்கள் வழங்கும் தகவலைப் பொருத்தி, PDF நகலை உடனடியாக உங்களுக்கு மின்னஞ்சல் செய்வோம்.
Tafere Mulaw Belete மருந்தியல் துறை, மருத்துவம் மற்றும் சுகாதார அறிவியல் பீடம், Gondar பல்கலைக்கழகம், Gondar, Ethiopia கடிதம்: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943மின்னஞ்சல் [email protected] சுருக்கம்: மலேரியா ஒரு பெரிய உலகளாவிய சுகாதார பிரச்சனை மற்றும் ஒவ்வொரு ஆண்டும் குறிப்பிடத்தக்க இறப்புகளை ஏற்படுத்துகிறது. .சிகிச்சை விருப்பங்கள் அரிதானவை மற்றும் எதிர்க்கும் ஒட்டுண்ணி விகாரங்கள் வெளிப்படுவதால் பெரிதும் சவாலுக்கு ஆளாகின்றன, இது மலேரியா கட்டுப்பாட்டுக்கு குறிப்பிடத்தக்க தடையாக உள்ளது. சாத்தியமான பொது சுகாதார அவசரநிலைகளைத் தடுக்க, ஒற்றை-டோஸ் சிகிச்சையுடன் கூடிய நாவல் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள், பரந்த சிகிச்சை திறன் மற்றும் புதிய செயல்பாட்டு வழிமுறைகள் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து மேம்பாடு, தற்போதுள்ள மருந்துகளை மாற்றியமைப்பது முதல் புதிய இலக்குகளை இலக்காகக் கொண்ட நாவல் மருந்துகளின் வடிவமைப்பு வரையிலான பல்வேறு அணுகுமுறைகளைப் பின்பற்றலாம். ஒட்டுண்ணி உயிரியலில் நவீன முன்னேற்றங்கள் மற்றும் பல்வேறு மரபணு தொழில்நுட்பங்களின் கிடைக்கும் தன்மை ஆகியவை புதிய இலக்குகளை வழங்குகின்றன. புதிய சிகிச்சை முறைகளின் வளர்ச்சிக்காக. பல நம்பிக்கைக்குரிய டார்க்சமீபத்திய ஆண்டுகளில் மருந்து தலையீட்டிற்கான ets வெளிப்படுத்தப்பட்டுள்ளது.எனவே, நாவல் ஆண்டிமலேரியல் மருந்துகளின் கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சியில் சமீபத்திய அறிவியல் மற்றும் தொழில்நுட்ப முன்னேற்றங்கள் குறித்து இந்த மதிப்பாய்வு கவனம் செலுத்துகிறது. இதுவரை ஆய்வு செய்யப்பட்ட மலேரியா எதிர்ப்பு இலக்கு புரதங்களில் புரோடீஸ்கள், புரோட்டீன் கைனேஸ்கள், பிளாஸ்மோடியம் சர்க்கரை ஆகியவை அடங்கும். டிரான்ஸ்போர்ட்டர் இன்ஹிபிட்டர்கள், அக்வாபோரின் 3 இன்ஹிபிட்டர்கள், கோலின் டிரான்ஸ்போர்ட் இன்ஹிபிட்டர்கள், டைஹைட்ரோரோடேட் டீஹைட்ரோஜினேஸ் இன்ஹிபிட்டர்கள், பென்டாடீன் பயோசிந்தஸிஸ் இன்ஹிபிட்டர், ஃபார்னெசில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் இன்ஹிபிட்டர் மற்றும் லிப்பிட் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் என்சைம்கள். , புதிய இலக்குகள், மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள், செயல் முறை, மலேரியா ஒட்டுண்ணி
மலேரியா ஒரு அழிவுகரமான ஒட்டுண்ணி தொற்று நோயாகும், குறிப்பாக துணை-சஹாரா ஆப்பிரிக்கா, ஆசியா மற்றும் தென் அமெரிக்காவின் சில பகுதிகளில். பல முயற்சிகள் இருந்தபோதிலும், இன்று இது முக்கியமாக கர்ப்பிணிப் பெண்கள் மற்றும் குழந்தைகளின் நோயுற்ற தன்மை மற்றும் இறப்புக்கான முக்கிய காரணங்களில் ஒன்றாகும். உலக சுகாதாரத்தின் படி. அமைப்பு (WHO) 2018 அறிக்கை, உலகளவில் 228 மில்லியன் மலேரியா வழக்குகள் மற்றும் 405,000 இறப்புகள் உள்ளன. உலக மக்கள்தொகையில் கிட்டத்தட்ட பாதி பேர் மலேரியா அபாயத்தில் உள்ளனர், பெரும்பாலான வழக்குகள் (93%) மற்றும் இறப்புகள் (94%) ஆப்பிரிக்காவில் நிகழ்கின்றன. பற்றி ஒவ்வொரு ஆண்டும் 125 மில்லியன் கர்ப்பிணிப் பெண்கள் மலேரியாவால் பாதிக்கப்படுகின்றனர், மேலும் 5 வயதுக்குட்பட்ட 272,000 குழந்தைகள் மலேரியாவினால் இறக்கின்றனர்.1 மலேரியா வறுமைக்கும் ஒரு காரணமாகவும் பொருளாதார வளர்ச்சிக்கு பெரும் தடையாகவும் உள்ளது, முக்கியமாக ஆப்பிரிக்காவில்.2 அடையாளம் காணப்பட்ட ஐந்து இனங்கள் மனிதர்களுக்கு மலேரியாவை உண்டாக்கும் பிளாஸ்மோடியம் P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. மலேரியா மற்றும் P. Falciparum ஆகும். இவற்றில், Plasmodium falciparum என்பது பிளாஸ்மோடியத்தின் மிகவும் ஆபத்தான மற்றும் பரவலான இனமாகும்.3
பயனுள்ள தடுப்பூசி இல்லாத நிலையில், மலேரியா நோயை நிர்வகிப்பதற்கும் தடுப்பதற்கும் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளின் சிகிச்சைப் பயன்பாடே ஒரே வழியாகும். பல ஆய்வுகள், மருந்து-எதிர்ப்பு பிளாஸ்மோடியம் எஸ்பிபி.4 மருந்து எதிர்ப்பின் அவசரநிலைகளால் பெரும்பாலான ஆண்டிமலேரியா மருந்துகளின் செயல்திறன் சமரசம் செய்யப்படுவதாகக் காட்டுகின்றன. தற்போதுள்ள சரிபார்க்கப்பட்ட இலக்குகளுக்கு எதிராக புதிய மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு வலுவூட்டுவதுடன், பரவும் கேமோட்டோபைடிக் நிலைக்கான தேடல், எரித்ரோசைட்டுகளுக்குள், குறிப்பாக எதிர்ப்புத் தன்மையுள்ள ஒட்டுண்ணி இனங்களில் பாலினப் பெருக்கத்திலும் செயல்படுகிறது. சேனல்கள், டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள், ஊடாடும் மூலக்கூறுகள் சிவப்பு ரத்த அணுக்கள் (RBC) படையெடுப்பு, மற்றும் ஒட்டுண்ணி ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம், கொழுப்பு வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் ஹீமோகுளோபின் சிதைவு ஆகியவற்றிற்கு காரணமான மூலக்கூறுகள், வேகமாக மாற்றமடையும் மலேரியாவுக்கு எதிரான புதிய ஆண்டிமலேரியல் மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு முக்கியமாகும்.
புதிய ஆண்டிமலேரியல் மருந்துகளின் திறன் பல தேவைகளால் தீர்மானிக்கப்படுகிறது: ஒரு புதிய செயல் முறை, தற்போதைய மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளுக்கு குறுக்கு-எதிர்ப்பு இல்லை, ஒற்றை-டோஸ் சிகிச்சை, பாலின இரத்த நிலை மற்றும் பரிமாற்றத்திற்கு காரணமான கேமோட்டோசைட்டுகள் இரண்டிற்கும் எதிரான செயல்திறன். கூடுதலாக, புதியது மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள் நோய்த்தொற்றைத் தடுப்பதில் (வேதியியல் தடுப்பு மருந்துகள்) மற்றும் பி. விவாக்ஸ் ஹிப்னாடிக்ஸ் (எதிர்ப்பு மறுபிறப்பு முகவர்கள்) கல்லீரலை அகற்றுவதில் செயல்திறனைக் கொண்டிருக்க வேண்டும்.
பாரம்பரிய மருந்து கண்டுபிடிப்பு மலேரியாவை எதிர்த்துப் போராட புதிய மலேரியா மருந்தைக் கண்டறிவதற்கான பல அணுகுமுறைகளைப் பின்பற்றுகிறது. இவை தற்போதைய மருந்து விதிமுறைகள் மற்றும் சூத்திரங்களை மேம்படுத்துதல், ஏற்கனவே உள்ள மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளை மாற்றியமைத்தல், இயற்கை தயாரிப்புகளைத் திரையிடுதல், எதிர்ப்பு-தலைகீழ் முகவர்களைத் தனிமைப்படுத்துதல், கூட்டு கீமோதெரபி அணுகுமுறைகளைப் பயன்படுத்துதல் மற்றும் மருந்துகளை உருவாக்குதல். மற்ற உபயோகங்களுக்கு.8,9
நாவல் ஆண்டிமலேரியல் மருந்துகளை அடையாளம் காண பயன்படுத்தப்படும் பாரம்பரிய மருந்து கண்டுபிடிப்பு முறைகளுக்கு கூடுதலாக, பிளாஸ்மோடியம் செல் உயிரியல் மற்றும் மரபணு பற்றிய அறிவு மருந்து எதிர்ப்பு வழிமுறைகளை வெளிக்கொணர ஒரு சக்திவாய்ந்த கருவியாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது, மேலும் அதிக ஆண்டிமலேரியல் மற்றும் ஆண்டிமலேரியல் செயல்பாடு கொண்ட மருந்துகளை வடிவமைக்கும் திறன் உள்ளது.புதிய மருந்துகளுக்கான பெரும் ஆற்றல். மலேரியாவின் பரவும் குறுக்கீடு ஆற்றலை ஒருமுறை எதிர்த்துப் போராடுவது.10 பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரத்தின் மரபணு பரிசோதனையானது பாலின இரத்த-கட்ட வளர்ச்சிக்கு முக்கியமான 2680 மரபணுக்களை அடையாளம் கண்டு, அதன் மூலம் புதிய மருந்துகளை உருவாக்குவதற்கு முக்கியமான செல்லுலார் செயல்முறைகளை அடையாளம் காட்டுகிறது.10,11 புதியது மருந்துகள் இருக்க வேண்டும்: (i) மருந்து எதிர்ப்பை நிவர்த்தி செய்ய வேண்டும், (ii) விரைவாக செயல்பட வேண்டும், (iii) பாதுகாப்பாக இருக்க வேண்டும், குறிப்பாக குழந்தைகள் மற்றும் கர்ப்பிணிப் பெண்களில், மற்றும் (iv) மலேரியாவை ஒரே டோஸில் குணப்படுத்த வேண்டும்.12 சவாலான மருந்தைக் கண்டுபிடிப்பது இந்த குணாதிசயங்கள் அனைத்தும். இந்த மதிப்பாய்வின் நோக்கம் மலேரியா ஒட்டுண்ணிகளுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான புதிய இலக்குகளைப் பற்றிய யோசனையை வழங்குவதாகும், அவை பல நிறுவனங்களால் ஆய்வு செய்யப்பட்டு வருகின்றன, இதன்மூலம் வாசகர்கள் முந்தைய படைப்புகளைப் பற்றி தெரிவிக்க முடியும்.
தற்போது, ​​பெரும்பாலான ஆண்டிமலேரியா மருந்துகள் அறிகுறி நோயை உண்டாக்கும் மலேரியா நோய்த்தொற்றின் பாலின நிலையை குறிவைக்கின்றன. முன் எரித்ரோசைடிக் (கல்லீரல்) நிலை அழகற்றதாகவே உள்ளது, ஏனெனில் மருத்துவ அறிகுறிகள் எதுவும் உருவாகவில்லை. ஆண்டிமலேரியா மருந்துகள் கணிசமான கட்டத் தேர்வை வெளிப்படுத்துகின்றன (படம் 1 ஐப் பார்க்கவும்) மலேரியா சிகிச்சையின் அடிப்படையில் 1940களில் இருந்து உருவாக்கப்பட்ட இயற்கைப் பொருட்கள், அரை-செயற்கை மற்றும் செயற்கை கலவைகள்.13 தற்போதுள்ள மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள் மூன்று பரந்த வகைகளில் அடங்கும்: குயினோலின் வழித்தோன்றல்கள், ஆன்டிஃபோலேட்டுகள் மற்றும் ஆர்ட்டெமிசினின் வழித்தோன்றல்கள். மலேரியா ஒட்டுண்ணிகளின் அனைத்து வகைகளையும் அழிக்கக்கூடிய எந்த ஒரு மருந்தும் இதுவரை கண்டுபிடிக்கப்படவில்லை அல்லது தயாரிக்கப்படவில்லை. எனவே, மலேரியா நோய்த்தொற்றுக்கு எதிராக திறம்பட செயல்பட, மருந்துகளின் சேர்க்கைகள் பெரும்பாலும் ஒரே நேரத்தில் கொடுக்கப்படுகின்றன. குயினோலின் மலேரியா சிகிச்சைக்கு மிகவும் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படும் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து. குயினின், சின்கோனா மரத்தின் பட்டையிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட ஆல்கலாய்டு, பயன்படுத்தப்பட்ட முதல் ஆண்டிமலேரியா மருந்து ஆகும். 17 ஆம் நூற்றாண்டில் நோய்க்கு சிகிச்சை அளிக்க. 1800 களின் நடுப்பகுதியிலிருந்து 1940 கள் வரை, quiஒன்பது மலேரியாவிற்கான நிலையான சிகிச்சையாக இருந்தது.14 நச்சுத்தன்மையுடன் கூடுதலாக, P. ஃபால்சிபாரத்தின் மருந்து-எதிர்ப்பு விகாரங்கள் தோன்றுவதால், குயினின் சிகிச்சைப் பயன்பாட்டை மட்டுப்படுத்தியுள்ளது. இருப்பினும், கடுமையான மலேரியாவுக்கு சிகிச்சையளிக்க குயினைன் இன்னும் பயன்படுத்தப்படுகிறது, பெரும்பாலும் ஒரு மருந்துடன் இணைந்து இரண்டாவது மருந்து சிகிச்சை நேரத்தை குறைக்க மற்றும் பக்க விளைவுகளை குறைக்க.15,16
படம் 1 மனிதர்களில் பிளாஸ்மோடியத்தின் வாழ்க்கைச் சுழற்சி. பல்வேறு வகையான மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள் செயல்படும் ஒட்டுண்ணிகளின் நிலைகள் மற்றும் வடிவங்கள்.
1925 ஆம் ஆண்டில், ஜெர்மானிய ஆராய்ச்சியாளர்கள் மெத்திலீன் நீலத்தை மாற்றியமைப்பதன் மூலம் முதல் செயற்கை மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்தை கண்டுபிடித்தனர். பமாகின் குறைந்த செயல்திறன் மற்றும் நச்சுத்தன்மையைக் கொண்டுள்ளது மற்றும் மலேரியாவுக்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்த முடியாது. ஆனால் பமாகின் சிறந்த ஆண்டிமலேரியல் மருந்துகளை உருவாக்க முன்னணி கலவைகளை வழங்குகிறது. இரண்டாம் உலகப் போரின் போது மலேரியாவுக்கு சிகிச்சையளிக்கப் பயன்படுத்தப்பட்ட மெத்திலீன் நீலத்தின் வழித்தோன்றல்.17
இரண்டாம் உலகப் போரின் போது மலேரியா சிகிச்சைக்காக குளோரோகுயின் உருவாக்கப்பட்டது. அதன் செயல்திறன், பாதுகாப்பு மற்றும் குறைந்த விலை காரணமாக மலேரியா சிகிச்சைக்கு குளோரோகுயின் தேர்வு செய்யப்பட்ட மருந்தாகும். ஆனால் அதன் பகுத்தறிவற்ற பயன்பாடு விரைவில் குளோரோகுயின்-எதிர்ப்பு P. ஃபால்சிபாரம் இனங்கள் தோன்றுவதற்கு வழிவகுத்தது. 18 ஹிப்னாஸிஸால் ஏற்படும் பிளாஸ்மோடியம் வைவாக்ஸின் மறுபிறப்புக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்காக ப்ரைமாகுயின் சிகிச்சையாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது. ப்ரைமாகுயின், பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரத்திற்கு எதிராக வீரியமான கேமடிசிடலாகும். -பி.தினசரி செயல்பாடு.19
புதிய குயினோலின் வழித்தோன்றல்கள் ஒருங்கிணைக்கப்பட்டன, இதன் விளைவாக பைபராகுயின் மற்றும் அமோடியாகுயின் போன்ற புதிய மருந்துகள் உருவாக்கப்பட்டன. குளோரோகுயின் எதிர்ப்பின் வெளிப்பாட்டிற்குப் பிறகு, அமோடியாகுயின், குளோரோகுயின் ஃபீனைல்-பதிலீடு செய்யப்பட்ட அனலாக், குளோரோகுயின்-எதிர்ப்பு விகாரங்களுக்கு எதிராக சிறந்த செயல்திறனைக் காட்டியது. 1970 ஆம் ஆண்டு சீனாவில் உருவாக்கப்பட்டது. இது P. ஃபால்சிபாரம், P. விவாக்ஸ், P. மலேரியா மற்றும் P. ovale ஆகியவற்றின் மருந்து-எதிர்ப்பு விகாரங்களுக்கு எதிராக பயனுள்ளதாக இருக்கிறது. Pyronadrine இப்போது ஆர்ட்சுனேட்டுடன் ACT ஆக கிடைக்கிறது, இது அனைவருக்கும் எதிராக சிறந்த செயல்திறனைக் காட்டுகிறது. மலேரியா ஒட்டுண்ணிகள்.21 மெஃப்ளோகுயின் 1980களின் நடுப்பகுதியில் உருவாக்கப்பட்டது மற்றும் தற்போது குளோரோகுயின்-எதிர்ப்பு விகாரங்கள் உட்பட அனைத்து உயிரினங்களாலும் ஏற்படும் மலேரியாவின் வேதியியல் தடுப்புக்காக பரிந்துரைக்கப்படுகிறது. இருப்பினும், அதன் பயன்பாடு சில பக்க விளைவுகள் மற்றும் மருந்து எதிர்ப்புடன் தொடர்புடையது.22 குயினோலின்-பெறப்பட்ட மருந்துகள் ஒட்டுண்ணியின் இரத்த நிலையில் முதன்மையாகச் செயல்படுகிறது, ஆனால் சில மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள் கல்லீரல் நிலையில் செயல்படுகின்றன.ஒட்டுண்ணியின் உணவு வெற்றிடங்களில் ஹீம் உடன்.எனவே, ஹீம் பாலிமரைசேஷன் தடுக்கப்படுகிறது. இதன் விளைவாக, ஹீமோகுளோபின் முறிவின் போது வெளியாகும் ஹீம் நச்சு அளவுகளில் குவிந்து, நச்சுக் கழிவுகளால் ஒட்டுண்ணியைக் கொன்றுவிடுகிறது. இருபத்து மூன்று
ஆன்டிஃபோலேட்டுகள் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளாகும், இது ஃபோலிக் அமிலத்தின் தொகுப்பைத் தடுக்கிறது, இது நியூக்ளியோடைடுகள் மற்றும் அமினோ அமிலங்களின் தொகுப்புக்கு அவசியம். எரித்ரோசைட்டுகள் மற்றும் ஹெபடோசைட்டுகளில் பிளாஸ்மோடியம் இனங்களின் அணுக்கருப் பிரிவை ஆன்டிஃபோலேட்டுகள் தடுக்கின்றன. (PABA), ஃபோலிக் அமிலத்தின் ஒரு அங்கம். நியூக்ளிக் அமில உயிரியக்கத்தின் முக்கிய நொதியான டைஹைட்ரோஃபோலேட் சின்தேஸைத் தடுப்பதன் மூலம் அவை டைஹைட்ரோஃபோலேட் தொகுப்பைத் தடுக்கின்றன. இருபத்தி நான்கு
பைரிமெத்தமைன் மற்றும் ப்ரோகுவானில் ஆகியவை பிளாஸ்மோடியம் இனங்களின் ஓரினச்சேர்க்கை வடிவத்தில் செயல்படும் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளாகும். இந்த மருந்துகள் டைஹைட்ரோஃபோலேட் ரிடக்டேஸ் (DHFR) என்ற நொதியைத் தடுக்கின்றன, இது டைஹைட்ரோஃபோலேட்டை டெட்ராஹைட்ரோஃபோலேட்டாகக் குறைப்பதைத் தடுக்கிறது. புரோகுவானில் என்பது சுழற்சியான குவானிடைனாக வளர்சிதைமாற்றம் செய்யப்பட்ட ஒரு ப்ரோட்ரக் ஆகும். புரோகுவானில் என்பது மலேரியா சிகிச்சையில் பயன்படுத்தப்படும் முதல் ஆன்டிஃபோலேட் மருந்து ஆகும். காரணம், இரத்த ஓட்டத்தில் நுழையும் போது ஒட்டுண்ணிகள் ஊடுருவும் முன், அது சிவப்பு இரத்த அணுக்களை அழிக்கிறது. மேலும், புரோகுவானில் பாதுகாப்பானது. மருந்து.Pyrimethamine முக்கியமாக மற்ற வேகமாக செயல்படும் மருந்துகளுடன் பயன்படுத்தப்படுகிறது. இருப்பினும், மருந்து எதிர்ப்பு காரணமாக அதன் பயன்பாடு குறைந்துள்ளது.24,25
பிளாஸ்மோடியம் ஒட்டுண்ணியின் மைட்டோகாண்ட்ரியாவை இலக்காகக் கொண்ட முதல் அங்கீகரிக்கப்பட்ட மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து அடோவாகோன் ஆகும். சைட்டோக்ரோம் பிசி1 வளாகத்தின் சைட்டோக்ரோம் பி பகுதியைத் தடுக்க எபிகுவினோன் அனலாக் ஆக செயல்படுவதன் மூலம் எலக்ட்ரான் போக்குவரத்தைத் தடுக்கிறது. மற்றும் குழந்தைகள்
1972 ஆம் ஆண்டில் ஆர்ட்டெமிசியா அன்னுவாவிலிருந்து ஆர்ட்டெமிசினின் பிரித்தெடுக்கப்பட்டது. ஆர்டெமிசினின் மற்றும் அதன் வழித்தோன்றல்களான ஆர்டெமீதர், டைஹைட்ரோஆர்டெமிசினின், ஆர்டெமீதர் மற்றும் ஆர்ட்சுனேட் ஆகியவை பரந்த அளவிலான செயல்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன. ஆர்டெமிசினின் சிவப்பு இரத்த அணுக்களில் உள்ள அனைத்து ஒட்டுண்ணி நிலைகளையும் தடுக்கிறது, குறிப்பாக அவற்றின் வளர்ச்சியின் ஆரம்ப கட்டங்களில். மனிதர்களில் இருந்து கொசுக்கள் வரையிலான கேமோட்டோசைட்டுகள். ஒட்டுண்ணி.இந்த மருந்துகள் குறுகிய ஆயுட்காலம் மற்றும் மோசமான உயிர் கிடைக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளன, இது மருந்து எதிர்ப்பிற்கு வழிவகுக்கிறது, மோனோதெரபியாக பயனற்றதாக ஆக்குகிறது. எனவே, ஆர்ட்டெமிசினின் வழித்தோன்றல்கள் மற்ற மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளுடன் இணைந்து பரிந்துரைக்கப்படுகின்றன.
ஆர்ட்டெமிசினின் ஆண்டிமலேரியல் விளைவு, ஒட்டுண்ணி உணவுக் குழாய்களில் உள்ள ஆர்ட்டெமிசினின் எண்டோபெராக்சைடு பிரிட்ஜின் பிளவுகளின் விளைவாக உருவாகும் ஃப்ரீ ரேடிக்கல்களின் உருவாக்கம் காரணமாக இருக்கலாம், இதன் மூலம் ஒட்டுண்ணி கால்சியம் ஏடிபேஸ் மற்றும் புரோட்டீசோமைத் தடுக்கிறது. உணவின் முன்னிலையில் நிர்வகிக்கப்படும் போது இரட்டிப்பாகும். முறையான சுழற்சியில், ஆர்டெமீதர் குடல் மற்றும் கல்லீரலில் டைஹைட்ரோஆர்டெமிசினினாக ஹைட்ரோலைஸ் செய்யப்படுகிறது.
ஆர்ட்சுனேட் என்பது அதன் விரைவான ஆண்டிமலேரியா விளைவு, குறிப்பிடத்தக்க மருந்து எதிர்ப்பு மற்றும் அதிக நீரில் கரையும் தன்மை ஆகியவற்றின் காரணமாக ஒரு அரை-செயற்கை வழித்தோன்றலாகும். கடுமையான மலேரியாவிற்கு முதல்-வரிசை மருந்தாகப் பரிந்துரைக்கப்படுகிறது.31
டெட்ராசைக்ளின்கள் மற்றும் மேக்ரோலைடுகள் மெதுவாக செயல்படும் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளாகும். ஃபால்சிபாரம் மலேரியாவில் குயினின் துணை சிகிச்சையாகப் பயன்படுத்தப்படுகிறது. டாக்ஸிசைக்ளின் அதிக எதிர்ப்பைக் கொண்ட பகுதிகளில் கீமோப்ரோபிலாக்ஸிஸுக்கும் பயன்படுத்தப்படுகிறது. நிலையான சேர்க்கைகளைப் பயன்படுத்துவதன் மூலம் உத்தி கடந்த காலத்தில் பயன்படுத்தப்பட்டது. WHO, சிக்கலற்ற ஃபால்சிபாரம் மலேரியாவிற்கு முதல்-வரிசை சிகிச்சையாக ஆர்ட்டெமிசினின் அடிப்படையிலான கூட்டு சிகிச்சையை (ACT) பரிந்துரைக்கிறது. மருந்துகளின் கலவையானது மருந்து எதிர்ப்பு மற்றும் பக்க விளைவுகளை குறைக்கிறது.33
ACT ஆனது ஒட்டுண்ணிகளை விரைவாக அழிக்கும் ஆற்றல் வாய்ந்த ஆர்ட்டெமிசினின் கூறுகளையும், எஞ்சியிருக்கும் ஒட்டுண்ணிகளை நீக்கி, ஆர்ட்டெமிசினின் எதிர்ப்பைக் குறைக்கும் நீண்ட கால மருந்துகளையும் கொண்டுள்ளது. WHO ஆல் பரிந்துரைக்கப்படும் ACTகள் ஆர்ட்சுனேட்/அமோடியாகுயின், ஆர்டெமெதர்/பென்ஸ்ஃப்ளூரெனோல், ஆர்ட்சுனேட்/மெஃப்ளோகுயின்,/டைட்சுனேட்/மெப்லோகுயின் பைபராகுயின், ஆர்டெசுனேட்/சல்ஃபாடாக்சின்/பைரிமெத்தமைன், ஆர்டெமீதர்/பைபராகுயின் மற்றும் ஆர்ட்டெமிசினின்/பைபராகுயின்/பிரைமாகுயின் விளைவுகள் மற்றும் குழந்தைகள் மற்றும் கர்ப்பிணிப் பெண்களுக்கு முரணாக உள்ளது34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil அல்லது doxycycline ஆகியவை வேதியியல் தடுப்பு முறைகளில் பரிந்துரைக்கப்படுகின்றன. .36 ஹலோஃபான்ட்ரைன் அதன் கார்டியோடாக்சிசிட்டி காரணமாக சிகிச்சைப் பயன்பாட்டிற்கு ஏற்றதல்ல. டாப்சோன், மெபாலிலைன், அமோடியாகுயின் மற்றும் சல்போனமைடுகள் அவற்றின் பக்கவிளைவுகள் காரணமாக சிகிச்சைப் பயன்பாட்டிலிருந்து விலக்கப்பட்டன. 1.
தற்போது கிடைக்கும் ஆண்டிமலேரியா மருந்துகள் பிளாஸ்மோடியம் இனங்கள் மற்றும் அவற்றின் புரவலர்களுக்கு இடையே உள்ள முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற பாதைகளில் உள்ள வேறுபாடுகளை அடிப்படையாகக் கொண்டவை. ஒட்டுண்ணியின் முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற பாதைகளான ஹீம் நச்சு நீக்கம், கொழுப்பு அமில தொகுப்பு, நியூக்ளிக் அமில தொகுப்பு, கொழுப்பு அமில தொகுப்பு மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம் ஆகியவை அடங்கும். மருந்து வடிவமைப்புக்கான தளங்கள் மாறாக, பெரும்பாலான ஆண்டிமலேரிய மருந்துகள் விலங்குகளில் உள்ள விவோ அல்லது இன் விட்ரோ மாதிரி ஆய்வுகளில் கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளன. எனவே, பெரும்பாலான ஆண்டிமலேரியா மருந்துகளின் செயல் முறை நிச்சயமற்றதாகவே உள்ளது. மேலும், பெரும்பாலான ஆண்டிமலேரிய மருந்துகளுக்கு எதிர்ப்பின் வழிமுறைகள் தெளிவாக இல்லை.39
மலேரியா கட்டுப்பாட்டுக்கு திசையன் கட்டுப்பாடு, பயனுள்ள மற்றும் பாதுகாப்பான மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள் மற்றும் பயனுள்ள தடுப்பூசிகள் போன்ற ஒருங்கிணைந்த உத்திகள் தேவை. மலேரியாவின் அதிக இறப்பு மற்றும் நோயுற்ற தன்மை, அவசரநிலைகள் மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பின் பரவல், எரித்ரோசைட் அல்லாத மற்றும் பாலியல் நிலைகளுக்கு எதிராக இருக்கும் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளின் பயனற்ற தன்மை ஆகியவற்றைக் கருத்தில் கொண்டு. , மலேரியாவின் அடிப்படை வளர்சிதை மாற்ற வழிகளைப் புரிந்துகொள்வதன் மூலம் புதிய மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளை அடையாளம் காணுதல்.மலேரியா மருந்துகள் முக்கியமானவை. ஒட்டுண்ணிகள். இந்த இலக்கை அடைய, மருந்து ஆராய்ச்சி புதிய ஈய கலவைகளை தனிமைப்படுத்த புதிய, சரிபார்க்கப்பட்ட இலக்குகளை குறிவைக்க வேண்டும்.39,41
புதிய வளர்சிதை மாற்ற இலக்குகளை அடையாளம் காண வேண்டிய அவசியத்திற்கு பல காரணங்கள் உள்ளன.முதலாவதாக, அடோவாகோன் மற்றும் ஆர்ட்டெமிசினின்-பெறப்பட்ட மருந்துகள் தவிர, பெரும்பாலான ஆண்டிமலேரியா மருந்துகள் வேதியியல் ரீதியாக வேறுபட்டவை அல்ல, இது குறுக்கு-எதிர்ப்புக்கு வழிவகுக்கும்.இரண்டாவது, பல்வேறு வகையான வேதியியல் சிகிச்சை இலக்குகள், பல இன்னும் சரிபார்க்கப்படவில்லை. சரிபார்க்கப்பட்டால், அது பயனுள்ள மற்றும் பாதுகாப்பான சில சேர்மங்களை அளிக்கலாம். புதிய மருந்து இலக்குகளை அடையாளம் காணுதல் மற்றும் புதிய இலக்குகளில் செயல்படும் புதிய சேர்மங்களின் வடிவமைப்பு ஆகியவை இன்று உலகம் முழுவதும் பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. தற்போதுள்ள மருந்துகளுக்கு எதிர்ப்புத் தன்மை வெளிப்படுவதால் ஏற்படும் பிரச்சனைகள். தலையீடு வெளிப்பட்டுள்ளது. இந்த சாத்தியமான ஆண்டிமலேரியா மருந்துகள் முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற உயிரியக்கவியல், சவ்வு போக்குவரத்து மற்றும் சமிக்ஞை அமைப்புகள் மற்றும் ஹீமோகுளோபின் சிதைவு செயல்முறைகளை குறிவைக்கின்றன.40,42
பிளாஸ்மோடியம் புரோட்டீஸ் என்பது எங்கும் நிறைந்த வினையூக்கி மற்றும் ஒழுங்குபடுத்தும் என்சைம் ஆகும், இது புரோட்டோசோவான் ஒட்டுண்ணிகள் மற்றும் அவை ஏற்படுத்தும் நோய்களின் உயிர்வாழ்வதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. இது பெப்டைட் பிணைப்புகளின் நீராற்பகுப்பை ஊக்குவிக்கிறது. ஏய்ப்பு, வீக்கத்தை செயல்படுத்துதல், எரித்ரோசைட் படையெடுப்பு, ஹீமோகுளோபின் மற்றும் பிற புரதங்களின் முறிவு, தன்னியக்க மற்றும் ஒட்டுண்ணி வளர்ச்சி.44
மலேரியா புரோட்டீஸ்கள் (குளுடாமிக் அஸ்பார்டிக் அமிலம், சிஸ்டைன், உலோகம், செரின் மற்றும் த்ரோயோனைன்) சிகிச்சை இலக்குகளை உறுதியளிக்கின்றன, ஏனெனில் மலேரியா புரோட்டீஸ் மரபணுவின் சீர்குலைவு ஹீமோகுளோபின் மற்றும் ஒட்டுண்ணியின் எரித்ரோசைட் நிலையின் சிதைவைத் தடுக்கிறது.வளர்ச்சி.45
இந்த எரித்ரோசைட்டுகளின் முறிவு மற்றும் மெரோசோயிட்டுகளின் அடுத்தடுத்த படையெடுப்பிற்கு மலேரியா புரோட்டீஸ்கள் தேவைப்படுகின்றன. ஒரு செயற்கை பெப்டைட் (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் schizont cysteine ​​6 ப்ரோடீயஸ் மற்றும் Phibit sitery thive 8 ப்ரோடீயஸ் வளர்ச்சியில் தடுக்கிறது. இரத்த சிவப்பணுக்கள் மீது ஒட்டுண்ணியின் படையெடுப்பில் புரோட்டீஸ்கள் முக்கியப் பங்கு வகிக்கின்றன. எனவே, மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து வளர்ச்சிக்கு புரோட்டீஸ்கள் ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய இலக்காகும்.46
பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் உணவு வெற்றிடங்களில், பல அஸ்பார்டிக் புரோட்டீஸ்கள் (பிளாஸ்மா புரோட்டீஸ்கள் I, II, III, IV) மற்றும் சிஸ்டைன் புரோட்டீஸ்கள் (ஃபால்சிபைன்-1, ஃபால்சிபைன்-2/, ஃபால்சிபைன்-3) தனிமைப்படுத்தப்பட்டு, ஹீமோகுளோபினைக் குறைக்கப் பயன்படுகிறது. படம் 2 இல்.
ப்ரோடீஸ் இன்ஹிபிட்டர்களான லியூபெப்டின் மற்றும் இ-64 உடன் வளர்க்கப்பட்ட பி. ஃபால்சிபாரம் ஒட்டுண்ணிகளை அடைகாப்பதால், சிதைக்கப்படாத குளோபின் திரட்சி ஏற்பட்டது. லியூபெப்டின் சிஸ்டைன் மற்றும் சில செரின் புரோட்டீஸைத் தடுக்கிறது, ஆனால் ஈ-64 குறிப்பாக 7, ப்ரோடீஸீன் 4, 4, 4, 4, 4, 8 சிஸ்டீன் சிஸ்டத்தின் பிறகு தடுக்கிறது. அஸ்பார்டேட் ப்ரோடீஸ் இன்ஹிபிட்டர் பெப்ஸ்டாடின், குளோபினுடன் கூடிய ஒட்டுண்ணிகள் குவியவில்லை.சிஸ்டாடின் தடுப்பான்கள் குளோபின் சிதைவை தடுப்பது மட்டுமின்றி, ஹீமோகுளோபின் சிதைவின் ஆரம்ப நிலைகளான ஹீமோகுளோபின் சிதைவு, ஹீம் குளோபின் மற்றும் ஹீம் குளோபின் வெளியீடு போன்றவற்றையும் தடுக்கிறது என்று பல ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. .49 ஆரம்ப கட்டத்திற்கு சிஸ்டைன் புரோட்டீஸ்கள் தேவை என்று இந்த முடிவுகள் தெரிவிக்கின்றன. பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் மூலம் ஹீமோகுளோபின் சிதைவின் படிகள். E-64 மற்றும் பெப்ஸ்டாடின் இரண்டும் இணைந்து P. ஃபால்சிபாரம் வளர்ச்சியைத் தடுக்கின்றன. இருப்பினும், E-64 மட்டுமே குளோபின் நீராற்பகுப்பைத் தடுக்கிறது. 48,49 ஃப்ளோரோமெதில் கீட்டோன் மற்றும் வினைல் சல்போன் போன்ற பல சிஸ்டைன் புரோட்டீஸ் தடுப்பான்கள் பி. ஃபால்சிபாரம் வளர்ச்சி மற்றும் ஹீமோகுளோபின் டீக்ராவைத் தடுக்கின்றன.மலேரியாவின் விலங்கு மாதிரியில், ஃப்ளோரோமெதில் கீட்டோன் பி.வின்கேய் புரோட்டீஸ் செயல்பாட்டைத் தடுக்கிறது மற்றும் 80% முரைன் மலேரியா நோய்த்தொற்றுகளைக் குணப்படுத்துகிறது. எனவே, புரோட்டீஸ் தடுப்பான்கள் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளை பரிந்துரைக்கின்றன. அடுத்தடுத்த வேலைகளில் உயிரியல் ரீதியாக செயலில் உள்ள ஃபால்சிபைன்கள், சினோ இன்சிபைன் உள்ளிட்ட உயிரியல் ரீதியாக செயல்படும் ஃபால்சிபைன்கள் கண்டறியப்பட்டன. ஒட்டுண்ணிகளின் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது.50
பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் வாழ்க்கைச் சுழற்சியின் போது செரீன் ப்ரோடீஸ்கள் ஸ்கிசோன்ட் சிதைவு மற்றும் எரித்ரோசைட் மறுஉருவாக்கம் ஆகியவற்றில் ஈடுபட்டுள்ளன. இது பல செரின் புரோட்டீஸ் தடுப்பான்களால் தடுக்கப்படலாம் மற்றும் மனித என்சைம் ஹோமோலாக் கிடைக்காததால் இது சிறந்த தேர்வாகும்.மலேரியா செரின் புரோட்டீஸைக் குறைக்கிறது.51 மாஸ்லினிக் அமிலம் ஒரு இயற்கையான பென்டாசைக்ளிக் ட்ரைடர்பெனாய்டு ஆகும், இது ஒட்டுண்ணிகளின் வளைய நிலையிலிருந்து ஸ்கிசோன்ட் நிலைக்கு முதிர்ச்சியடைவதைத் தடுக்கிறது, இதன் மூலம் மெரோசோயிட்டுகளின் வெளியீடு மற்றும் அவற்றின் படையெடுப்பு நிறுத்தப்படுகிறது. -2 மற்றும் ஃபால்சிபைன்-3.52 ஸ்டேடின்கள் மற்றும் அலோஃபெனோஸ்டாடின் அடிப்படையிலான தடுப்பான்களால் பிளாஸ்மா புரோட்டீஸைத் தடுப்பது ஹீமோகுளோபின் சிதைவைத் தடுக்கிறது மற்றும் ஒட்டுண்ணிகளைக் கொல்லும். எபோக்ஸோமைசின், லாக்டாசிஸ்டின், MG132, WEHI-68, WEHI-6, WEHI-6. .
பாஸ்போயினோசைடைடு லிப்பிட் கைனேஸ்கள் (PIKs) எங்கும் நிறைந்த என்சைம்கள், அவை பெருக்கம், உயிர்வாழும், கடத்தல் மற்றும் செல்களுக்குள் சிக்னலிங் ஆகியவற்றைக் கட்டுப்படுத்த பாஸ்போரிலேட் லிப்பிட்களை உருவாக்குகின்றன. 53 ஒட்டுண்ணிகளில் மிகவும் பரவலாகப் படிக்கப்பட்ட PIK வகுப்புகள் பாஸ்போயினோசைடைட் 3-கைனேஸ் (PI4Klinase) (PI4Klinase) (PI4Klinase) ஆகும். இந்த நொதிகளைத் தடுப்பது மலேரியாவைத் தடுத்தல், சிகிச்சை செய்தல் மற்றும் நீக்குதல் ஆகியவற்றுக்கான விரும்பத்தக்க செயல்பாட்டு சுயவிவரங்களைக் கொண்ட மலேரியா மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கான சாத்தியமான இலக்காக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளது. (4)K மற்றும் புரவலன் நோய்த்தொற்றின் ஒவ்வொரு கட்டத்திலும் பல பிளாஸ்மோடியம் இனங்களின் உள்செல்லுலார் வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது. எனவே, (PI3K) மற்றும் PI(4)K இலக்கு மருந்து கண்டுபிடிப்பின் அடிப்படையில் நாவல் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளை அடையாளம் காண புதிய வழிகளைத் திறக்கலாம். KAF156 தற்போது உள்ளது. இரண்டாம் கட்ட மருத்துவப் பரிசோதனைகளில்.55,56 MMV048 என்பது P. சைனோமோல்கிக்கு எதிரான நல்ல vivo நோய்த்தடுப்புச் செயல்பாட்டினைக் கொண்ட ஒரு சேர்மம் மற்றும் சாத்தியமான aபரவுவதைத் தடுக்கும் மருந்தாகும். MMV048 தற்போது எத்தியோப்பியாவில் இரண்டாம் கட்ட மருத்துவப் பரிசோதனையில் உள்ளது.11
பாதிக்கப்பட்ட இரத்த சிவப்பணுக்களின் விரைவான வளர்ச்சிக்கு, பிளாஸ்மோடியம் இனங்கள் அவற்றின் தீவிரமான வளர்சிதை மாற்றத்தை எளிதாக்குவதற்கு போதுமான அளவு அடி மூலக்கூறுகள் தேவைப்படுகின்றன. எனவே, ஒட்டுண்ணிகள் புரவலன் செல் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களிடமிருந்து குறிப்பிடத்தக்க அளவு வேறுபடும் சிறப்பு டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களைத் தூண்டுவதன் மூலம் ஹோஸ்ட் எரித்ரோசைட்டுகளைத் தயாரிக்கின்றன. வளர்சிதை மாற்றங்கள், எலக்ட்ரோலைட்டுகள் மற்றும் ஊட்டச்சத்துக்களின் போக்குவரத்தில் முக்கிய பங்கு வகிக்கும் கேரியர் புரதங்கள் மற்றும் சேனல்கள் சாத்தியமான இலக்குகளாகும். 57 இவை பிளாஸ்மோடியம் மேற்பரப்பு அயன் சேனல் (PSAC) மற்றும் ஒட்டுண்ணி வெற்றிட சவ்வு (PVM), இது ஊட்டச்சத்துக்களுக்கான தொடர்ச்சியான பரவல் பாதையை வழங்குகிறது. உள்ளக ஒட்டுண்ணிக்குள்.58
PSAC மிகவும் நம்பிக்கைக்குரிய இலக்காகும், ஏனெனில் இது பல்வேறு வகையான ஊட்டச்சத்துக்களில் (ஹைபோக்சாந்தைன், சிஸ்டைன், குளுட்டமைன், குளுட்டமேட், ஐசோலூசின், மெத்தியோனைன், ப்ரோலின், டைரோசின், பாந்தோத்தேனிக் அமிலம் மற்றும் கோலைன்) உள்ளதால், உள்செல்லுலார் ஒட்டுண்ணிகளில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. அறியப்பட்ட ஹோஸ்ட் சேனல் மரபணுக்களுக்கு.58,59 ஃப்ளோரிடிசின், டான்ட்ரோலீன், ஃபுரோஸ்மைடு மற்றும் நிஃப்ளூனோமைடு ஆகியவை சக்திவாய்ந்த அயன் டிரான்ஸ்போர்ட்டர் பிளாக்கர்கள். கிளைபுரைடு, மெக்லிடினைடு மற்றும் டோல்புடமைடு போன்ற மருந்துகள் ஒட்டுண்ணிகளால் பாதிக்கப்பட்ட இரத்த சிவப்பணுக்களுக்குள் கோலின் ஊடுருவலைத் தடுக்கின்றன.
பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரத்தின் இரத்த வடிவம் ஆற்றல் உற்பத்திக்கான கிளைகோலிசிஸை முழுவதுமாக நம்பியுள்ளது, எந்த ஆற்றல் சேமிப்பும் இல்லை;இது குளுக்கோஸின் நிலையான உட்கிரகிப்பைச் சார்ந்துள்ளது. ஒட்டுண்ணியானது ATP ஐ உருவாக்க பைருவேட்டை லாக்டேட்டாக மாற்றுகிறது, இது இரத்த சிவப்பணுக்களுக்குள் பிரதியெடுப்பதற்குத் தேவைப்படுகிறது. எரித்ரோசைட் சவ்வு மற்றும் ஒட்டுண்ணியால் தூண்டப்பட்ட 'புதிய ஊடுருவல் பாதை'.63 பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் ஹெக்ஸோஸ் டிரான்ஸ்போர்ட்டர் (PFHT) மூலம் ஒட்டுண்ணிகளுக்கு குளுக்கோஸ் கடத்தப்படுகிறது. D-குளுக்கோஸ் மற்றும் D-பிரக்டோஸ்.இதனால், அடி மூலக்கூறுகளுடனான GLUT1 மற்றும் PFHT இடைவினைகளில் உள்ள வேறுபாடுகள், PFHTயின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பு மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கான ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய புதிய இலக்காகும். 3361) PFHT மூலம் குளுக்கோஸ் மற்றும் பிரக்டோஸ் எடுப்பதைத் தடுக்கிறது, ஆனால் இது பெரிய பாலூட்டிகளின் குளுக்கோஸ் மற்றும் பிரக்டோஸ் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களால் (GLUT1 மற்றும் 5) ஹெக்ஸோஸ் போக்குவரத்தைத் தடுக்காது. கலவை 3361 PFHT இன் P. vivax மூலம் குளுக்கோஸ் எடுப்பதையும் தடுக்கிறது. முந்தைய ஆய்வுகளில், கலவை 3361 P. ஃபால்சிபாரத்தை கலாச்சாரத்தில் கொன்றது மற்றும் சுட்டி மாதிரிகளில் P. பெர்கெய் இனப்பெருக்கத்தை குறைத்தது.65
பிளாஸ்மோடியம் இரத்தக் குழுவானது வளர்ச்சி மற்றும் வளர்ச்சிக்கான காற்றில்லா கிளைகோலிசிஸைச் சார்ந்தது.60 ஒட்டுண்ணியால் பாதிக்கப்பட்ட இரத்த சிவப்பணுக்கள் பாதிக்கப்படாத இரத்த சிவப்பணுக்களை விட 100 மடங்கு வேகமாக குளுக்கோஸை உறிஞ்சுகின்றன. ஒட்டுண்ணியானது குளுக்கோஸை கிளைகோலிசிஸ் மூலம் லாக்டேட்டிற்கு மாற்றுகிறது, இது ஒட்டுண்ணியிலிருந்து லாக்டேட் வழியாக ஏற்றுமதி செய்யப்படுகிறது: வெளிப்புற சூழலில் ஒரு H+ symporter பொறிமுறை.66 லாக்டேட் ஏற்றுமதி மற்றும் குளுக்கோஸ் உறிஞ்சுதல் ஆகியவை ஆற்றல் தேவைகள், உள்செல்லுலார் pH மற்றும் ஒட்டுண்ணி சவ்வூடுபரவல் நிலைத்தன்மையை பராமரிக்க முக்கியமானவை.லாக்டேட்:H+ symporter அமைப்பு தடுப்பு என்பது புதிய மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கான ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய புதிய இலக்காகும். MMV007839 மற்றும் MMV000972 போன்ற பல சேர்மங்கள் லாக்டேட்டைத் தடுப்பதன் மூலம் பாலின இரத்த-நிலை P. ஃபால்சிபாரம் ஒட்டுண்ணிகளைக் கொல்லும்.
மற்ற உயிரணு வகைகளைப் போலவே, சிவப்பு இரத்த அணுக்கள் குறைந்த உட்புற Na+ அளவைப் பராமரிக்கின்றன. இருப்பினும், ஒட்டுண்ணிகள் எரித்ரோசைட் மென்படலத்தின் ஊடுருவலை அதிகரிக்கின்றன மற்றும் Na+ நுழைவை எளிதாக்குகின்றன. உயர் Na+ மீடியாவில் தங்களைக் கண்டறிந்து, உயிரணுக்களுக்குள் இருக்கும் தளங்களில் இருந்தாலும் உயிர்வாழ்வதற்காக குறைந்த சைட்டோபிளாஸ்மிக் Na+ அளவைப் பராமரிக்க அவற்றின் பிளாஸ்மா மென்படலத்திலிருந்து Na+ அயனிகளை வெளியேற்ற வேண்டும். இந்த விஷயத்தில், P-வகை ATPaseஐப் பயன்படுத்தி ஒட்டுண்ணிக்கான Na+ வரவு கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. டிரான்ஸ்போர்ட்டர் (PfATP4), படம் 3.68 இல் காட்டப்பட்டுள்ளபடி, ஒட்டுண்ணியின் முதன்மையான Na+-எஃப்லக்ஸ் பம்ப் பொறிமுறையாகச் செயல்படுகிறது, இந்த டிரான்ஸ்போர்ட்டரைத் தடுக்கிறது, இது ஒட்டுண்ணியின் உள்ளே Na+ அளவு அதிகரிக்க வழிவகுக்கும், இது இறுதியில் உயிரிழப்புக்கு வழிவகுக்கும். மலேரியா ஒட்டுண்ணி.கட்டம் 2 இல் சிபாகாமின், கட்டம் 1 இல் (+)-SJ733 மற்றும் கட்டம் 2 இல் KAE609 உட்பட பல சேர்மங்கள், PfATP4.67,69 ஐ இலக்காகக் கொண்ட செயல்பாட்டின் ஒரு பொறிமுறையைக் கொண்டுள்ளன.
படம் 3. சிபார்கமின் தடுப்பைத் தொடர்ந்து பாதிக்கப்பட்ட எரித்ரோசைட் மரணத்தில் ஒட்டுண்ணியால் தூண்டப்பட்ட PfATP4 மற்றும் V-வகை H+-ATPase இன் முன்மொழியப்பட்ட வழிமுறை.
P-வகை ATPase ட்ரான்ஸ்போர்ட்டரைப் பயன்படுத்தி பிளாஸ்மோடியம் இனங்கள் அவற்றின் Na+ அளவைக் கட்டுப்படுத்துகின்றன. இது H+ ஐ இதேபோன்ற பாதை வழியாகவும் இறக்குமதி செய்கிறது. அதிகரித்து வரும் H+ செறிவைக் கட்டுப்படுத்தவும், செல்களுக்குள் pH 7.3ஐ பராமரிக்கவும், மலேரியா ஒட்டுண்ணியானது V-வகை ATPase டிரான்ஸ்போர்ட்டரைப் பயன்படுத்துகிறது. H+ஐ வெளியேற்றுவது.புதிய மருந்தை உருவாக்குவது ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய இலக்காகும்.MMV253 V-வகை H+ ATPaseஐ அதன் பிறழ்வுத் தேர்வு மற்றும் முழு-மரபணு வரிசைமுறையின் செயல்பாட்டின் வழிமுறையாகத் தடுக்கிறது.70,71
அக்வாபோரின்-3 (AQP3) என்பது அக்வாகிளிசரால் சேனல் புரதமாகும், இது பாலூட்டிகளின் உயிரணுக்களில் நீர் மற்றும் கிளிசரால் இயக்கத்தை எளிதாக்குகிறது. ஒட்டுண்ணி தொற்றுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக மனித ஹெபடோசைட்டுகளில் AQP3 தூண்டப்படுகிறது மற்றும் ஒட்டுண்ணி நகலெடுப்பதில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. AQP3 கிளிசரால் P ஆக அணுகலை வழங்குகிறது பெர்கெய் மற்றும் பாலின எரித்ரோசைட் கட்டத்தில் ஒட்டுண்ணியின் நகலெடுப்பை எளிதாக்குகிறது. எரித்ரோசைட்டுகளில் உள்ள ஃபால்சிபாரம் ஒட்டுண்ணி, ஒட்டுண்ணியின் வெவ்வேறு வாழ்க்கை நிலைகளில் புரவலன் புரதங்கள் முக்கியப் பங்கு வகிக்கின்றன என்று பரிந்துரைக்கிறது. பிளாஸ்மோடியம் நோய்த்தொற்றால் பாதிக்கப்பட்ட ஹோஸ்ட் கல்லீரல் செயல்முறைகளைப் புரிந்துகொள்வது மற்றும் இந்த சார்புகளின் திறனை எடுத்துக்காட்டுகிறதுவருங்கால மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளாக செஸ்கள்.71,72
பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரத்தின் உள்-எரித்ரோசைட் வாழ்க்கைச் சுழற்சியில் பாஸ்போலிப்பிட்கள் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன, இவை இரண்டும் சவ்வுகளின் கட்டமைப்பு கூறுகளாகவும், பல்வேறு நொதிகளின் செயல்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்தும் ஒழுங்குமுறை மூலக்கூறுகளாகவும் உள்ளன. இந்த மூலக்கூறுகள் சிவப்பு இரத்த அணுக்களுக்குள் ஒட்டுண்ணி இனப்பெருக்கத்திற்கு அவசியம். பாஸ்போலிப்பிட் அளவுகள் அதிகரிக்கின்றன, இதில் பாஸ்பாடிடைல்கொலின் அவற்றின் செல் சவ்வு கூறுகளில் முக்கிய கொழுப்பு உள்ளது. ஒட்டுண்ணிகள் கோலினை முன்னோடியாகப் பயன்படுத்தி பாஸ்பாடிடைல்கொலின் டி நோவோவை ஒருங்கிணைக்கின்றன. இந்த டி நோவோ பாதை ஒட்டுண்ணி வளர்ச்சி மற்றும் உயிர்வாழ்வதில் முக்கியமானது. ஒட்டுண்ணிகள், பயோசின்தேசிஸ்பாஸ்பாட்சைட்டுகள் மற்றும் இன்ஹைட்யில்கோலின் பயோபாஸ்பேட்டிஸ் ஆகியவற்றில் கோலின் போக்குவரத்தைத் தடுக்கிறது. ஒட்டுண்ணி இறப்பை விளைவிக்கிறது.74 அல்பிடியாசோலியம் என்ற மருந்து, இரண்டாம் கட்ட சோதனைகளில் நுழைந்துள்ளது, இது முதன்மையாக கோலைனை ஒட்டுண்ணிக்குள் கொண்டு செல்வதைத் தடுப்பதன் மூலம் செயல்படுகிறது. அல்பிடியாசோலியம் பிளாஸ்மோடியத்தில் 1000 மடங்கு வரை குவிந்து ஒட்டுண்ணி வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது. நிபந்தனைகள்.குறிப்பிடத்தக்க வகையில், ஒற்றை ஊசி மூலம் உயர் பarasitemia அளவுகள்.75,76
பாஸ்போகோலின் சைடிடைல்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் என்பது பாஸ்பாடிடைல்கோலினின் டி நோவோ உயிரியக்கவியல் விகிதத்தை கட்டுப்படுத்தும் படியாகும். மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து கண்டுபிடிப்பு மற்றும் வளர்ச்சியில் உள்ள கலவைகள்.78,79
மனித புரவலன்களில் பிளாஸ்மோடியம் இனங்கள் பரவுவதில் ஒரு முக்கிய படியானது ஒட்டுண்ணி டிஎன்ஏவின் விரிவான மற்றும் விரைவான பிரிவு ஆகும், இது பைரிமிடின்கள் போன்ற அத்தியாவசிய வளர்சிதை மாற்றங்களின் கிடைக்கும் தன்மையைப் பொறுத்தது. கிளைகோபுரோட்டீன்கள்.நியூக்ளியோடைடு தொகுப்பு இரண்டு முக்கிய வழிகளைப் பின்பற்றுகிறது: காப்புப் பாதை மற்றும் டி நோவோ பாதை. டைஹைட்ரோரோடேட் டீஹைட்ரோஜினேஸ் (DHODH) என்பது டைஹைட்ரோரோடேட்டின் ஆக்சிஜனேற்றத்தை ஓரோடேட்டாக மாற்றும் ஒரு முக்கியமான நொதியாகும். மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து வளர்ச்சிக்கான சாத்தியமான நம்பிக்கைக்குரிய இலக்கை பிரதிபலிக்கிறது. 80 மனித செல்கள் ஏற்கனவே உருவாக்கப்பட்ட பைரிமிடின்களை மீட்பதன் மூலம் அல்லது டி நோவோ தொகுப்பு மூலம் பைரிமிடின்களைப் பெறுகின்றன. டி நோவோ உயிரியக்கவியல் பாதை தடுக்கப்பட்டால், செல் காப்புப் பாதையை நம்பியிருக்கும் மற்றும் செல் இறக்காது. இருப்பினும், ஒட்டுண்ணிகளில் டி நோவோ பைரிமிடின் உயிரியக்கவியல் தடுப்பானது இந்த உயிரணுக்களின் மரணத்தில் விளைகிறது.மலேரியா ஒட்டுண்ணிக்கு ஒரு பைரிமிடின் காப்பு பாதை இல்லை, இது ஒட்டுண்ணியை DHODH.81 DSM190 மற்றும் DSM265 ஆகியவை ஒட்டுண்ணி DHODH நொதியின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்களாகும், இது தற்போது 2 ஆம் கட்ட மருத்துவ சோதனைகளில் உள்ளது. தற்போது கட்டம் 1.KAF156 (Ganaplacide) இல் உள்ள எதிர்ப்பு விகாரங்கள் தற்போது phenylfluorenol உடன் 2b மருத்துவ பரிசோதனையில் உள்ளது.82
புரோட்டீன்களின் மொழிபெயர்ப்பிற்குப் பிந்தைய லிப்பிட் மாற்றத்திற்கும், பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரத்தின் பாலினப் பிரதியமைப்பிற்கும் ஐசோபிரனாய்டுகள் தேவைப்படுகின்றன. ஐசோபிரெனாய்டுகள் ஐந்து-கார்பன் முன்னோடியான ஐசோபென்டைல் ​​டைபாஸ்பேட் (IPP) அல்லது அதன் ஐசோமர், டைமெத்திலலில் டைபாஸ்பேட் (டிஎம்ஏபிபி) ஒன்றின் மூலம் ஒருங்கிணைக்கப்படுகின்றன. பாதை மற்றும் 2C-மெத்தில்-டி-எரித்ரிட்டால் 4-பாஸ்பேட் (MEP) பாதை.பெரும்பாலான நுண்ணுயிரிகளில், இந்த இரண்டு பாதைகளும் ஒன்றுக்கொன்று பிரத்தியேகமானவை.பாக்டீரியா மற்றும் பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் ஆகியவை MEP பாதையை முழுமையாகச் சார்ந்திருக்கின்றன, அதேசமயம் மனிதர்கள் இல்லை.எனவே, என்சைம்கள் MEP பாதை சாத்தியமான புதிய சிகிச்சை இலக்குகளாக ஆராயப்படுகிறது. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP பாதையில் விகிதம்-கட்டுப்படுத்தும் படியை ஊக்குவித்து, இந்த ஒட்டுண்ணி நொதியை நாவல் ஆன்டிமலாரி மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கான நம்பிக்கைக்குரிய இலக்காக மாற்றுகிறது. .மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து வளர்ச்சி.83 Fosmidomycin, MMV019313 மற்றும் MMV008138, DOXP பாதையின் முக்கிய நொதியான DOXP பாதையின் முக்கிய நொதியான DOXP ரிடக்டோஐசோமரேஸைத் தடுக்கிறது. ஏனெனில், பிளாஸ்மோடியத்தில் புரோட்டீன் ப்ரீனிலேஷனைத் தடுப்பது, பாலின எதிர்விளைவுகளின் வளர்ச்சியைத் தடுக்கிறது.
வெசிகல் கடத்தல், சிக்னல் கடத்தல், டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷனை ஒழுங்குபடுத்துதல் மற்றும் செல் பிரிவு உட்பட பல்வேறு செல்லுலார் செயல்முறைகளில் ப்ரீனிலேட்டட் புரோட்டீன்கள் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. இந்த மொழிபெயர்ப்பிற்குப் பிந்தைய மாற்றம் சவ்வுகளில் உள்ள புரதங்களை சவ்வுகளுடன் பிணைப்பதை எளிதாக்குகிறது மற்றும் புரோட்டீன்-புரத தொடர்புகளை எளிதாக்குகிறது. 15-கார்பன் ஐசோபிரனாய்டு லிப்பிட் அலகு, ஃபார்னசில் பைரோபாஸ்பேட்டிலிருந்து CaaX மையக்கருத்தைக் கொண்ட புரதங்களின் சி-டெர்மினஸுக்கு ஃபார்னெசில் குழுவின் பரிமாற்றம். மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கான ஒரு புதிய இலக்காக ஃபார்னெசில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் உள்ளது, ஏனெனில் அதன் தடுப்பானது ஒட்டுண்ணியைக் கொல்லும்.86
முன்னதாக, ஃபார்னெசில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் இன்ஹிபிட்டர் பிஎம்எஸ்-388,891 டெட்ராஹைட்ரோக்வினொலின் மூலம் ஒட்டுண்ணிகளுக்கு எதிர்ப்பின் பரிணாமம் பெப்டைட் அடி மூலக்கூறு-பிணைப்பு டொமைனின் புரதத்தில் பிறழ்வுகளைக் காட்டியது. பிஎம்எஸ்-339,941 உடன் மற்றொரு டெட்ராஹைட்ரோக்வினொலின் தேர்வு செய்ததில், ஃபார்செட்பைல்பைடிங் ஃபார்னெஸ்பைல்பைடிங் கண்டறியப்பட்டது. .மற்றொரு ஆய்வில், P. ஃபால்சிபாரத்தின் MMV019066-எதிர்ப்பு விகாரத்தின் ஃபார்னெசில்ட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் பீட்டா சப்யூனிட்டில் பிறழ்வுகள் கண்டறியப்பட்டன. மாடலிங் ஆய்வுகள், ஃபார்னிசைலேஷன் செயலில் உள்ள தளத்துடன் சிறிய மூலக்கூறின் முக்கிய தொடர்புத் தளத்தை சிதைக்கிறது, இதன் விளைவாக மருந்து எதிர்ப்பு ஏற்படுகிறது. .87
புதிய மருந்துகளை உருவாக்குவதற்கான நம்பிக்கைக்குரிய இலக்குகளில் ஒன்று, P. ஃபால்சிபாரம் ரைபோசோமைத் தடுப்பது, அத்துடன் புரதத் தொகுப்பிற்குப் பொறுப்பான மொழிபெயர்ப்பு இயந்திரங்களின் பிற பகுதிகளையும் தடுப்பதாகும். அனைத்து மரபணுக்களும் செயல்படுவதற்கு மொழிபெயர்ப்பு இயந்திரங்கள் தேவைப்படுகின்றன. புரோட்டீன் தொகுப்பு தடுப்பான்கள் பயனுள்ள நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளாக குறிப்பிடத்தக்க மருத்துவ வெற்றியைப் பெற்றுள்ளன. டாக்ஸிசைக்ளின், கிளிண்டமைசின் மற்றும் அசித்ரோமைசின் ஆகியவை மலேரியா எதிர்ப்பு சிகிச்சைப் பயன்பாட்டைக் கொண்டுள்ளன, ஏனெனில் அவை ஒட்டுண்ணி மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் உள்ள ரைபோசோம்களைத் தடுக்கின்றன. P. ஃபால்சிபாரம் ரைபோசோம், புரோகாரியோட்டுகள் மற்றும் யூகாரியோட்டுகளுக்கு இடையே ஒரு பரிணாம வளர்ச்சியின் நடுநிலையை ஆக்கிரமித்து, மனித ரைபோசோமில் இருந்து குறிப்பிடத்தக்க வகையில் வேறுபடுத்தி, ஒரு முக்கியமான நம்பிக்கைக்குரிய புதிய இலக்கை வழங்குகிறது. குழப்பத்துடன் ரைபோசோம்கள்ஆர்என்ஏவை தூண்டுகிறது மற்றும் யூகாரியோட்களில் புரத தொகுப்புக்கு அவசியமானது. மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்து வளர்ச்சிக்கான புதிய இலக்காக PfEF2 தனிமைப்படுத்தப்பட்டது.
புரதத் தொகுப்பைத் தடுப்பது, ஈஸ்ட் யூகாரியோடிக் நீட்டிப்பு காரணி 2 ஐத் தடுப்பதன் மூலம் பூஞ்சை புரதத் தொகுப்பைத் தேர்ந்தெடுக்கும் ஒரு இயற்கைப் பொருளான சோர்டரின் கண்டுபிடிப்பை எடுத்துக் கொள்ளுங்கள். இதேபோல், M5717 (முன்னர் DDD107498), தற்போது 80S இன் ஃபேஸ் riacterbo இன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பானாகும். 1 ஆய்வுகள், மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகளுக்கான பயனுள்ள இலக்காக PfEF2 இன் திறனை உறுதிப்படுத்துகிறது.88,90
கடுமையான மலேரியாவின் முக்கிய அம்சங்கள் ஒட்டுண்ணியால் பாதிக்கப்பட்ட எரித்ரோசைட்டுகளின் வரிசைப்படுத்தல், வீக்கம் மற்றும் நுண்ணுயிரிகளின் அடைப்பு ஆகும். பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் ஹெபரான் சல்பேட்டை எண்டோடெலியம் மற்றும் பிற இரத்த அணுக்களுடன் இணைத்து, இரத்த ஓட்டத்தைத் தடுக்கிறது. இந்த அசாதாரண செல்கள் மற்றும் நோய்க்கிருமிகளைத் தடுக்கிறது. -மருந்து இடைவினைகள் தடுக்கப்பட்ட இரத்த ஓட்டத்தை மீட்டெடுக்கிறது மற்றும் ஒட்டுண்ணி வளர்ச்சியை பாதிக்கிறது.91
பல ஆய்வுகள், செவுபரின், ஹெப்பரினில் இருந்து தயாரிக்கப்படும் ஆன்டி-ஒட்டுதல் பாலிசாக்கரைடு, ஆன்டித்ரோம்பின்-எலிமினேட்டிங் விளைவுகளைக் கொண்டுள்ளது. செவுபரின், மெரோசோயிட் படையெடுப்பை எரித்ரோசைட்டுகளுக்குள் தடுக்கிறது, பாதிக்கப்பட்ட எரித்ரோசைட்டுகளை நோய்த்தொற்றற்ற மற்றும் பாதிக்கப்பட்ட எரித்ரோசைட்டுகளுடன் பிணைக்கிறது, மற்றும் இரத்த நாளங்கள், எஃப்வுர்பினியல் செல்களுடன் பிணைக்கிறது. பிளாஸ்மோடியம் ஃபால்சிபாரம் எரித்ரோசைட் சவ்வு புரதம் 1, டஃபி-பிணைப்பு போன்ற டொமைன் 1α (DBL1α) இன் N-டெர்மினல் எக்ஸ்ட்ராசெல்லுலர் ஹெபரான் சல்பேட்-பிணைப்பு கட்டமைப்பிற்கு, மற்றும் பாதிக்கப்பட்ட எரித்ரோசைட்டுகளை வரிசைப்படுத்துவதில் ஒரு முக்கிய காரணியாக கருதப்படுகிறது. சிலவற்றை சுருக்கமாக T92,293 பல்வேறு நிலைகளில் மருத்துவ பரிசோதனைகள்.